Антимикотический компонент дабы определиться с. Виды противогрибковых препаратов. Противогрибковые препараты группы — Азолы

Антимикотические (противогрибковые) препараты – лекарственные средства, механизм действия которых направлен на нейтрализацию и полное уничтожение патогенных грибков.

Такая фармацевтическая продукция может иметь как химический, так и натуральный состав. Противогрибковые препараты имеют свою классификацию, поэтому самостоятельно подобрать необходимо средство довольно сложно.

Увы, статистика показывает, что сегодня потребность в таких медикаментах существенно возросла. Это связано с множеством различных факторов, воздействие которых нередко является результатом необдуманных действий самого человека.

Важно помнить о том, что антимикотики имеют большое количество противопоказаний, и способны вызывать серьезные побочные действия. Особенно это касается таблеток и капсул для перорального применения, поэтому без назначения врача лучше не увлекаться их приемом. Только специалист может точно рассчитать дозировку, и подобрать заменитель препарата в случае необходимости.

Пациенты, проходящие курс терапии противогрибковыми медпрепаратами, должны неукоснительно соблюдать все рекомендации лечащего врача. Нельзя самостоятельно изменять схему терапии и корректировать дозировку. Такие действия могут в лучшем случае свести все попытки побороть болезнь «на нет», а в худшем – привести к более серьезным проблемам со здоровьем.

Как выбрать нужное лекарство?

При появлении симптомов грибка лучше бежать не в аптеку за лекарством, а записаться на прием к дерматологу.

Врач может определить тип грибковой инфекции, степень поражения кожи, и выявить сопутствующие заболеванию симптомы. На основании полученных данных подбирается препарат, который будет максимально эффективным в конкретной ситуации.

А вот самостоятельно выполнить необходимые диагностические манипуляции пациент не сможет. Исходя из этого, заниматься самолечением не следует.

Лекарственные формы препаратов для лечения онихомикозов

Прежде чем назначать конкретный антимикотик, необходимо определить тип возбудителя микоза. Для этого проводится соскоб с поверхности ногтевой пластины или кожи, а отобранный материал подвергается тщательному лабораторному исследованию.

Лечение онихомикозов может проводиться:

препаратами местного воздействия (гелями, мазями, кремами, лаками, растворами);
средствами для перорального приема – капсулами, таблетками.

Применение лекарств местного воздействия не всегда дает ожидаемые результаты. Их компоненты плохо проникают в нижние слои ногтевой пластины, поэтому их целесообразно использовать лишь при поверхностном грибке. К тому же перед началом терапии рекомендуется удалять или спиливать пораженный ноготь, что не всегда устраивает пациентов.

Хорошей альтернативой спреям и мазям являются специальные лечебные лаки. Они оказывают разностороннее воздействие, и имеют совсем другой механизм действия, чем прочие местные антимикотики.

Отличительными чертами лаков от грибка являются:

наличие в их составе подсушивающих компонентов (спирта, масляных экстрактов и т. д.);
способность проникать во все слои ногтя и распространяться по ним;
препятствование проникновению воздуха в ноготь после затвердения лака, что способствует гибели грибковой флоры;
активное вещество лака приводит к деструктивным процессам в мембране грибков, а также в ферментах, продуцируемых ими;
образование на поверхности ногтя защитной пленки, что препятствует повторному его инфицированию.

Если онихомикозы протекают в хронической или осложненной форме, то, помимо местных, назначаются и системные противомикозные препараты. Эти препараты весьма токсичны, поэтому их подбор проводится для каждого больного отдельно. В данном случае роль играет не только тип возбудителя, но и реакция организма пациента на конкретное средство.

Схема терапии базируется на применении «ударных» доз препаратов краткими курсами. После одного терапевтического курса следует продолжительный перерыв, после чего начинается второй и т. д.

Азолы

Азолы относятся к группе синтетических противомикозных препаратов, и применяются для лечения грибковой инфекции в области волосистой части головы, кожи, ногтей. Они также используются при лишае, а также кандидозных поражениях эпидермиса или слизистых оболочек.

Ниже приведен список самых эффективных и известных противогрибковых препаратов данной группы:

Кетоконазол. Препарат используется для борьбы с диморфными и дрожжеподобными грибками. Их используют для лечения фолликулита, дерматофита, себорейного дерматита, хронического кандидоза, лишая. Кетоконазол используется при грибке головы и кожных покровов, если имеет место обширное грибковое поражение и устойчивость к инфекционному процессу. Лекарство способно вызывать серьезные побочные эффекты, поэтому его необходимо применять осторожно. Особенно это касается детей и лиц преклонного возраста. Приобрести Кетоконазол можно по цене от 100 рублей.
Микозорал. С помощью этой мази лечатся такие заболевания, как эпидермофития, отрубевидный лишай, дерматомикоз, себорейная форма дерматита, разные виды кандидоза. Лекарства на основе кетоконазола также отпускаются в виде шампуней и пероральных таблеток. Их цена стартует от 200 рублей.
Себозол – шампунь и мазь, применяемая для лечения грибковых инфекций, вызванных дрожжеподобными грибами, диморфитами, стафилококками и стрептококками. Лекарство подходит для лечения грибка стопы, ногтей, головы. Его стоимость начинается от 130 рублей.
– препарат широкого спектра действия, использующийся при поражении кожи криптококками и грибками кандида. Капсулы следует осторожно принимать беременным женщинам, а также пациентам с почечными и печеночными заболеваниями. Цена на препарат – от 20 рублей.

Полиены

Полиены – группа противогрибковых препаратов широкого спектра действия. Именно эти лекарства являются самыми распространенными и часто назначаемыми. В большинстве случаев их назначают при грибковых поражениях слизистых оболочек, кожи и органов ЖКТ.

Самыми эффективными считаются препараты:

. Отпускается в форме таблеток и мази, и применяется для лечения грибковых инфекций кожных покровов и слизистых. Использование препарата целесообразно при кандидозных поражениях влагалища, ротовой полости, кишечника. Лекарство почти не имеет противопоказаний и редко вызывает побочные эффекты. Его стоимость – от 40 рублей.
Леворин. Препарат применяется при кандидозе органов ЖКТ и кожных покровов. Он обладает высокой эффективностью при борьбе с трихомонадами, грибками рода кандида, а также лейшманиями. Лекарство противопоказано при беременности, ГВ, печеночной и почечной недостаточности, панкреатите, язвенной болезни желудка и ДПК. Его нельзя использовать детям младше 2 лет. Стоимость лекарства колеблется в диапазоне 100-130 рублей.
. Эффективен при многих видах грибков, и назначается при кандидозных поражениях органов ЖКТ и влагалища. Также Пимафуцин используется для устранения грибковых инфекций, вызванных длительным приемом антибиотиков или ГКС. Цена стартует от 250 рублей.

Аллиламины

Эту группу препаратов целесообразно применять при дерматомикозах – грибковых поражениях волос, ногтей и кожи. Самым популярным препаратом этой группы является , отпускающийся в форме мази и крема. Используется для лечения грибковых поражений ногтей и кожи. Эффективен при диморфных и плесневых грибках.

Лекарство назначается для обработки кожи ног, головы и туловища. Его применение также является целесообразным при грибке ногтей. Стоимость – от 48 рублей.

Противогрибковые препараты широкого спектра

Данная группа лекарств оказывает фунгицидное и фунгистатическое воздействие. Они препятствуют дальнейшему развитию грибковой инфекции, а также уничтожают оставшиеся грибки.

Механизм действия препаратов зависит от их действующих компонентов.

Кетоконазол, который не допускает синтеза составляющих клеточных мембран грибков. Самые эффективные препараты – Ороназол, Микозорал, Фунгавис.
Гризеофульвин, останавливающий деление грибковых клеток.
Итраконазол – допускает формирования грибковых клеток. Самые эффективные представители этой группы – Ирунин, Орунит, Орунгал.
Тербинафин прерывает синтез клеток грибка на начальной стадии.
Флуконазол – вещество, которое не допускает образования новых грибковых спор и нейтрализует те, что уже существуют. К этой группе относят препараты: Микомакс, Дифлюкан и Флюкстат.

Противогрибковые препараты имеют массу противопоказаний, к самым частым из которых можно отнести:

хронические почечные и печеночные заболевания, протекающие в тяжелой форме;
период беременности и ГВ;
детский возраст;
глюкозо-галактозную мальабсорбцию;
индивидуальную непереносимость лактозы;
применение некоторых групп медпрепаратов;
индивидуальную непереносимость одного или нескольких компонентов препарата.

Исходя из этих противопоказаний, назначение системного антимикотика может сделать только врач.

Противогрибковые лаки для ногтей

Эта группа противомикозных препаратов может применяться изолированно, либо же в составе комплексного лечения. Самыми эффективными являются лаки:

Микозан. Препарат может использоваться при обширных грибковых поражениях ногтевой пластины.
Лоцерил. Препарат быстро купирует грибковую инфекцию даже на поздних стадиях ее развития.
Батрафен. Лак можно применять для лечения запущенных онихомикозов. Он хорошо устраняет неприятную симптоматику патологии, и обладает приятным ароматом.
Нейл Эксперт. Средство целесообразно использовать при поражении ногтей дрожжеподобными грибами. Он замедляет рост микроорганизмов и препятствует их дальнейшему распространению.
Демиктен. Этот лак разрешается использовать параллельно с другими антимикотиками местного воздействия. Препарат эффективен при обширном поражении ногтевой пластины.
Бельведер. Лекарство применяется для дезинфекции ногтей после пройденного курса лечения грибка. Он устраняет неприятный запах и воспалительный процесс.

Перед нанесением лака ноготь необходимо спилить и обработать антисептиком (подойдет и обыкновенный спирт). После этого наносится лекарство, которое высыхает в течение нескольких минут. Как часто можно наносить противогрибковый лак, может сказать только лечащий врач.

Противогрибковые растворы (капли) и спреи

Эти препараты могут использоваться как самостоятельно, так и параллельно с другими антимикотиками. Они содержат активные компоненты из групп анзолов и аллиламинов.

Часто врачи прибегают к назначению противогрибковых капель:

Клотримазола;
Микоспора;
Экзодерила.

Среди спреев большой популярностью пользуются:

Бифосин;
Ламитель;
Ламизил;
Тербикс.

Наносить капли и спреи необходимо на предварительно очищенную кожу и ноготь. Кратность применения – 1-2 раза в день. Продолжительность лечения определяется врачом индивидуально для каждого больного.

Как правильно выбрать методы лечения?

Способ лечения зависит от типа возбудителя и стадии патологического процесса. Так, при поражении эпидермиса проводится терапия с использованием местных антимикотиков.

Онихомикозы требуют комплексного подхода, хотя нередко их лечат с применением одного из вариантов: местной противогрибковой терапии, очистки и спиливания пораженного ногтя или системного приема противогрибковых лекарств.

Первые признаки грибкового поражения кожи и ногтей должны стать весомым основанием для незамедлительного обращения к дерматологу. И хотя микозы не представляют серьезной опасности для здоровья человека, они значительно ухудшают качество его жизни. Помимо этого, они легко передаются другим людям, поэтому лечить их необходимо обязательно.

Тем более, что терапия на начальных стадиях развития микоза не займет много времени, и не потребует значительных финансовых затрат.

Инфицирование организма человека грибками происходит в результате проникновения и развития различного типа возбудителей. Наиболее распространенным местом локализации данной инфекции являются кожные покровы и . Реже данный недуг поражает волосяной покров головы и внутренние органы. Поэтому при проявлении первой симптоматики необходимо немедленно отправляться в специализированные клиники и приступать к комплексному лечению данного недуга.

По теме:

Противогрибковые препараты: классификация

– это лекарственные средства в любой форме выпуска, которые применяются при лечении грибковой инфекции, поражающей человеческий организм в различных местах. К ним относятся вещества различных химических соединений, которые происходят природным путем и в результате фармацевтических манипуляций. Они оказывают локальное и системное воздействие в отношении различных видов патогенных грибов.

В современной медицине при лечении любого вида микоза используют антимикотические препараты, которые классифицируются по различным признакам.

По методу использования: наружного (локальное) и системного (пероральное и внутривенное).
По виду антимикотического воздействия: специфические, подавляющие только грибки и неспецифические, уничтожают многие болезнетворные микроорганизмы.
По типу антигрибкового действия: фунгицидные и фунгистатические, которые обеспечивают ликвидацию любого вида возбудителей либо препятствуют процессу их размножения.
По уровню антимикотической активности: широкого спектра действия, при котором действующие компоненты лекарств активны к большинству типов патогенных грибков, а также небольшого спектра, действующие исключительно на конкретные виды и типы возбудителей грибковой инфекции.
По методу изготовления и составу: природного происхождения – это группы антибиотиков полиенового и неполиенового характера,а также антигрибкового препараты синтетического состава.

Принцип действия многих антимикотических средств основан на воздействии на основные энзимы, которые влияют на процесс соединения и выработку эгосерола, находящегося в структуре мембранной оболочки клеток патогенного гриба. В зависимости от вида препарата осуществляется разный уровень интенсивности воздействия.

В современной медицине в соответствии с химическим составом и структурой существует четыре подвида данной группы препаратов, используемых при системной терапии:

Антибиотики: полиеновые, гризеофульвин.
Пиримидиновые производные.
Азолы: имидазол, триазол.
Прочие лекарственные составы: морфолины, аллиламины.

Обширная классификация антигрибковых средств позволяет при лечении различной формы подобрать максимально подходящий комплекс препаратов под воздействием которых получится не только приостановить процесс размножения патогенных грибов, но и полностью ликвидировать их из организма. Прием системных препаратов обеспечит отсутствие рецидива данной патологии.

По теме:

Противогрибковые средства широкого спектра действия

Основным фармакологическим действием данной группы препаратов является оказание фунгицидного и фунгистатического терапевтического эффекта. На практике он проявляется в способности лекарственных средств обеспечивать ликвидацию клеток патогенных грибов, создавая все условия для того чтобы они гибли, а именно разрушая их клеточную мембрану.

При оказании фунгистатического воздействия в процессе активизации действующих компонентов медикаментозных препаратов происходит угнетение синтеза белков и подавление процесса размножения болезнетворных микроорганизмов в организме в целом. Это все связано с концентрацией патогенных грибов в биологических жидкостях организма и от уровня чувствительности к отдельным видам возбудителей.

Основные виды возбудителей грибковых инфекций, на которые распространяется воздействие противогрибковых препаратов широкого спектра действия:

Дерматофиты: трихофития, микроспория, эпидермофития.
Дрожжевые грибки Кандида.
Плесневые: бластомикозы, криптококк.
Отдельные типы аспергилл и гистоплазм.

Антимикотические препараты широкого спектра действий характеризуются высокой специфичностью и активностью, которые не зависят от длительности их применения. Данная группа средств является фунгистатиками, что обеспечивает легкое проникновение всех лечебных составляющих компонентов в роговые слои кожи, ликвор, сальные и потовые железы и волосяные фолликулы, но при этом отличаются низкой токсичностью для человеческого организма.

Стоит отметить, что прием системных противогрибковых препаратов имеет целый ряд побочных эффектов и противопоказаний. Это связано с тем, что при широком спектре действия действующие компоненты антимикотических средств оказывают угнетающее воздействие не только на клетки патогенных грибов, но и, к сожалению, на некоторые системы организма человека.

Назначение и прием таких препаратов должен осуществляться исключительно лечащим врачом с учетов клинической картины заболевания и общего состояния здоровья больного человека. Самостоятельное прекращение курса терапии либо замена препаратов широкого спектра действия при лечении грибковой инфекции категорически запрещается.

По теме:

Топ-3 антимикотических препаратов

Во время терапии грибковой инфекции рекомендуется использовать разнообразные лекарственные формы антимикотических средств одной торговой марки. Этот подход к терапии за счет наличия одинакового фармакологического состава позволит оказывать положительное воздействие, как при наружном, так и при пероральном применении.

Так одним из наиболее распространенных медикаментозных комплексов считаются препараты . Они имеют следующие лекарственные формы выпуска: таблетки, спрей и крем. Фармакологические действия данных препаратов основано оказании фунгицидного и фунгистатичекого терапевтического эффекта по воздействию многих типов грибков. Активным компонентом ламизила является тербинафин, производный аллиламин, который активен в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов.

Бинафин. В современной фармацевтической индустрии выпускается в следующих формах пероральных капсул, кремов, раствора, спрея и порошка для локального использования. В результате воздействия активных компонентов препарата происходит разрушение клеточновидной мембраны грибка. При этом на ранних стадиях подавляет синтез стеринов.

В последствии образуется недостаток эргостерола и скопление большого количества сквалена. Все это в комплексе способствует гибели патогенных грибков и полной ликвидации грибковоинфекционных заболеваний в организме. Комплексное использование пероральных лекарств и параллельная локальная обработка очагов заражения способствует быстрому выздоровлению.

Кандид. Этот антимикотический препарат способствует тому, что нарушается процесс соединения клеток эргостерола, входящего в структуру клеточных мембран возбудителей. Это обеспечивает изменения в ее проницаемости и обеспечивает растворение клеток и.их систем в целом. Действующим компонентом в данной группе антимикотических средств любой лекарственного вида выступает клотримазол

Он способен ликвидировать дерматофиты, различные плесневые и дрожжеподобные патогенные грибки, разноцветный лишай и возбудителей псевдомикоза. Помимо антимикотического воздействия Кандид обладает антимикробным терапевтическим эффектом на грамположительные и грамотрицательные анаэробные болезнетворные бактерии.

Противогрибковые препараты широкого спектра действий являются неотъемлемой частью комплексной терапии при системной терапии данных патологических процессов в человеческом организме.

В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп ЛС .

В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся ЛС , выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов), возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.

Противогрибковые средства (антимикотики) — лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.

Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).

Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.

В соответствии с химическим строением противогрибковые средства классифицируют следующим образом:

1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.

2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол.

3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.

4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.

5. Эхинокандины: каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин.

6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.

Подразделение противогрибковых препаратов по основным показаниям к применению представлено в классификации Д.А. Харкевича (2006 г.):

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:

1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):

Антибиотики (амфотерицин В, микогептин);

Производные имидазола (миконазол, кетоконазол);

Производные триазола (итраконазол, флуконазол).

2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):

Антибиотики (гризеофульвин);

Производные N-метилнафталина (тербинафин);

Производные нитрофенола (хлорнитрофенол);

Препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).

II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):

Антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);

Производные имидазола (миконазол, клотримазол);

Бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).

В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:

1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.

2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.

3. Препараты для лечения кандидозов.

Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетики ЛС , токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.

Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.

В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца 40-х гг. XX в. полиенового антибиотика нистатина, в связи с чем нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза. Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин. Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких (висцеральных) микозов начали использовать другой полиеновый антибиотик — амфотерицин В (был получен в очищенном виде в 1956 г.). Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные имидазола — антимикотики II поколения — клотримазол (1969 г.), миконазол, кетоконазол (1978 г.) и др. К антимикотикам III поколения относятся производные триазола (итраконазол — синтезирован в 1980 г., флуконазол — синтезирован в 1982 г.), активное использование которых началось в 90-е годы, и аллиламины (тербинафин, нафтифин). Антимикотики IV поколения — новые ЛС , уже зарегистрированные в России или находящиеся в стадии клинических испытаний, — липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В и нистатина), производные триазола (вориконазол — создан в 1995 г., позаконазол — зарегистрирован в России в конце 2007 г., равуконазол — в России не зарегистрирован) и эхинокандины (каспофунгин).

Полиеновые антибиотики — антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин).

Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.

Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на Candida spp. Полиены активны в отношении некоторых простейших — трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (род Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton ), Pseudoallescheria boydi и др.

Нистатин, леворин и натамицин применяют и местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч. кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ , генитальном кандидозе; амфотерицин В используется преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.

Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.

Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании — раздражение и ощущение жжения кожи.

В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В — липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В — Амбизом, липидный комплекс амфотерицина В — Абелсет, коллоидная дисперсия амфотерицина В — Амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при сохранении противогрибкового действия амфотерицина В.

Липосомальный амфотерицин В — современная лекарственная форма амфотерицина В, инкапсулированного в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов), отличается лучшей переносимостью.

Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.

В отличие от обычного амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4-6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия), по сравнению со стандартным препаратом, возникают реже.

Показаниями к применению липосомального амфотерицина В являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

Азолы (производные имидазола и триазола) — наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.

Эта группа включает:

Азолы для системного применения — кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол;

Азолы для местного применения — бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол.

Первый из предложенных азолов системного действия (кетоконазол) в настоящее время из клинической практики вытесняют триазолы — итраконазол и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность) и используется преимущественно местно.

Все азолы имеют одинаковый механизм действия. Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной: азолы нарушают синтез эргостерола — основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (стерол-14-деметилаза), катализирующей реакцию превращения ланостерола в эргостерол, что и приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.

Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, включая Candida spp. (в т.ч. Candida albicans, Candida tropicalis ), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам мало чувствительны или резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes ). На бактерии и простейших азолы не действуют (за исключением Leishmania major ).

Самый широкий спектр действия среди пероральных антимикотиков имеют вориконазол и итраконазол. Оба отличаются от других азолов наличием активности в отношении плесневых грибков Aspergillus spp. Вориконазол отличается от итраконазола высокой активностью в отношении Candida krusei и Candida grabrata , а также большей эффективностью против Fusarium spp. и Pseudallescheria boydii.

Азолы, применяемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp. , дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton ) и Malassezia furfur (син. Pityrosporum orbiculare ). Они действуют также на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы, на некоторые грамположительные кокки и коринебактерии. Клотримазол проявляет умеренную активность в отношении анаэробов (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), в высоких концентрациях — в отношении Trichomonas vaginalis.

Вторичная резистентность грибов при использовании азолов развивается редко. Однако при длительном применении (например, при лечении кандидозного стоматита и эзофагита у ВИЧ-инфицированных больных на поздних стадиях) к азолам постепенно развивается устойчивость. Возможны несколько путей развития устойчивости. Основной механизм устойчивости у Candida albicans обусловлен накоплением мутаций гена ERG11 , кодирующего стерол-14-деметилазу. В результате ген цитохрома перестает связываться с азолами, но остается доступным для естественного субстрата — ланостерола. Перекрестная устойчивость развивается ко всем азолам. Кроме того, у Candida albicans и Candida grabrata устойчивость может быть обусловлена выведением ЛС из клетки с помощью переносчиков, в т.ч. АТФ-зависимых. Возможно также усиление синтеза стерол-14-деметилазы.

Препараты для местного применения при создании высоких концентраций в месте действия могут действовать фунгицидно в отношении некоторых грибов.

Фармакокинетика азолов. Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в желудке, ни от приема пищи. Триазолы метаболизируются медленнее, чем чем имидазолы.

Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в , кетоконазол и итраконазол — только внутрь. Фармакокинетика вориконазола, в отличие от других системных азолов, является нелинейной — при повышении дозы в 2 раза AUC увеличивается в 4 раза.

Флуконазол, кетоконазол, итраконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его в ликворе может достигать 50-90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер.

Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T 1/2 кетоконазола — около 8 ч, итраконазола и флуконазола — около 30 ч (20-50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ . Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде — 80-90%).

Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного лечения. Эти ЛС создают в эпидермисе и нижележащих слоях кожи высокие концентрации, которые превосходят МПК для основных патогенных грибов. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола (19-32 ч). Системная абсорбция через кожу минимальна. Например, при местной аппликации бифоназола 0,6-0,8% абсорбируется здоровой и 2-4% — воспаленной кожей. При вагинальном применении клотримазола абсорбция составляет 3-10%.

Общепризнанные показания к назначению азолов системного действия: кандидоз кожи, включая интертригинозный кандидоз (дрожжевую опрелость кожных складок и паховой области); онихомикоз, кандидозная паронихия; кератомикозы (отрубевидный лишай, трихоспороз); дерматофитии, включая поверхностную трихофитию гладкой кожи лица, туловища и волосистой части головы, инфильтративно-нагноительную трихофитию, эпидермофитию паховой области и стоп, микроспорию; субкутанные микозы (споротрихоз, хромомикоз); псевдоаллешериоз; кандидозный вульвовагинит, кольпит и баланопостит; кандидоз слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода и кишечника; системный (генерализованный) кандидоз, в т.ч. кандидемия, диссеминированный, висцеральный кандидоз (кандидозные миокардит, эндокардит, бронхит, пневмония, перитонит, кандидоз мочевыводящих путей); глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз и бластомикоз; криптококкоз (кожи, легких и других органов), криптококковый менингит; профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, трансплантированными органами и злокачественными новообразованиями.

Показания к назначению азолов местного действия: кандидоз кожи, кандидозная паронихия; дерматофитии (эпидермофития и трихофития гладкой кожи, кистей и стоп, микроспория, фавус, онихомикоз); отрубевидный (разноцветный) лишай; эритразма; себорейный дерматит; кандидоз полости рта и глотки; кандидозные вульвит, вульвовагинит, баланит; трихомониаз.

Побочные эффекты азолов системного применения включают:

Нарушения со стороны органов ЖКТ , в т.ч. боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея или запор, повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха;

Со стороны нервной системы и органов чувств, в т.ч. головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, тремор, судороги, нарушение зрения;

гематологические реакции — тромбоцитопения, агранулоцитоз;

аллергические реакции — кожная сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона.

При наружном применении азолов в 5% случаев появляются сыпь, зуд, жжение, гиперемия, шелушение кожи, редко — контактный дерматит.

При интравагинальном применении азолов: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера.

Взаимодействие азолов. Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол > итраконазол > флуконазол), эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).

Аллиламины — синтетические ЛС . Оказывают преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель гриба. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно и внутрь, нафтифин — только местно.

Эхинокандины. Каспофунгин — первый препарат из новой группы противогрибковых средств — эхинокандинов. Исследования веществ этой группы начались примерно 20 лет назад. В настоящее время в России зарегистрированы каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение, синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Механизм действия эхинокандинов связан с блокадой синтеза (1,3)-β-D-глюкана — составного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению ее образования. Каспофунгин активен в отношении Candida spp., в т.ч. штаммов, резистентных к азолам (флуконазол, итраконазол), амфотерицину В или флуцитозину, имеющих иной механизм действия. Обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus, а также вегетативных форм Pneumocystis carinii. Устойчивость к эхинокандидам возникает в результате мутации гена FKS 1 , который кодирует большую субъединицу (1,3)-β-D-глюкансинтазы.

Каспофунгин применяется только парентерально, т.к. биодоступность при пероральном приеме составляет не более 1%.

Назначают каспофунгин для эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию, при кандидозе ротоглотки и пищевода, инвазивном кандидозе (в т.ч. кандидемии), инвазивном аспергиллезе при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).

Поскольку в клетках млекопитающих (1,3)-β-D-глюкан не присутствует, каспофунгин оказывает действие только на грибы, в связи с чем его отличает хорошая переносимость и небольшое количество нежелательных реакций (обычно не требующих отмены терапии), в т.ч. лихорадка, головная боль, боль в животе, рвота. Имеются сообщения о случаях возникновения на фоне применения каспофунгина аллергических реакций (сыпь, отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм) и анафилаксии.

ЛС других групп. К противогрибковым препаратам других групп относятся средства для системного (гризеофульвин, флуцитозин) и местного (аморолфин, циклопирокс) применения.

Гризеофульвин — одно из первых противогрибковых средств природного происхождения — антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum). Гризеофульвин имеет узкий спектр активности — эффективен только в отношении дерматомицетов. Применяется внутрь при лечении тяжелых форм дерматомикозов, которые плохо поддаются лечению наружными противогрибковыми средствами.

Аморолфин — синтетический антимикотик широкого спектра действия для местного использования (в виде лака для ногтей).

Циклопирокс — синтетическое ЛС для местного применения.

Флуцитозин — фторированный пиримидин, по механизму действия отличается от других противогрибковых средств. Применяется в/в для лечения системных инфекций, в т.ч. генерализованного кандидоза, криптококкоза, хромобластоза, аспергиллеза (только в сочетании с амфотерицином В).

Выбор противогрибкового препарата основывается на клинической картине и результатах лабораторных методов исследований на грибки. К этим исследованиям многие авторы относят следующие:

1. Микроскопию нативных препаратов мокроты, экссудата, крови, соскобов с языка, миндалин, микробиоптатов и т.п.

2. Микроскопию окрашенных препаратов (биосубстратов). При этом важно обнаружить не просто клетки грибков, а их вегетирующие формы — почкующиеся клетки, мицелий, псевдомицелий.

3. Культуральное микроскопическое исследование с посевом материала на питательные среды для выявления вида и штамма грибка-возбудителя.

4. Цитологическое исследование биосубстратов.

5. Гистологическое исследование биоптатов (оценка инвазивности процесса).

6. Иммунологические методы диагностики используют с целью выявления антител к грибкам, а также сенсибилизации, повышенной чувствительности к ним.

7. Определение метаболитов-маркеров грибков рода кандида с помощью азохроматографического мониторинга. Основной метаболит-маркер — Д-арабинитол (фоновая концентрация в крови составляет от 0 до 1 мкг/мл, в ликворе — 2-5 мкг/мл). Другие маркеры-компоненты клеточной стенки грибков рода кандида — манноза (в норме в сыворотке крови детей — до 20-30 мкг/мл) и маннитол (в норме — до 12-20 мкг/мл).

8. Обнаружение специфических антигенов кандида (методом латекс-агглютинации и с помощью иммуноферментного анализа для определения маннана) характерно для больных с генерализованными и висцеральными формами кандидоза и редко встречаются при поверхностных формах.

При глубоких микозах использование перечисленных методов лабораторной диагностики обязательно.

Концентрации противогрибковых препаратов в крови определяют только в рамках научных исследований. Исключением является флуцитозин — его побочное действие зависит от дозы, а при почечной недостаточности концентрация в крови быстро достигает токсической. Эффективность и нежелательные эффекты азолов и амфотерицина В напрямую не зависят от их сывороточных концентраций.

В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.

Препараты

Препаратов - 4989 ; Торговых названий - 224 ; Действующих веществ - 35

Действующее вещество	Торговые названия
Информация отсутствует

Системные противогрибковые препараты

Системных антимикотиков всего 8. Из них при лечении онихомикозов широко применяются гризеофульвин, тербинафин, кетоконазол и итраконазол, а флуконазол в настоящее время внедряется в терапию. Все эти препараты назначают внутрь. Главные критерии, определяющие эффективность системного противогрибкового препарата при онихомикозе: - противогрибковая активность и спектр действия; - фармакокинетика (способность быстро проникать в ногти, накапливаться и задерживаться в них); - безопасность. Не все средства системной терапии удовлетворяют каждому из этих критериев. При их назначении следует принимать во внимание особенности каждого случая онихомикоза, состояние больного, сопутствующие заболевания и их терапию. Ниже приведены основные характеристики каждого препарата. 1. Гризеофульвин Противогрибковый антибиотик гризеофульвин - первый системный препарат для лечения дерматофитных инфекций. Гризеофульвин используется в лечении онихомикозов более 30 лет. Гризеофульвин действует только на дерматофиты , МПК для них находится в пределах 0,1-5 мг/л. Гризеофульвин не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, всасывание улучшается при приеме с пищей. Для того чтобы улучшить всасывание, были разработаны микронизированные (мелкодисперсные) и ультрамикронизированные формы. Прием 500 мг гризеофульвина обеспечивает максимальные концентрации 0,5-2,0 мг/л, что не всегда превышает МПК. Лечение онихомикозов обычно проводят гризеофульвином в дозе 1000 мг/сут. В крови гризеофульвин частично связывается с белками плазмы. Метаболизм осуществляется в печени, более трети препарата выводится с калом. Хотя гризеофульвин - липофильное вещество, способное накапливаться в тканях, сродство к кератину у него довольно низкое. Через 48-72 ч после отмены препарата его уже не обнаруживают в роговом слое, поэтому лечение онихомикозов гризеофульвином проводят постоянно, до отрастания здоровой ногтевой пластинки. В целом кинетика гризеофульвина в ногте мало исследована. Гризеофульвин для приема внутрь выпускается в 1аблетках и в форме пероральной суспензии. В 1 мл суспензии содержится 0,1 г гризеофульвина. Таблетки содержат 125 или 500 мг гризеофульвина, в упаковке 25 или 1000 таблеток по 125 мг, 25 или 250 таблеток по 500 мг. Формы с улучшенным всасыванием включают микронизированный гризеофульвин (гризеофульвин-форте), выпускаемый в таблетках по 125, 250 или 500 мг, и ультрамикронизированный гризеофульвин в таблетках по 125 мг. В последние десятилетия наиболее широко применяются микронизированные формы. Дозу гризеофульвина устанавливают в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Суточная доза для взрослых микронизированной формы гризеофульвина при онихомикозе составляет от 500 до 1000 мг (в 2-4 приема), но не менее 10 мг/кг. Продолжительность лечения составляет при поражении ногтей на руках около 4-6 мес, на ногах - от 9 до 12, иногда до 18 мес. Для детей с массой тела менее 25 кг суточную дозу назначают из расчета 10 мг/кг (или в 2 приема по 5 мг/кг), детям с массой тела более 25 кг дают 250-500 мг/сут. В целом не рекомендуется назначать гризеофульвин для лечения онихомикозов у детей. При лечении ультрамикронизированным гризеофульвином дозу снижают на треть и даже наполовину. При назначении гризеофульвина с другими препаратами следует учитывать их возможное взаимодействие. арбитураты снижают всасывание гризеофульвина. Гризеофульвин ослабляет действие непрямых антикоагулянтов, снижает концентрации циклоспорина. Следует помнить, что гризеофульвин может значительно ослаблять действие гормональных контрацептивов. Наиболее распространенные побочные эффекты при приеме гризеофульвина - тошнота, иногда рвота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, головная боль и головокружение. Кроме того, гризеофульвин обладает фотосенсибилизирующим свойством. К токсическим эффектам относят действие на печень, а также редкие случаи агранулоцитоза. Гризеофульвин не назначают беременным и кормящим матерям. 2. Тербинафин (ламизил) Тербинафин - синтетический препарат из класса аллиламинов , используется в терапии онихомикозов с начала 90-х годов. Средняя МПК тербинафина для дерматофитов не превышает 0,06 мг/л. Кроме того, in vitro тербинафин действует на многие другие плесневые грибы. Эффективность тербинафина при недерматофитных плесневых инфекциях неизвестна. Многие дрожжевые грибы, в частности Candida albicans, устойчивы к тербинафину в МПК до 128 мг/л. Тербинафин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, прием пищи не влияет на всасывание. Пиковые концентрации в плазме составляют при дозах 250 и 500 мг около 0,9 и 1,7-2 мг/л соответственно. Это намного превышает МПК для чувствительных грибов. Концентрации прямо зависят от дозы и повышаются при ее повышении и при повторном назначении препарата. В крови тербинафин связывается с белками всех фракций плазмы и с форменными элементами. Тербинафин метаболизируется в печени. Известно 15 его метаболитов, все они неактивны. С мочой выводится около 80% препарата. Недостаточность функции печени или почек замедляет выведение. На дистальных краях ногтей тербинафин появляется в среднем на 8-й неделе от начала лечения. Тербинафин проникает в ногтевую пластинку преимущественно через матрикс, но также и через ногтевое ложе. После отмены лечения тербинафин в эффективных концентрациях задерживается в ногтях на 4-6 нед. Тербинафина гидрохлорид для приема внутрь выпускается в таблетках по 125 и 250 мг, в упаковке 14 или 28 таблеток. При лечении онихомикозов, вызванных дерматофитами, тербинафин применяют в дозе 250 мг/сут. В последние годы тербинафин назначают короткими курсами: при инфекциях ногтей на руках на срок 6 нед (1,5 мес), при инфекциях ногтей на ногах на срок 12 нед (3 мес). Изучена эффективность тербинафина в дозе 500 мг в день в течение 3 мес при кандидозе ногтей. Возможна пульс-терапия тербинафином в дозе 500 мг/сут однонедельными курсами в течение 3-4 мес. Дозы для детей составляют при массе тела до 20 кг 62,25 мг (половина таблетки 125 мг), до 40 кг - 125 мг, детям с массой тела более 40 кг дают полную дозу. Опыт лечения детей тербинафином ограничен. При назначении тербинафина следует учитывать его возможное взаимодействие с препаратами, метаболизируемыми печенью. Рифампицин снижает, а циметидин и терфенадин увеличивают концентрации тербинафина. Наиболее распространенные побочные эффекты при лечении тербинафином включают тошноту, ощущение переполнения или боль в животе, иногда снижение аппетита. Описаны потеря или изменение вкуса во время лечения. Помимо диспепсических явлений, при лечении тербинафином может развиться крапивница. Токсические эффекты - гепатотоксичность, агранулоцитоз, повреждения органа зрения и некоторые другие встречаются очень редко. Не следует назначать тербинафин лицам с заболеваниями печени. При почечной недостаточности следует снизить дозу тербинафина наполовину при клиренсе креатинина, превышающем 50 мл/мин. Тербинафин не назначают беременным и кормящим матерям. 3. Кетоконазол (низорал, ороназол) Этот синтетический препарат из класса азолов стали применять в лечении микозов с конца 70-х годов. Кетоконазол обладает широким спектром действия. Средняя МПК для дерматофитов составляет около 0,1-0,2 мг/л, для Candida albicans - около 0,5 мг/л. Многие плесневые грибы - возбудители недерматофитного онихомикоза устойчивы к кетоконазолу. Кетоконазол не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание хуже при сниженной кислотности и улучшается при приеме с пищей. Прием 200 мг кетоконазола приводит к созданию пиковой концентрации в плазме около 3 мг/л, прием 400 мг - 5-6 мг/л. Эти концентрации превышают МПК для чувствительных возбудителей. В крови кетоконазол почти полностью связывается с белками плазмы, интенсивно метаболизируется в печени. Метаболиты неактивны, большая часть их выводится с калом. Кетоконазол обладает высоким сродством к кератину. В ногти препарат попадает через матрикс и ногтевое ложе, его можно обнаружить на 11-й день от начала лечения. Хотя кетоконазол, по-видимому, задерживается в ногте на некоторое время после прекращения лечения, кинетика препарата в ногте исследована недостаточно. Кетоконазол для приема внутрь выпускается в таблетках по 200 мг, в упаковке 10, 20 или 30 таблеток. При онихомикозах кетоконазол назначают в дозе 200 мг/сут. Препарат лучше принимать во время еды. Лечение занимает 4-6 мес при онихомикозах кистей и 8-12 мес при онихомикозах стоп. Детям с массой тела от 15 до 30 кг кетоконазол назначают по 100 мг (полтаблетки). Детям с большей массой тела дают полную дозу. В целом не следует применять кетоконазол для лечения онихомикозов у детей. При назначении кетоконазола необходимо учитывать его возможное взаимодействие со многими препаратами. Антациды и средства, снижающие желудочную секрецию, препятствуют всасыванию кетоконазола. Кетоконазол увеличивает период полужизни антигистаминных средств терфенадина, астемизола, а также цизаприда; совместное использование этих препаратов может привести к развитию аритмии. Кетоконазол увеличивает период полужизни мидазолама, триазолама, циклоспорина и потенцирует эффект непрямых антикоагулянтов. Концентрации кетоконазола снижаются при его назначении с рифампицином и изониазидом, изменяются при использовании с фенитоином. Распространенные побочные эффекты кетоконазола включают тошноту, реже рвоту, снижение аппетита. Принимая препарат во время еды или на ночь, можно избежать этих явлений. Основной токсический эффект кетоконазола состоит в его действии на печень. Повышение концентрации печеночных трансаминаз в ходе лечения наблюдают у 5-10% больных, принимающих кетоконазол. Если эти явления становятся постоянными или усиливаются, препарат надо отменить. Тяжелые повреждения печени встречаются редко, но при длительном лечении онихомикоза их вероятность увеличивается. Влияние кетоконазола на метаболизм стероидов в организме человека может обусловить изменения уровней холестерина и стероидных гормонов в крови, но клинически эти изменения никак не проявляются. Не следует назначать кетоконазол беременным и кормящим матерям. 4. Итраконазол (орунгал) Этот синтетический препарат из класса азолов стали использовать в лечении онихомикозов с начала 90-х годов. Спектр действия итраконазола самый широкий среди всех противогрибковых средств для приема внутрь. Итраконазол действует на дерматофиты (со средней МПК около 0,1 мг/л), разные виды Candida (с МПК в пределах 0,1-1 мг/л) и многие плесневые грибы, встречающиеся при онихомикозах. Итраконазол не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание препарата хуже при низкой кислотности, но существенно улучшается при приеме с пищей. После приема 100 мг препарата максимальные концентрации в плазме составляют 0,1-0,2 мг/л, повышаясь до 1 мг/л при приеме 200 мг и до 2 мг/л при приеме 400 мг. Это превышает МПК для большинства грибов-возбудителей. В крови Итраконазол почти полностью связывается с белками плазмы, интенсивно метаболизируется в печени. Основным метаболитом является гидроксиИтраконазол, по активности не уступающий итраконазолу. Большая часть метаболитов выводится с калом. Кератофильность итраконазола обеспечивает его высокие концентрации в коже и ногтях, в 4 раза превышающие плазменные. На дистальных концах ногтевых пластинок итраконазол можно обнаружить уже через 1 нед лечения. В ногтевую пластинку итраконазол проникает как через матрикс, так и сразу через ногтевое ложе. В матриксе препарат накапливается и выводится только при отрастании новой ногтевой пластинки, поэтому эффективная концентрация препарата после его отмены поддерживается в ногтях на руках в течение еще 3 мес, а на ногах - в течение 6-9 мес при 3-месячном курсе лечения. Итраконазол для приема внутрь выпускается в капсулах, содержащих 100 мг препарата, в упаковке 4 или 15 капсул. Возможно лечение онихомикозов короткими курсами по 200 мг итраконазола каждый день в течение 3 мес. В последние годы большее признание получила методика пульс-терапии, когда итраконазол назначают по 400 мг/сут (на 2 приема) в течение 1 нед. При лечении инфекций на руках назначают 2 курса пульс-терапии по однонедельному курсу каждый месяц. При лечении инфекций на ногах назначают 3 или 4 курса в зависимости от формы и тяжести поражения. Принимать итраконазол следует во время еды, на 1 прием не более 200 мг (2 капсулы). Поскольку опыт применения итраконазола в педиатрии ограничен, рекомендации по дозировке препарата у детей не выработаны. При назначении итраконазола учитывают риск взаимодействия с другими препаратами. Антациды и средства, снижающие секрецию желудка, препятствуют всасыванию итраконазола. Не следует назначать итраконазол вместе с астемизолом, терфенадином или цизапридом из-за возможности развития аритмии. Итраконазол также увеличивает период полужизни мидазолама и триазолама, дигоксина, циклоспорина, потенцирует действие непрямых антикоагулянтов. Рифампицин и фенитоин снижают концентрации итраконазола. Наиболее распространенные побочные эффекты - тошнота, дискомфорт в эпигастрии и боли в животе, запоры. У незначительной части больных отмечается преходящее повышение концентрации печеночных трансаминаз. Если она не снижается или появляются симптомы гепатита, то лечение прекращают. Итраконазол лучше не назначать пациентам с заболеваниями печени. В указанных дозах итраконазол не оказывает никакого влияния на метаболизм стероидных гормонов. Беременным и кормящим матерям лечение онихомикозов итраконазолом не проводится. 5. Флуконазол (дифлюкан) Флуконазол - препарат из класса азолов, был получен в 1982 г. При онихомикозах его стали использовать в последние годы. Спектр действия у флуконазола широкий. МПК для дерматофитов составляет до 1 мг/л, для Candida albicans - 0,25 мг/л. Активность флуконазола в отношении разных плесневых грибов, по-видимому, меньше, чем в отношении дрожжевых. Флуконазол почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме внутрь 50 мг препарата максимальная концентрация в плазме составляет около 1 мг/л, при повторном назначении она достигает 2-3 мг/л. Это превышает МПК для многих чувствительных грибов. В плазме крови с белками связывается не более 12% препарата, основное количество находится в свободной форме. Флуконазол весьма слабо метаболизируется печенью, выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Выведение препарата зависит от скорости клубочковой фильтрации. В коже и ногтях создаются высокие концентрации флуконазола. Гидрофильность флуконазола, находящегося в свободной форме, позволяет ему быстро проникать в ногтевую пластинку через ложе ногтя. В ногтевой пластинке флуконазол можно обнаружить уже спустя несколько часов после приема. Флуконазол обладает некоторой кератинофильностью и выводится из рогового слоя медленнее, чем из плазмы. Для приема внутрь препарат выпускается в виде покрытых желатиновой оболочкой капсул по 50, 100, 150 или 200 мг, в упаковке 1, 7 или 10 капсул. В лечении онихомикозов флуконазол применяют по схеме пульс-терапии, назначая 150 мг (однократно) в неделю. Продолжительность такой терапии зависит от формы и локализации онихомикоза: около 6 мес при поражении ногтей на руках, до 12 мес - на ногах. За рубежом используется схема пульс-терапии с назначением 300 мг в неделю (2 капсулы по 150 мг) в течение 9 мес. Дозы для детей не должны превышать 3-5 мг/кг в неделю. Следует принимать в расчет возможное взаимодействие флуконазола с другими препаратами. Не следует назначать флуконазол одновременно с цизапридом. Флуконазол увеличивает период полувыведения гипогликемических средств - глибенкламида, хлорпропамида, толбутамида, потенцирует действие непрямых антикоагулянтов, увеличивает концентрации фенитоина и циклоспорина. Рифампицин снижает концентрации флуконазола. При назначении флуконазола длительными курсами в больших дозах учитывают состояние функции почек. Побочные эффекты включают тошноту и ощущение дискомфорта в животе. Лечение онихомикоза небольшими дозами флуконазола 1 раз в неделю обычно не сопровождается никакими побочными и токсическими явлениями.

Причины неудач системной терапии онихомикозов и способы их предотвращения