Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) вырабатывается в гипоталамусе и оказывает влияние на гипофиз, запуская выработку половых гормонов и делая возможным зачатие. Его используют в схеме стимуляции овуляции в естественном цикле и при ЭКО (экстракорпоральном оплодотворении). Также благодаря способности регулировать выработку других гормонов он успешно применяется в лечении многих заболеваний половой сферы, особенно вызванных наступлением климакса.
Применение
Агонисты ГнРГ изначально создавались как препараты для лечения бесплодия. Но после проведенных исследований выяснилось, что они обладают большим количеством свойств. В настоящее время химические соединения ГнРГ, одного из представителей рилизинг-гормонов гипоталамуса, назначают при лечении серьезных болезней в области женской репродуктивной системы, а именно:
- Эндометриоза - патологии, при которой клетки внутренней слизистой оболочки матки распространяются за ее пределами.
- Бесплодия. Используется в схемах стимуляции и при ЭКО.
- Миоме матки - доброкачественной опухоли, возникающей в мышечном слое матки.
- Гиперплазии эндометрия - патологического состояния слизистого слоя матки.
- Поликистоза яичников.
Эти соединения также применяют перед проведением операций, например, с целью уменьшения объемов опухоли в матке, снижения интраоперационной кровопотери, что дает возможность хирургу без последствий и с меньшими осложнениями провести плановое вмешательство.
Механизм действия препаратов следующий: агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) способны легко наладить связь в гипоталамусо-гипофизарной системе (расположенной в головном мозгу и отвечающей за регуляцию работы желез внутренней секреции) у пациенток с миомой матки, эндометриозом. В процессе влияния веществ на железы начинает понижаться чувствительность клеток самого гипофиза, уменьшается выделение гонадотропных гормонов, которые регулируют функцию половых желез. Вследствие этого наступает медикаментозная максимальная андрогенная блокада, или состояние обратимой гипоэстрогении.
После прекращения применения лекарственного препарата возвращается к норме процесс гипоталамического контроля репродуктивной функции гипофизом.
Терапия эндометриоза
Эндометриоз (разрастание эндометрия) - это болезнь, которая обычно встречается у женщин фертильного возраста и имеет ряд характерных симптомов: тазовая боль и диспареуния.
Диагностировать эту патологию достаточно сложно, так как дискомфорт схож с ощущениями, которые пациентка может испытывать во время месячных. Многие женщины, имеющие подобный диагноз, бесплодны.
Выявлено, что аГнРГ способны подавить секрецию гормонов яичниками, тем самым вызывая регрессию эндометриоидных очагов, а это способствует снижению болей у пациенток с такой патологией.
Одними из наиболее результативных препаратов аГнРГ считаются:
- Даназол - лекарственное средство, синтетический андроген, который обладает выраженным обратимым антигонадотропным действием.
- Бусерелин - препарат против опухолей, синтетическая модель природного ГнРГ. Применение в терапевтических дозах приводит (примерно через 2 недели) к полной блокаде функции гипофиза.
- Гестринон - снижает секрецию гонадотропина, выработку гестагенов и эстрогенов. Перед началом терапии необходимо исключить беременность.
- Трипторелин - гормональное средство против опухолей, соматостатин гонадотропин рилизинг-гормона. Блокирует высвобождение мозговым придатком гонадотропных гормонов - лютеотропина, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), уменьшает количество андрогенов и эстрогенов в крови. Трипторелин обладает большей активностью, чем естественный гормон.
- Нафарелин - фолликулостимулирующее средство, которое оказывает влияние на выделение секрета гонадотропинов гипофиза.
Лечение при миоме матки
Миома матки - диагноз, который становится известным после проведения УЗ-диагностики. Это заболевание составляет 30% от всех гинекологических патологий. Пациенткам дают рекомендации, которые направлены на профилактику дальнейшего роста опухоли и регуляцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимоотношений.
Лечение медпрепаратами основывается на выборе тех лекарств, которые снизят рост и существующий размер миомы, уменьшат кровопотерю во время месячных, восстановят уровень гемоглобина.
Начинают нехирургическую терапию при размере опухоли более 2 см, что соответствует объему матки на 12-й неделе беременности. С целью торможения роста миомы назначают следующие препараты:
- Золадекс - противоопухолевое средство, депо-форма, содержащая гозерелин. Зарегистрирован в 100 странах мира.
- Лейпрорелин - противоопухолевый препарат, синтетический аналог гормона. Он имеет большую активность, чем естественный гормон. В совокупности с рецепторами гонадорелина в гипофизе вызывает их мимолетную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией.
- Диферелин - синтетический декапептид, аналог природного ГнРГ. При длительном применении блокирует секрецию гормона с угнетением функции яичников.
Побочные реакции
Характерными нежелательными эффектами использования препаратов аГнРГ являются:
- приливы и жар;
- конъюнктивит, нарушение зрения и слуха, шум в ушах;
- головная боль и головокружения;
- потеря или нарушение сна;
- легкое ухудшение памяти (по результатам исследований - до 44%);
- если препарат применяется больше полугода, возможно временное снижение плотности костной ткани, что может привести к переломам;
- чувство тревоги;
- депрессивное состояние;
- сухость влагалища;
- нарушение работы кишечника;
- вагинальные кровотечения;
- аллергия;
- раздражительность и вялость;
- колебания веса;
- диспареуния - сексуальное расстройство, характеризующееся болевыми ощущениями до, во время и после полового акта у женщин;
- артралгия - симптом суставных болей, характерных для одного или одновременно нескольких суставов;
- миалгия - дискомфорт в области мышц;
- периферические отеки;
- повышенная чувствительность молочных желез;
- увеличение или уменьшение нижнего давления;
- потливость;
- иногда - нарушение проходимости мочевых протоков, дизурия;
- со стороны системы ЖКТ - снижение аппетита или его увеличение, перемены во вкусах, сухость во рту, повышенное слюнообразование, жажда, сбой функции глотания, тошнота, диарея или запор, метеоризм;
- кашель, одышка, кровотечение из носа, плевральный выпот, фиброзные образования в легких, инфильтраты в них, расстройства дыхания;
- дерматологические реакции - дерматит, сухость кожных покровов, раздражение, сыпь, кровоизлияния в кожу, облысение, интенсивное окрашивание на отдельных участках, ломкость ногтей, прыщи, гипертрихоз.
Для купирования перечисленных симптомов дополнительно используют так называемое обратное лечение (add-back) с применением средств для заместительной гормональной терапии, которые назначают через 3 месяца после начала употребления агонистов ГнРГ.
Для цитирования:
Тихомиров А.Л. Агонисты гонадотропных релизинг–гормонов в лечении миомы матки // РМЖ. Мать и дитя. 2010. №4. С. 188
Согласно современным представлениям миома матки - это моноклональный гормончувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия.
Моноклональная характеристика миомы матки позволила опровергнуть теорию о том, что миома матки развивается вследствие системных гормональных изменений, обозначив это образование, как локальную патологию миометрия.
Существуют две теории происхождения клет-ки-предшественника миомы матки: одна подразумевает появление дефекта клетки во время онтогенетического развития матки, вследствие длительного нестабильного периода формирования эмбриональных гладкомышечных клеток , вторая - предполагает возможность повреждения клетки в зрелой матке . Тот факт что, согласно патологоанатомическим исследованиям распространенность миомы матки достигает 85% , позволяет считать вторую теорию происхождения клет-ки-предшественника более очевидной.
Формирование «зачатка роста» миоматозного узла вероятнее всего происходит следующим образом. Во время каждого овуляторного менструального цикла во время первой фазы под действием эстрогенов на поверхности клеток миометрия накапливаются рецепторы к половым гормонам и различным факторам роста (EGF, TGF бета, bFGF и др.) . После овуляции под воздействием прогестерона, вырабатываемого желтым телом, происходит процесс гиперплазии миометрия. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное, за счет экспрессии различных факторов роста . Гипер-плазия миометрия происходит равномерно, это, в частности, реализуется за счет сбалансированной экспрессии двух типов рецепторов прогестерона (А и В). А-тип рецепторов является блокирующим, а В-тип эффекторным. Равномерное распределение этих рецепторов обеспечивает равномерное увеличение ткани миометрия .
В случае ненаступления беременности концентрация прогестерона в крови падает и в ткани миометрия активизируется процесс апоптоза, за счет которого происходит элиминация избыточных гладкомышечных клеток. Именно благодаря этому механизму матка не увеличивается в размере от цикла к циклу.
Можно предполагать, что в ходе многократно повторяющихся циклов гиперплазии миометрия, сменяющихся апоптозом, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза, и эти пролиферирующие клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов. Повреждающим фактором могут выступать ишемия, обусловленная спазмом спиральных артерий во время менструации, воспалительный процесс, травматическое воздействие вследствие медицинских манипуляций или очаг эндометриоза.
С каждым менструальным циклом количество поврежденных клеток накапливается, но судьба их может быть различной. Часть клеток рано или поздно элиминируется из миометрия, из других начинают формироваться «зачатки» миоматозных узлов с различным потенциалом к росту. «Активный зачаток роста» на первых стадиях развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла. В дальнейшем образовавшаяся кооперация клеток активизирует аутокринно-паракринные механизмы, обус-ловленные факторами роста, формирует локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андрогенов и образование соединительной ткани ), и в результате значение физиологических концентраций половых гормонов для формирования миоматозного узла перестает быть основным.
Исходя из данных генетического анализа миоматозных узлов пролиферативная активность миомы матки обусловлена дисрегуляцией генов высокоподвижных групп протеинов (HMGIC и HMGIY) , расположенных в хромосомах 12 и 6 соответственно, то есть в локусах наиболее распространенных хромосомных дисрегуляций, характерных для этого образования. Продуктом экспрессии генов HMGIY и HMGIC являются белки, отнесенные к различным семействам группы высокоподвижных белков (high mobility group proteins), которые являются хроматин-ассоциированными негистонными белками . Эти белки играют важную роль в регуляции структуры и функции хроматина. Помимо этого, они ответственны за правильность трехмерной конфигурации комплекса ДНК с белком, то есть участвуют в таких клеточных процессах, как транскрипция ДНК. Абер-рантная экспрессия HMGIC и HMGIY белков чаще всего характеризует злокачественный процесс . Дисрегу-ляция этих белков вследствие хромосомных перестроек наиболее часто выявляется в различных доброкачественных мезенхимальных образованиях, таких как липома, легочная гамартома, полип эндометрия, а также и в лейомиоме . Эти белки экспрессируются практически во всех органах и тканях во время онтогенеза (надпочечники, аорта, кости, мозг, сердце, кишечник, почка, легкое, печень, мышцы, яичники, плацента, кожа, селезенка, желудок, яички и матка), в то время как во взрослом организме экспрессия этих белков выявлена только в легких и почках . Помимо этого, HMG белки экспрессируются при выращивании
in vitro клеточных культур вышеуказанных тканей . Подобный характер экспрессии HMGIC и HMGIY белков указывает на их участие в быстром росте эмбриональных тканей и тканей в культуре.
Моноклональный пролиферат гладкомышечных клеток миометрия, в которых за счет дисрегуляции HMG генов активизирована программа клональной пролиферации ткани, на фоне нормального гормонального фона увеличивается в размерах, в то время как клетки неизмененного миометрия находятся в состоянии относительного покоя.
Значение гормонального фона для роста миоматозного узла до определенного этапа критично. С увеличением его размера формирование аутокринно-паракринной регуляции роста и становление локальных автономных механизмов делает рост миомы относительно независимым.
Изучение системы взаимодействия гипоталамуса, гипофиза и яичников способствовало расширению представлений об этиологии и патогенезе ряда гинекологических заболеваний. Стало очевидным, что для их коррекции необходима возможность экзогенного введения различных гормонов, определяющих функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС). Основными ее регуляторами являются гонадотропные релизинг-гормоны (ГнРГ). В начале 80-х годов прошедшего столетия удалось синтезировать их химические аналоги, этот факт был расценен, как одно из революционных свершений в медицине. Действи-тельно, появление лекарственной возможности «корректировать» работу ГГЯС и устранять воздействие половых гормонов на основные мишени позволяет рассматривать применение аналогов ГнРГ в качестве истинно патогенетической терапии, в частности, таких распространенных гинекологических нозологий, как миома матки и эндометриоз.
Как известно, механизм действия агонистов ГнРГ (ГнРГа) заключается в следующем: после связывания ГнРГ с рецепторами на поверхности гонадотропных клеток происходит интенсивное высвобождение ЛГ и ФСГ. Вместе с тем продолжительное воздействие ГнРГа на гипофиз в течение нескольких часов приводит к утрате чувствительности гонадотропных клеток и быстрому уменьшению интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно ЛГ. В таком десентизированном состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие высоких доз агонистов на гипофиз.
Это приводит к прогрессивному падению концентрации эстрогенов до уровня, наблюдаемого в менопаузе. Уровни тестостерона, андростендиона и пролактина снижаются параллельно уменьшению концентрации ЛГ. После отмены препарата в крови постепенно начинается подъем концентрации ФСГ и эстрадиола, однако уровень ЛГ остается подавленным еще в течение 4 недель.
Аналоги гонадотропин-релизинг гормона, способные вызвать обратимое гипогонадотропное/гипогонадное состояние, давно используются с целью лечения миомы матки. Множество исследований показали, что ГнРГа терапия может уменьшить размер и привести к инволюции миомы матки. Было высказано предположение, что уменьшение размеров миомы связано с гипогонадным состоянием, вызванным ГнРГ агонистами. Однако различные миоматозные узлы в одной матке в связи с их доказанной моноклональностью имеют различную чувствительность к терапии ГнРГа. Уменьшение размеров миомы вызвано не только гипоэстрогенным состоянием, но и другими дополнительными факторами.
Одним из альтернативных механизмов действия ГнРГа может быть прямой эффект ГнРГа на клетки лейомиомы.
МРНК рецептора ГнРГ, как и самого ГнРГ, транскрибируются как в нормальном миометрии, так и в ткани лейомиомы . Выращивание в культуре эксплантов нормального миометрия и лейомиомы выявило, что экспланты нормального миометрия растут в виде hills and valleys, в то время как экспланты лейомиомы образуют агрегаты ball-like. Анализ in vitro показал, что ГнРГа могут вызывать значительные морфологические изменения в структуре шаровидных агрегатов лейомиомы, но в то же время не оказывают никакого воздействия на экспланты нормального миометрия. При оценке характера воздействия ГнРГа на экспрессию продуктов генов, ассоциированных с G1 фазой клеточного цикла, таких как циклин D1, циклин Е, p33cdk2 и p34cdk4, было выявлено, что ГнРГа оказывают дозозависимый двухфазный эффект на экспрессию циклина E и p33cdk2 в культуре ткани из лейомиомы (2).
С помощью ФИТЦ меченных ГнРГ было показано, что ГнРГ непосредственно связывается с цитоплазматической мембраной гладкомышечных клеток миометрия и миомы, взаимодействуя со своим специфичным рецептором.
ГнРГ гипоталамического происхождения довольно быстро разрушается в гипофизе и присутствует в довольно низкой концентрации в периферическом кровотоке. Поэтому маловероятно, что гипоталамус является основным источником ГнРГ, воздействующим на рост лейомиомы в матке. Таким образом, наличие в миометрии и в миоме как мРНК рецептора ГнРГ, так и мРНК ГнРГ позволяет предполагать, что ГнРГ или ГнРГ-подобные пептиды вовлечены в аутокринную и/или паракринную регуляцию пролиферации миометрия и лейомиомы in vivo.
Так, гладкомышечные клетки, культивированные из миометрия и лейомиомы, экспрессируют мРНК ГнРГ рецептора и ГнРГ. Их обработка ГнРГа приводит к морфологическим изменениям в шаровидных агрегатах, полученных при выращивании in vitro экспланта лейомиомы, а также к изменениям в экспрессии генов, ассоциированных с фазой G1 клеточного цикла. В миометрии эти изменения отсутствуют. Эти результаты предполагают, что ГнРГа может воздействовать на клетки лейомиомы через свои мембранные рецепторы, что приводит к уменьшению экспрессии генов циклина Е и p33cdk2.
ГнРГ-агонисты также оказывают существенный эффект на экстрацеллюлярный матрикс миомы, который играет важную роль в ее росте и регрессии. Ремоделирование ткани, включающее перестройку экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), регулируется совместным действием матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевыми ингибиторами (ТИММП). Было показано, что лейомиома экспрессирует мРНК как ММП, так и ТИММП и их экспрессия обратно пропорционально изменяется во время роста миомы и во время регрессии, индуцированной ГнРГ агонистами . Обус-ловленная ГнРГа регрессия миомы сопровождается увеличением экспрессии ММП с сопутствующим уменьшением экспрессии ТИММП-1, что может обеспечивать благоприятную среду для деградации ЭЦМ.
В результате исследования эффекта терапии ГнРГа на миому матки не обнаруживается значительных различий в гистологической картине миоматозных узлов пролеченных и нелеченных больных, в то время как иммуногистохимические исследования выявляют зна-чительное снижение клеточного пролиферативного индекса (на 85%) под воздействием агонистов, а индекс метки ингибитора апоптоза bcl-2 не имеет значительных различий среди сравниваемых групп больных. Таким образом, терапия ГнРГ-агонистами приводит к значительному снижению количества клеток в клеточном цикле. Также отмечается значительное уменьшение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона .
Результат консервативной терапии миомы может оказаться недостаточным при наличии у больной больших миоматозных узлов. В таких случаях избежать хирургического вмешательства невозможно, тем не менее применение ГнРГ-агонистов у оперированных больных также значительно улучшает конечные результаты лечения. Это обусловлено способностью ГнРГ-агонистов уменьшать выраженность спаечного процесса за счет снижения активности образования тромбина, фибрина, ингибитора активатора плазминогена на 25%, уровня продуктов деградации фибрина на 35%, а также снижения иммунной активности NK-клеток и тем самым уменьшения воспалительного ответа организма . Однако длительность операции значительно возрастает у тех пациенток, у которых миоматозный узел после терапии ГнРГ-агонистами приобретал при предоперационном ультразвуковом исследовании выраженную гипоэхогенность вследствие значительного размягчения ткани миомы, что усложняло выделение такого узла из матки. С другой стороны, назначение ГнРГ-агонистов после консервативной миомэктомии позволяет подавить микроскопические регенерационные зачатки миомы в миометрии и тем самым снизить существующий уровень рецидивирования заболевания, а также использовать прямое антипролиферативное и проапоптическое свойство ГнРГ-агонистов на возможные скрытые очаги эндометриоза (внутреннего и наружного).
В настоящий момент специалистам в области гинекологии доступен широкий спектр различных форм а-ГнРГ, одним из которых является Диферелин®. Проведенные нами в течение последних лет клинические наблюдения применения Диферелина у 46 пациенток в возрасте от 32 до 52 лет показали высокую эффективность этого препарата в отношении регрессии миоматозных узлов при адекватном назначении препарата.
Первоначальный размер матки больных, включенных в исследование, не превышал 10 недель беременности, а диаметр доминантных узлов не превышал 3 см. В среднем за 3 месяца консервативной терапии Диферелином размеры матки уменьшились до 5-6 недель, а миоматозные узлы уменьшились на 30-80%. Подобный разброс в результатах лечения объясняется гетерогенностью миоматозных узлов, что, вероятно, обусловливает их различную чувствительность к препарату.
Таким образом, Диферелин® является эффективным препаратом для комплексного консервативного лечения миомы матки малых размеров. Особенно важно его применение при сочетанных гинекологических патологиях: миома матки, эндометриоз и гиперплазии эндометрия. Это обусловлено тем, что во многом лечение миомы матки, эндометриоза и гиперпластических процессов эндометрия осуществляется фактически с использованием одних и тех же лечебных подходов. Диферелин® применяется также в послеоперационном противорецидивном лечении этих заболеваний . При этом при применении Диферелин®а отсутствуют прогестагенные и андрогенные побочные эффекты, негативный эффект в отношении липидного профиля. Он может применяться при сопутствующих заболеваниях: фиброзно-кистозной мастопатии, гиперкоагуляции, поликистозном овариальном синдроме, дислипидемиях. Диферелин® значительно лучше переносится, чем антигонадотропины, что способствует большей приверженности пациентов лечению , и на современном этапе является препаратом патогенетической терапии доброкачественных гиперплазий матки и эндометриоза всех локализаций.
Литература
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Effects of a GnRh analogue on human smooth muscle cells cultured from normal myometrial and from uterine leiomyomal tissues. Mol Hum Reprod 1997 Feb 3:2 91 - 9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Differential expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in leiomyomata: a mechanism for gonadotrophin releasing hormone agonist-induced tumour regression Mol Hum Reprod 3:11 1997 Nov
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Cellular proliferation, estrogen receptor, progesterone receptor, and bcl-2 expression in GnRH agonist-treated uterine leiomyomas Hum Pathol 1998 Apr 29:4 359-63
4. Shindler AE Gonadotropin-releasing agonist for prevention of postoperative adhesions: an оverview Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:791-3.
6. Tiltman AJ. Smooth muscle neoplasms of the uterus. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Clonality of multiple uterine leiomyomas. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-9.
9. Tiltman AJ. Smooth muscle neoplasms of the uterus. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
10. Тихомиров А.Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки. Дисс. д.м.н., Москва, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis. Steroids 2000;65(10-11):585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Effects of progesterone on growth factor expression in human uterine leiomyoma. Steroids 2003;68(10-13):817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and apoptosis. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20.
14. Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Analysis of estrogen receptor (ERalpha and ERbeta) and progesterone receptor (PR) polymorphisms in uterine leiomyomas. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Expression of progesterone receptors A and B and insulin-like growth factor-I in human myometrium and fibroids after treatment with a gonadotropin-releasing hormone analogue. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. Expression of the CYP19 gene and its product aromatase cytochrome P450 in human uterine leiomyoma tissues and cells in culture. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Positive correlation between cytochrome P450 2E1 mRNA level and serum estradiol level in human uterine endometrium. Oncology 1994;51(1):52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. HMGIC expressed in a uterine leiomyoma with a deletion of the long arm of chromosome 7 along with a 12q14-15 rearrangement but not in tumors showing del(7) as the sole cytogenetic abnormality. Cancer Genet Cytogenet 1997;96(2):129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Gonadotropin-releasing hormone agonist therapy induces apoptosis in uterine leiomyoma. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC alterations in smooth muscle tumors of soft tissues and other sites. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) and HMGI-C dysregulation: a common occurrence in human tumors. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22. Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. HMGIC expression in human adult and fetal tissues and in uterine leiomyomata. Genes Chromosomes Cancer 1999;25(4):316-22.
23. Andersen J. Growth factors and cytokines in uterine leiomyomas. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Immunohistochemical localization of growth factors and their receptors in uterine leiomyomas and matched myometrium. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Leiomyoma-derived growth factors for smooth muscle cells. In Vivo 1992;6(6):579-85.
26. Current reproductive endocrinology.Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. Vol. 27, Sep 2000, №3, p.641 - 651.
На современном этапе наиболее оптимальными препаратами для лечения эндометриоза считаются аналоги гонадолиберинов (А-ГЛ) (другое часто применяемое название - агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов АГнРГ), которые используются в лечении эндометриоза с начала 80-х годов. Разработаны разные лекарственные формы для введения таких препаратов - интраназально, подкожно и внутримышечно в виде инъекции, а также виде депо-имплантатов. Из препаратов пролонгированного действия наибольшей популярностью пользуется:
1.Люкрин-депо
2.Диферелин
4.Нафарелин
5.Бусерелин
Люкрин-депо
-
вводимый подкожно в дозе 3,75 мг 1 раз в 28 дней обеспечивает его действие в течение 28 дней. Первая инъекция назначается на 3 день менструации. Механизм действия: экзогенные гонадолиберины обладают выраженной специфичностью, взаимодействуя преимущественно с соответствующими рецепторами передней доли гипофиза и лишь с очень небольшим количеством других белков, образуя достаточно прочные комплексы. Вследствие этого передняя доля гипофиза как бы лишается чувствительности к пульсирующим выбросам эндогенного пептида. В связи с этим после первоначальной фазы активации гипофиза (7 - 10-й день) наступает его десенситизация. Это сопровождается снижением уровня ФСГ и ЛГ, прекращением соответствующей стимуляции яичников. Уровень эстрогенов в крови становится менее 100 пмоль/л, т.е. соответствует содержанию этих гормонов после кастрации или в постменопаузе. Снижается также продукция в яичниках прогестерона и тестостерона. При лечении этими препаратами в условиях выраженной гипоэстрогении происходят атрофические изменения эндометриоидных очагов, что обеспечивается снижением кровообращения, подтверждаемым гистологическим исследованием биоптатов, взятых до и после лечения, однако полной ликвидации очагов не наблюдается.
Депо-бусерелин
по сравнению с интраназально применяемой формой этого препарата обеспечивает большее снижение уровня эстрадиола в крови, более значительное уменьшение распространенности эндометриоза и более выраженную гистологическую регрессию имплантатов. Из клинических симптомов при применении А-ГЛ раньше всего исчезает дисменорея, затем боли, не связанные с менструациями, а через 3 - 4 мес и диспареуния. К концу курса лечения интенсивность болевого синдрома снижается в среднем в 4 раза.
Золадекс (гозерелина ацетат) выпускается в капсулах, депо для подкожного введения по 3,6 мг и в капсулах депо продленного действия по 10,8 мг. Вводится - подкожно по 3,6 мг, начиная со 2 - 4-го дня менструального цикла, 1 инъекция каждые 28 дней в течение 4 - 6 мес.
Декапетил, декапептил-депо, TRIPTORELIN - действующее вещество трипторелин -Депо-форма: разовая доза - 3,75 мг, частота введения 1 раз в 28 дней, начиная с 3-го дня менструации. Вводят п/к (в области живота, ягодиц или плеча) или глубоко в/м. Инъекцию делают каждый раз в разные области. Длительность терапии не должна превышать 6 мес.
Нафарелин и бусерелин используются в виде эндоназального спрея в дозе 400 - 800 мг/день. Каждая инсуфляция содержит 200 мг нафарелина ацетата.
Однако при глубоких поражениях с вовлечением в процесс мочевого пузыря или прямой кишки на фоне лечения, хотя и отмечается значительное подавление симптомов и прекращение циклических кровотечений, но после его прекращения они могут вернутся. Таким образом, лечение А-ГЛ, как и другими средствами (в том числе хирургическими), не обеспечивает предотвращение рецидивов. Глубокая гипоэстрогения, вызываемая препаратами А-ГЛ, сопровождается у большинства пациенток рядом различной степени выраженности симптомов: приливы жара (до 20 - 30 раз в день у 70% пациенток), сухость слизистой влагалища, снижение либидо, уменьшение размеров молочных желез, нарушение сна, эмоциональная лабильность, раздражительность, головные боли и головокружения. За редким исключением эти явления не требуют отмены препарата.
Еще одним следствием гипоэстрогении является ускоренное снижение минеральной плотности костной ткани. Хотя плотность костной ткани восстанавливается, как правило, в течение полугода после окончания лечения. Это явление может ограничивать продолжительность курса или служить противопоказанием для его повторения.
Поэтому целесообразно перед назначением этих препаратов, особенно у женщин группы риска по возникновению заболеваний костной системы, проводить остеометрию.
На фоне лечения, а также по окончании его необходимо проводить динамический контроль за состоянием больных, включающий гинекологическое бимануальное исследование, УЗИ (1 раз в 3 мес), определение динамики уровня онкомаркеров СА 125, РЕА и СА 19-9 в сыворотке крови с целью ранней диагностики рецидивов эндометриоза и контроля за эффективностью терапии.
Частичного восстановления эстрогенного статуса можно добиться комбинированным приемом небольших доз эстрогенов и прогестерона в дополнение к агонистам («add-back-режим» ). Так, например, при добавлении этих препаратов уровень эстрадиола поднимается до "порогового, частота побочных эффектов гипоэстрогении либо снижается, либо они полностью проходят. В этом режиме, по мнению исследователей, лечение агонистами может быть продолжено по крайней мере в течение 1,5лет.
Другие авторы как альтернативную стратегию предлагают периодическое полное восстановление эндогенной продукции эстрогенов, когда терапия А-ГнРГ проводится прерывистыми курсами, после 3 мес. приема препарата следует 3-месячный перерыв («on-off-режим» ).
Следует отметить режим, в котором лечение проводится с возрастающим интервалом между последующими дозами А-ГнРГ от 4 до 10 и 12 нед (interval-режим), что, по мнению авторов, создает адекватное уменьшение эндометриодных очагов при снижении побочных эффектов, и при этом лечение может быть продолжено до 2 лет.
Таким образом, исследования, выполненные к настоящему времени, свидетельствуют, что агонисты гонадолиберина могут быть рекомендованы в качестве эффективной предоперационной терапии, позволяющей производить более щадящие реконструктивные операции с использованием современных новейших технологий. Наряду с этим А-ГнРГ могут применяться как первичное медикаментозное лечение у пациенток в перименопаузе, что в ряде случаев позволяет избежать оперативного вмешательства.
Следует также отметить значение терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона у пациенток с метроррагией и анемией, что позволяет не только восстановить основные показатели крови и уменьшить риск хирургического лечения, но и создать банк крови для аутодонации. Препараты хорошо переносятся, не обладают антигенными свойствами, не аккумулируются, не влияют на липидный спектр крови. Изменения плотности костной ткани не имеют клинического значения при длительности терапии до 6 месяцев и в большинстве наблюдений обратимы после завершения лечения.
Таким образом, результаты лечения зависят от тяжести и степени распространенности процесса, объема и радикальности оперативного вмешательства, полноценности гормональной и реабилитационной терапии, степени нарушения репродуктивной системы до операции.
2. Прогестагены - "чистые" гестагены.
Гестагены в современной гинекологической практике до сих пор широко используются для профилактики и лечения эндометриоза, поскольку их применение является сравнительно эффективным и дешевым методом лечения. Механизм действия:
большие дозы прогестерона подавляют высвобождение гипофизарных гонадотропинов и таким образом блокируется продукция эстрогенов в яичниках. Однако степень подавления продукции эстрогенов не бывает столь значительной как при применении агонистов ГнРГ.
Дюфастон (дидрогестерон), таблетки по 10 мг. Назначают препарат по 10 мг 2-3 раза/сут с 5-го по 25-й день цикла или непрерывно. Минимальный курс - 3 мес, наибольший терапевтический эффект наблюдается при приеме препарата в течение 6 - 8мес. Дюфастон характеризуется тем, что:
1.не тормозит овуляцию и не имеет противопоказаний, и поэтому является средством выбора для молодых пациенток, желающих забеременеть (можно вести беременность до 20 недель);
2.приводит к уменьшению и регрессии числа эндометриоидных поражений;
3.особенно эффективен в случаях «малых форм» эндометриоза, т.к. прежде всего исчезают очаги эктопического эндометрия вне полости матки;
4. раньше всего исчезают боли в области таза, обусловленные эндометриозом;
5. эффективен при применении в непрерывном режиме 20-30 мг в сутки курсом 6-9 месяцев;
17-ОПК (17-Оксипрогестерона капронат). Форма выпуска: 12,5% (0,125г) и 25% (0,25 г) масленого раствора в ампулах по 1 мл. 17-ОПК назначают в концентрациях 500 мг на инъекцию при двукратном введении препарата в неделю на 3-6 месяцев.
Норколут (NORETHISTERONE); прималют-нор. Выпускаются в таблетках по 5 мг. По 1 таблетке в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 3-6 месяцев. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности терапии и переносимости препарата.
Внутриматочная гормональная система "Мирена" - в последние годы сообщается об успешном лечении различных форм эндометриоза с помощью внутриматочной гормональной системы "Мирена", выделяющей 20 мкг/сут прогестагена - левоноргестрела (ЛНГ). Помимо надежного контрацептивного эффекта она обладает выраженным лечебным эффектом при дисменорее средней и тяжелой степени, а также меноррагии у пациенток с аденомиозом, подтвержденным с помощью трансвагинального УЗИ и гистероскопии. Помимо купирования болевых ощущений через год использования "Мирены" уменьшается кровопотеря во время менструации, значительно повышается уровень гемоглобина и сывороточного железа, а также уменьшается объем матки, по данным УЗИ.
Эндогенный гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) секретируется в пульсирующем (цирхоральном) ритме с частотой 60–90 имп./ч. Агонисты гонадолиберина при длительном применении непрерывно блокируют рецепторы гонадотрофов гипофиза (секретирующих гонадотропные гормоны), вызывая первоначально кратковременную стимуляцию (агонистический эффект); которая в дальнейшем (7–14-й день от момента введения агониста) сменяется исчезновением рецепторов с поверхности гонадотрофов, что приводит к длительной блокаде синтеза ФСГ и ЛГ и, соответственно, половых стероидов (концентрация эстрадиола снижается до постменопаузального уровня). Низкая эстрогенная насыщенность сопровождается подавлением пролиферативных процессов в эндометрии, формированием его атрофии и прекращением менструаций. Данный феномен обозначают термином «медикаментозная кастрация». Побочные эффекты агонистов гонадолиберина обусловлены развитием гипоэстрогенного состояния (приливы, гипергидроз, головная боль, сухость влагалища, смена настроения, депрессия, деминерализация костей, снижение либидо). Благодаря своей полипептидной структуре агонисты ГнРГ разрушаются в ЖКТ, поэтому внутрь не применяются. Агонисты ГнРГ применяют для лечения многих гинекологических заболеваний: эндометриоза, гиперплазии эндометрия, миомы матки. При этом используют способность агонистов ГнРГ вызывать «медикаментозную кастрацию» или псевдоменопаузу в случае введения в непрерывном режиме. Лечение проводят в течение 3–6 месяцев, при этом наступает аменорея. Через 4–10 недель после отмены лекарственных средств менструации восстанавливаются.
Противопоказаниями к применению агонистов ГнРГ являются:
· гиперчувствительность к действующему веществу;
· беременность и лактация.
Для лечения гиперпластических процессов эндометрия применяются следующие агонисты гонадолиберина (аГнРг ). Золадекс (Zoladex) - гозерелина ацетат - 3,6 мг (депо); Декапептил (Decapeptyl); Диферелин (Diphereline) - трипторелин - 3,75 мг (депо). Препарат назначают в виде внутримышечных или подкожных инъекций, по 1 инъекции каждые 28 дней. Первую инъекцию делают в интервале с 1-го по 5-й день цикла (как правило, на 2-й день). Несмотря на успехи гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия, хирургическое вмешательство по-прежнему остается ведущим методом лечения атипических изменений слизистой оболочки тела матки.
Нередко причиной формирования гиперпластических процессов в эндометрии в постменопаузе являются гиперпластические процессы в яичниках и (или) гормонально-активные опухоли. Поэтому, у таких больных проводят тщательное обследование яичников, включая (при необходимости) лапароскопию. Выявление патологической трансформации яичников служит показанием для хирургического вмешательства (удаление матки с ее придатками). Для оценки эффективности проведенного лечения через 3 месяца рекомендуется провести ультразвуковое исследование органов малого таза. После окончания лечения (спустя 6 месяцев) производится контрольное раздельное диагностическое выскабливание с гистероскопией.
Диспансерное наблюдение продолжается 12–24 месяца с динамическим УЗИ-контролем. Показанием для снятия с диспансерного наблюдения является достижение стойкой менопаузы или нормализация менструального цикла. Своевременная диагностика и лечение гиперпластических процессов эндометрия, адекватное комплексное лечение способствует предотвращению рецидивов заболевания, предупреждению развития рака эндометрия (таблица 1).
Получение яйцеклеток
Для стимуляции используют инъекции препаратов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), хорионического гонадотропина (ХГ), а также блокаторов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).
Созревание яйцеклеток непосредственно не может быть определено неинвазивными методами. Поэтому о созревании яйцеклеток судят косвенно по росту фолликулов яичника. Рост фолликулов наблюдают с помощью аппаратов ультразвукового исследования. При достижении доминантным фолликулом определенного размера (16-20 мм) назначают процедуру извлечения яйцеклеток - пункцию фолликулов яичника. Пункцию фолликулов проводят под общей (чаще) или местной (реже) анестезией, иглу проводят трансвагинально, ход иглы контролируют аппаратом УЗИ. Целью пункции является аспирация (отсасывание) содержимого фолликула (фолликулярной жидкости). Полученную жидкость исследуют с помощью микроскопа для обнаружения яйцеклеток.
Обычно использование гормональных препаратов и проведение пункции фолликулов не вызывает негативных реакций у пациентки, но иногда могут возникнуть осложнения. Осложнением стимуляции суперовуляции является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), который может развиться спустя несколько дней после окончания стимуляции. СГЯ возникает при созревании большого количества фолликулов, которые, трансформируясь в желтые тела, секретируют большое количество эстрогенов. При тяжелом течении СГЯ может потребоваться госпитализация больной. Осложнением пункции фолликулов может явиться гематома яичника.
При невозможности получить яйцеклетки у пациентки (отсутствие яичников, менопауза и пр.) возможно использование донорских яйцеклеток (то есть яйцеклеток другой женщины). В качестве донора яйцеклеток может выступать бескорыстный донор (родственница, знакомая) или платный донор. Условия работы с донором яйцеклеток регламентирует приказ N67 Минздрава РФ .
Получение спермы
Оплодотворение in vitro
Непосредственно ЭКО проводится врачами-эмбриологами в условиях эмбриологической лаборатории. Собственно оплодотворение проводят одним из двух способов:
1) инсеминация in vitro
;
2) интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ICSI, ИКСИ).
При первом, более простом способе к яйцеклеткам, которые находятся в питательной среде, добавляют суспензию сперматозоидов. Сперматозоиды добавляют из расчета 100-200 тыс. на одну яйцеклетку. В течение 2-3 часов один из сперматозоидов проникает в яйцеклетку и тем самым оплодотворяет её. При втором способе (ИКСИ) сперматозоид вводят в яйцеклетку «вручную» с помощью микрохирургических инструментов. ИКСИ используют при очень плохом качестве спермы, когда оплодотворение не может быть получено даже в чашке.
Перенос эмбриона в матку
Перенос эмбриона в матку осуществляют через 2-5 дней после оплодотворения яйцеклетки. Процедура не требует анестезии (обезболивания) и выполняется на гинекологическом кресле в течение нескольких минут. Эмбрион переносят в матку, проводя через шейку матки специальный эластичный катетер. Согласно приказу N 67 Минздрава РФ в полость матки не рекомендуется переносить более 4 эмбрионов, чтобы избежать многоплодной беременности . Современная практика ЭКО в России такова, что обычно осуществляют перенос 2 эмбрионов.
Эстрогены стимулируют рост яйцевода, матки, влагалища, разрастание внутреннего слоя матки - эндометрия, способствуют развитию вторичных женских половых признаков и проявления половых рефлексов. Кроме того, эстрогены ускоряют и усиливают сокращение мышц матки, повышают чувствительность матки к гормону нейрогипофиза - окситоцина. Они стимулируют развитие и рост молочных желез.
Под его воздействием происходит разрастание слизистой оболочки (эндометрия) матки, это способствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки в матке. Прогестерон создает благоприятные условия для развития вокруг имплантированной яйцеклетки децидуальной ткани, поддерживает нормальное течение беременности за счет торможения сокращений мышц беременной матки и уменьшает чувствительность матки к окситоцину. Кроме того, прогестерон тормозит созревание и овуляцию фолликулов вследствии угнетения создания гормона лютропина аденогипофизом.
К экстрагенитальным эффектам половых гормонов относится, например, анаболическое действие андрогенов, т.е. усиление синтеза белка, катаболического действия прогестерона, влияние андрогенов и гестагенов на рост костей, повышение базальной температуры тела и т.п..
Клетки желтого тела яичников, кроме продукции стероидных гормонов, синтезируют белковый гормон релаксин. Усиленная секреция релаксина начинается на поздних стадиях беременности. Значение этого пептидного гормона состоит в ослаблении (релаксации) связки лобкового симфиза с другими тазовыми костями, механизм которого связан с увеличением уровня цАМФ в хондроцитах. Это приводит к распаду молекулярных компонентов их связи. Кроме того, под влиянием релаксина снижаются тонус матки и ее сократимость, особенно шейки. Таким образом, этот гормон готовит организм матери к предстоящим родам.
Регуляция секреции женских половых гормонов (прогестерона и эстрадиола) достигается с помощью двух гонадотропных гормонов-фоликулинстимулюючого (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ). Под влиянием ФСГ развиваются фолликулы яичников и увеличивается концентрация эстрадиола, а при преобразовании разорванного фолликула (под действием ПГ) в желтое тело - прогестерона. Накопленные в крови половые гормоны действуют на гипоталамус или непосредственно на гипофиз по принципу положительной или отрицательной обратной связи. Увеличенная концентрация эстрадиола приводит к повышению уровня ЛГ (положительная обратная связь), а прогестерон в большом количестве тормозит выделение ФСГ и ЛГ (отрицательная обратная связь, предотвращает созревание следующего фолликула).
Гормоны плаценты
Плацента осуществляет связь материнского организма с плодом, является одновременно легкими, кишками, печенью, почками и эндокринной железой для плода. Она имеет три основные структуры: хорионального, базальную мембрану и расположенную между ними паренхиматозную часть состоит из ворсин хориона, стволовой части и микроворсинчастого пространства.
Плацента выполняет много различных функций, в том числе метаболическую (образование ферментов, участие в расщеплении белков, жиров и углеводов) и гормональную (образует две группы гормонов - белковые и стероидные). Белковыми гормонами являются хорионический гонадотропин, плацентарный лактогенный гормон (соматомамотропин) и релаксин. К стероидным гормонам плаценты относятся прогестерон и эстрогены (эстриол). В плаценте выявлены также гипоталамические рилизинг-гормоны.
ФСГ - Связывается с рецепторами на мембранах своих клеток-мишеней в яичниках и яичках, в результате чего происходит активация аденилатциклазной системы. Образующийся цАМФактивирует протеинкиназу, которая фосфорилирует белки, опосредующий эффекты ФСГ. ФСГ ускоряет развитие фолликулов в яичниках и образование эстрогенов
ЛГ Как у мужчин, так и у женщин ЛГ необходим для репродукции. У женщин в процессе менструального цикла ФСГ стимулирует рост фолликулов и вызывает дифференцировку и пролиферацию клеток зернистого слоя.
Под действием ФСГ созревающие фолликулы секретируют всё возрастающие количества эстрогенов, среди которых наибольшее значение имеет эстрадиол, а также на их клетках экспрессируются и рецепторы к ЛГ. В результате к моменту созревания фолликула повышение уровня эстрадиола становится настолько высоким, что это приводит к активациигипоталамуса по принципу положительной обратной связи и интенсивному высвобождению ЛГ и ФСГ гипофизом. Этот всплеск уровня ЛГ запускает овуляцию, при этом не только высвобождается яйцеклетка, но и инициируется процесс лютеинизации - превращения остаточного фолликула в жёлтое тело, которое в свою очередь начинает вырабатывать прогестерон для подготовки эндометрия к возможной имплантации. ЛГ необходим для поддержания существования жёлтого тела примерно в течение 14 дней. В случае наступлениябеременности лютеиновая функция будет поддерживаться действием гормона трофобласта - хорионического гонадотропина. ЛГ также стимулирует клетки теки в яичниках, которые обеспечивают продукцию андрогенов и предшественников эстрадиола.
Гонадотропин-рилизинг-гормон , или гонадорелин , гонадолиберин , гонадотропин-рилизинг-фактор , сокращённо ГнРГ - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. Существует также аналогичный гормон эпифиза.
ГнРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза гонадотропных гормонов - лютеинизирующего гормона ифолликулостимулирующего гормона. При этом ГнРГ в большей степени влияет на секрецию лютеинизирующего, чем фолликулостимулирующего гормона, за что и называется нередко также люлиберин или лютрелин .
Гонадотропин-рилизинг-гормон по строению является полипептидным гормоном. Вырабатывается в гипоталамусе.
Секреция ГнРГ происходит не постоянно, а в виде коротких пиков, следующих друг за другом с строго определёнными временными интервалами. При этом интервалы эти различны у мужчин и у женщин: в норме у женщин выбросы ГнРГ следуют каждые 15 мин в фолликулярной фазе цикла и каждые 45 мин в лютеиновой фазе и во время беременности, а у мужчин - каждые 90 мин.
Введение экзогенного ГнРГ в режиме постоянной капельной инфузии или введение длительно действующих синтетических аналогов ГнРГ вызывает кратковременное увеличение секреции гонадотропных гормонов, быстро сменяющееся глубоким угнетением и даже выключением гонадотропной функции гипофиза и функции половых желёз вследствие десенсибилизации рецепторов ГнРГ гипофиза.
В то же время введение экзогенного ГнРГ с помощью специальной помпы, имитирующей естественный ритм пульсации секреции ГнРГ, обеспечивает длительную и стойкую стимуляцию гонадотропной функции гипофиза, причём правильный режим помпы обеспечивает правильное соотношение ЛГ и ФСГ по фазам цикла у женщин и правильное, характерное для мужчин, соотношение ЛГ и ФСГ у мужчин.
Хорионический гонадотропи н обладает биологическими свойствами как ЛГ, так и ФСГ, и связывается с обоими типами рецепторов к гонадотропинам, но лютеинизирующая активность у ХГ значительно преобладает над фолликулостимулирующей. ХГ по лютеинизирующей активности значительно превосходит «обычный» ЛГ, производимый передней долей гипофиза.
Именно благодаря секреции значительных количеств ХГ плацентой плода жёлтое тело, в норме существующее около 2 недель в течение каждого менструального цикла, у беременных не подвергается рассасыванию и остается функционально активным в течение всего срока беременности. Причём жёлтое тело у беременных под влиянием ХГ производит очень большие количества прогестерона, физиологически невозможные в норме в небеременном организме. Также ХГ стимулирует продукцию эстрогенов и слабых андрогеновфолликулярным аппаратом яичников.
В некоторой степени ХГ также обладает, по-видимому, кортикотропными свойствами, повышая стероидогенез в коре надпочечников и способствуя функциональной гиперплазии коры надпочечников у беременной. Повышение секреции глюкокортикоидов под влиянием ХГ может играть роль в механизмах адаптации организма беременной к стрессу, каким является беременность, а также обеспечивает физиологическую иммуносупрессию, необходимую для развития генетически наполовину чужеродного организма внутри матки. В связи с этим стоит отметить, что гипофизарные гонадотропины кортикотропными свойствами не обладают.
Хорионический гонадотропин также играет роль в развитии и поддержании функциональной активности самой плаценты, улучшает её трофику и способствует увеличению количества ворсин хориона.
В небеременном организме в норме ХГ отсутствует, однако он часто производится различными злокачественными опухолями (эктопическая продукция ХГ).
Введение экзогенного ХГ у женщин в середине цикла вызывает, помимо увеличения продукции эстрогенов и прогестерона в яичниках, овуляцию, а затем лютеинизацию лопнувшегофолликула и в дальнейшем поддерживает функцию жёлтого тела.
Агонисты (аналоги) гонадотропин-рилизинг гормона
Гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), вырабатывается гипоталамусом. Ему присуща ярко выделенная специфичность. ГнРГ создаёт довольно прочные комплексы, взаимодействуя чаще всего только с соответствующими рецепторами, которые расположены в передней доле гипофиза, также некоторыми белками. После того, как первая фаза активации гипофиза проходит (как правило, через 7-10 дней), чувствительность ГнРГ к стимулам начинает снижаться.
Тогда происходит понижение уровня ЛГ, ФСГ, приостанавливается стимуляция яичников. Уменьшается количество эстрогена, его уровень опускается ниже 100пмоль/л. Подобные характеристики наблюдаются у женщин, находящихся в постменопаузе. Количество продукции тостестерона, прогестерона, вырабатываемых яичниками, также уменьшается.
Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона увеличивают вероятность наступления оплодотворения благодаря программам ЭКО.
Применение агонистов гонадотропинов имеет побочные эффекты. Как правило, появляются неприятные симптомы из-за недостаткка эстрогенов, развивается гипоэстрогенное состояние, сопровождающееся головной болью, потливостью, приливами, ощущением сухости во влагалище, перепадами настроения, депрессивными состояниями.
Наиболее опасно влияние агонистов на костную ткань, плотность которой может уменьшиться вследствие длительного применении данных лекарств. Существуют данные, согласно которым, некоторое восстановление костной ткани наблюдается на проятжении года после того, как окончено лечение агонистами.
Побочные действия вещества Трипторелин
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, нарушение сна, лабильность настроения, раздражительность, депрессия, астения, ощущение усталости, парестезия, нарушение зрения.Со стороны органов ЖКТ: тошнота, запор или диарея, анорексия, повышение массы тела, повышение активности печеночных трансаминаз, гиперхолестеринемия.Со стороны мочеполовой системы: симптомы, связанные с понижением уровня половых гормонов в крови, в т.ч. у мужчин - приливы крови к лицу, снижение либидо, импотенция, уменьшение размера яичек, гинекомастия; у женщин - «мажущие» выделения или сухость слизистой оболочки влагалища, снижение либидо, боль во время полового акта, приливы крови к лицу с профузным потоотделением.Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, боль в спине, деминерализация костной ткани.Аллергические реакции: кожная сыпь, гиперемия, зуд в месте введения, анафилактический шок, анафилактоидные реакции.Прочие: временное усиление симптомов (в т.ч. артралгия, прогрессирование гематурии или нарушения мочеиспускания), преходящая гипертензия, анемия, отечность ног.В случае передозировки необходимо немедленно прекратить лечение трипторелином и провести соответствующую симптоматическую терапию.
П/к, 1 раз в сутки. Начальная доза - 0,5 мг/сут (в течение 7 дней), поддерживающая доза - 0,1 мг/сут (начиная с 8-го дня).В программе экстракорпорального оплодотворения достаточно одной в/м инъекции на цикл стимуляции.Депо-формы: в/м, п/к, по 3,75 мг каждые 28 дней (у женщин - начиная с 3-го дня менструации), в течение не более 6 мес.
Препарат Золадекс ® 3,6 мг применяется для десенсибилизации гипофиза, которая определяется по концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Как правило, необходимый уровень эстрадиола, который соответствует таковому в раннюю фолликулярную фазу цикла (приблизительно 150 пмоль/л), достигается между 7-м и 21-м днями. При наступлении десенсибилизации начинают стимуляцию суперовуляции (контролируемая стимуляция яичников) с помощью гонадотропина. Вызываемая десенсибилизация гипофиза при применении депо агониста ГнРГ может быть более стойкой, что может привести к повышенной потребности в гонадотропине. На соответствующей стадии развития фолликула введение гонадотропина прекращается и далее для индукции овуляции вводится человеческий ХГ. Контроль за проводимым лечением, процедуры извлечения ооцита и оплодотворения
Новое поколение:
Загрузка...
