Описание
Лиофилизированная однородная масса белого или почти белого цвета.
Состав
Каждый флакон содержит:
Активное вещество:
1,213 г эртапенема натрия, что эквивалентно 1,0 г эртапенема в виде свободной кислоты.
Вспомогательные вещества: натрия бикарбонат, натрия гидроксид до pH 7,5.
Фармакотерапевтическая группа
Антибактериальные средства для системного применения, карбапенемы.
К од АТХ : J 01 D Н03 .
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Эртапенем ингибирует синтез клеточной стенки, сопровождающийся присоединением к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ). У Escherichia coli более сильная аффинность к ПСБ 2 и 3.
Фармакокинетическая/фармакодинамическая (ФК/ФД) взаимосвязь
Подобно другим бета-лактамным антибиотикам, в доклинических исследованиях ФК/ФД продемонстрировано, что время, когда концентрация эртапенема в плазме крови превышает минимальную ингибирующую концентрацию возбудителя, оптимально коррелирует с эффективностью.
Механизм резистентности
Согласно наблюдательским исследованиям, проводившимся в Европе, резистентность наблюдалась нечасто относительно видов, чувствительных к эртапенему. Среди резистентных штаммов у некоторых наблюдалась резистентность к другим антибактериальным препаратам класса карбапенемов. Эртапенем эффективно стабилен к гидролизу большинством классов бета-лактамаз, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не к металло-бета-лактамазам.
Метициллин-резистентные стафилококки и энтерококки являются резистентными к эртапенему по причине нечувствительности ПСБ цели; Р. aeruginosa и другие неферментативные бактерии, как правило, являются резистентными, возможно, вследствие ограниченного проникновения и активного оттока.
Резистентность наблюдается нечасто у энтеробактерий; эртапенем обычно активен относительно энтеробактерий с бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС). Однако резистентность может наблюдаться, когда БЛРС или другие мощные бета-лактамазы (например, AmpC типов) присутствуют одновременно с ослабленной проницаемостью, возникающей вследствие потери одного или более поринов внешней мембраны, или при активации оттока. Резистентность может также возникать вследствие комплектации бета-лактамаз с выраженной карбапенем-гидролизирующей активностью (например, IMP и VIM металло-бета-лактамазы или КРС-типы), хотя это наблюдается редко.
Механизм действия эртапенема отличается от механизма антибиотиков других классов, таких как хинолоны, аминогликозиды, макролиды и тетрациклины. Нет перекрестной резистентности, зависимой от мишени, между эртапенемом и этими препаратами. Однако микроорганизмы могут демонстрировать резистентность более чем к одному классу антибактериальных препаратов, когда механизм заключается в (или включает) непроницаемости некоторых веществ и/или эффлюксной помпы.
Конечные точки
Конечные точки МИК EUCAST следующие:
Enterobacteriaceae: S ≤ 0,5 мг / л и R > 1 мг / л
Streptococcus А, В, С, G : S ≤ 0,5 мг/л и R > 0,5 мг/л
Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 мг / л и R > 0,5 мг / л
Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 мг / л и R > 0,5 мг / л
М . catarrhalis: S ≤ 0,5 мг / л и R > 0,5 мг / л
Грам-отрицателъные анаэробы: S ≤ 1 мг/л и R > 1 мг/л
Конечные точки, не связанные со штаммами: S ≤ 0,5 мг / л и R > 1 мг/л
(NB: чувствительность стафилококков к эртапенему зависит от чувствительности к метициллину.)
Назначающие врачи осведомлены, что местные конечные точки МИК, если есть такая информация, следует принимать во внимание.
Микробиологическая чувствительность
Для некоторых штаммов распространенность приобретенной резистентности может варьировать географически и в зависимости от времени, поэтому желательно иметь локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Сообщалось о локализованных группах инфекций в странах Европейского Союза. Представленная ниже информация дает только приблизительные данные относительно возможной чувствительности или нечувствительности микроорганизмов.
Обычно чувствительные микроорганизмы:
Грамположительные аэробы:
Метициллин-чувствительные стафилококки (включая Staphylococcus aureus ) *
Streptococcus agalactiae *
Streptococcus pneumoniae *†
Streptococcus pyogenes
Грамотрицательные аэробы:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli *
Haemophilus influenzae *
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae *
Moraxella catarrhalis *
Morganella morganii
Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Анаэробы:
Микроорганизмы рода Clostridium (за исключением С. difficile )*
Микроорганизмы рода Eubacterium *
Микроорганизмы рода Fusobacterium *
Микроорганизмы рода Peptostreptococcus *
Porphyromonas asaccharolytica *
Микроорганизмы рода Prevotella *
Микроорганизмы, которые могут приобретать резистентность
Грамположительные аэробы: метициллин-резистентные стафилококки +#
Анаэробы:
Bacteroides fragilis и штаммы группы В . fragilis *
Микроорганизмы, резистентные по своей природе:
Грамположительные аэробы:
Corynebacterium jeikeium
Энтерококки, включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium
Грамотрицательные аэробы:
Микроорганизмы рода Aeromonas
Микроорганизмы рода Acinetobacter
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomonas maltophilia
Анаэробы:
Микроорганизмы рода Lactobacillus
Микроорганизмы рода Chlamydia
Микроорганизмы рода Mycoplasma
Микроорганизмы рода Rickettsia
Микроорганизмы рода Legionella
Активность удовлетворительно продемонстрирована в клинических исследованиях.
†Эффективность препарата Инванз в лечении внегоспитальной пневмонии, вызванной пенициллин-резистентным Streptococcus pneumoniae , не установлена.
В некоторых странах-участницах частота приобретенной резистентности
Метициллин-резистентные стафилококки (включая MRSA) всегда резистентны к бета-лактамам.
Информация о клинических испытаниях
Эффективность в педиатрических испытаниях
Эртапенем оценивали в первую очередь для детской безопасности и вторично оценивалась эффективность в рандомизированных сравнительных, многоцентровых исследованиях у пациентов от 3 месяцев до 17 лет.
Доля пациентов с благоприятными клиническими откликами на визитах после лечения в клинически модифицированной популяции (MITT) показана ниже:
| Заболевание† | Возраст | Эртапенем | Цефтриаксон | |||
| n/m | % | n/m | % | |||
| Негоспитальная пневмония (НП) | От 3 до 23 мес. | 31/35 | 88,6 | 13/13 | 100,0 | |
| От 2 до 12 лет | 55/57 | 96,5 | 16/17 | 94,1 | ||
| От 13 до 17 лет | 3/3 | 100,0 | 3/3 | 100,0 | ||
| Заболевание | Возраст | Эртапенем | Тикарцилин/клавуланат | |||
| n/m | % | n/m | % | |||
| Интраабдоминальные инфекции (ИАИ) | От 2 до 12 лет | 28/34 | 82,4 | 7/9 | 77,8 | |
| От 13 до 17 лет | 15/16 | 93,8 | 4/6 | 66,7 | ||
| Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) | От 13 до 17 лет | 25/25 | 100,0 | 8/8 | 100,0 | |
† Включая 9 пациентов в группе эртапенема (7 НП и 2 ИАИ), 2 пациента в группе цефтриаксона (2 НП) и 1 пациента с ИАИ в группе тикapцилина/клавуланата с вторичной бактериемией в начале исследования.
Фармакокинетика
Концентрации в плазме крови
Средние концентрации эртапенема в плазме крови после разовой 30-минутной внутривенной инфузии 1 г здоровым взрослым добровольцам (от 25 до 45 лет) составляли 155 мкг/мл (Сmax) через 0,5 часа после введения дозы (окончание инфузии), 9 мкг/мл через 12 часов после введения дозы и 1 мкг/мл через 24 часа после введения дозы.
Площадь под кривой концентрации в плазме крови (AUC) эртапенема у взрослых повышается почти прямо пропорционально дозе при диапазоне доз от 0,5 до 2 г.
Не происходит кумуляции эртапенема у взрослых после многократного внутривенного введения доз в диапазоне от 0,5 до 2 г.
Средние концентрации эртапенема в плазме крови после разовой 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 15 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) у пациентов в возрасте от 3 до 23 месяцев составляли 103,8 мкг/мл (Сmax) через 0,5 часа после введения дозы (окончание инфузии), 13,5 мкг/мл через 6 часов после введения дозы и 2,5 мкг/мл через 12 часов после введения дозы.
Средние концентрации эртапенема в плазме крови после разовой 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 15 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составляли 113,2 мкг/мл (Сmax) через 0,5 часа после введения дозы (окончание инфузии), 12,8 мкг/мл через 6 часов после введения дозы и 3,0 мкг/мл через 12 часов после введения дозы.
Средние концентрации эртапенема в плазме крови после разовой 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 20 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) у пациентов в возрасте от 13 до 17 лет составляли 170,4 мкг/мл (Сmax) через 0,5 часа после введения дозы (окончание инфузии), 7,0 мкг/мл через 12 часов после введения дозы и 1,1 мкг/мл через 24 часа после введения дозы.
Средние концентрации эртапенема в плазме крови после разовой 30-минутной внутривенной инфузии 1 г у трех пациентов в возрасте от 13 до 17 лет составляли 155,9 мкг/мл (Сmax) через 0,5 часа после введения дозы (окончание инфузии) и 6,2 мкг/мл через 12 часов после введения дозы.
Распределение
Эртапенем легко связывается с белками плазмы крови человека. У здоровых взрослых молодого возраста (от 25 до 45 лет) связывание с белками снижается при увеличении концентраций в плазме крови - от связывания приблизительно на 95 % при приблизительной концентрации в плазме крови
Объем распределения (Vdss) эртапенема у взрослых составляет приблизительно 8 л (0,11 л/кг), у детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет - приблизительно 0,2 л/кг и у детей в возрасте от 13 до 17 лет - приблизительно 0,16 л/кг.
Концентрации эртапенема, достигавшиеся в содержимом волдырей кожи в каждый период забора образца на третий день внутривенного введения в дозе 1 г 1 раз в сутки, демонстрировали соотношение AUC в содержимом волдырей кожи к AUC в плазме как 0,61.
Исследования in vitro показывают, что влияние эртапенема на связывание с белками плазмы крови препаратов, которые легко связываются с белками (варфарин, этинилэстрадиол и норэтиндрон), было незначительным. Изменение в связывании составляло In vivo пробенецид (500 мг каждые 6 часов) уменьшал фракцию связывания эртапенема в плазме крови к окончанию инфузии у людей, которым вводили внутривенно разовую дозу 1 г, приблизительно от 91 до 87 %. Предполагается, что эффекты такого изменения кратковременные. Маловероятно возникновение клинически значимого взаимодействия по причине вытеснения эртапенемом других препаратов или наоборот.
Исследования in vitro показывают, что эртапенем не ингибирует Р-гликопротеин- опосредованный транспорт дигоксина или винбластина и сам не является его субстратом.
Метаболизм
У здоровых молодых взрослых (от 23 до 49 лет) после внутривенной инфузии 1 г радиоактивно меченного эртапенема источником радиоактивности в плазме крови является эртапенем (94 %). Основным метаболитом эртапенема является производное с открытым кольцом, формирующееся при дегидропептидаза-I-опосредованном гидролизе бета-лактамного кольца.
Исследования in vitro на микросомах печени человека показывают, что эртапенем не ингибирует метаболизм, опосредованный какой-либо из 6 основных CYP изоформ: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4.
Выведение
После внутривенного введения 1 г радиоактивно меченного эртапенема здоровым молодым взрослым (от 23 до 49 лет) приблизительно 80 % препарата выводится с мочой и 10 % - с калом. Из 80 % выведенного с мочой препарата приблизительно 38 % выводится в виде неизмененного эртапенема и около 37 % - в виде метаболита с открытым кольцом.
У здоровых молодых взрослых (от 18 до 49 лет) и у пациентов от 13 до 17 лет при внутривенном введении дозы 1 г средний период полувыведения из плазмы крови составляет около 4 часов. Средний период полувыведения из плазмы крови у детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет составляет около 2,5 часов. Средние концентрации эртапенема в моче превышают 984 мкг/мл в течение 0-2 часов после введения дозы и превышают 52 мкг/мл на протяжении периода от 12 до 24 часов после введения дозы.
Отдельные группы
Концентрации эртапенема в плазме крови сопоставимы у мужчин и женщин.
Пожилой возраст
Концентрации в плазме крови после внутривенного введения эртапенема в дозе 1 и 2 г несколько выше (приблизительно на 39 и 22 % соответственно) у здоровых лиц пожилого возраста (> 65 лет), чем у более молодых пациентов (
Концентрации эртапенема в плазме крови сопоставимы у детей в возрасте от 13 до 17 лет и у взрослых после внутривенного введения в дозе 1 г в сутки.
После введения в дозе 20 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) показатели фармакокинетики у пациентов в возрасте от 13 до 17 лет были, как правило, сопоставимы с показателями у здоровых взрослых молодого возраста.
С целью оценки данных фармакокинетики, если бы все пациенты этой возрастной группы получали препарат в дозе 1 г, данные фармакокинетики были подсчитаны с корректировкой на дозу 1 г при условии линейности. Сравнение результатов показывает, что при введении дозы 1 г 1 раз в сутки эртапенем достигает сопоставимого фармакокинетического профиля у пациентов в возрасте 13-17 лет и у взрослых. Соотношения (13-17 лет/взрослые) для AUC, концентрации в конце инфузии и в средней временной точке применения составляли 0,99; 1,20 и 0,84 соответственно.
Концентрации в плазме крови в средней временной точке применения после разового внутривенного введения эртапенема в дозе 15 мг/кг у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет являются сопоставимыми с концентрациями в плазме крови в средней временной точке применения после разового внутривенного введения эртапенема в дозе 1 г у взрослых (см. Концентрации в плазме крови). Плазменный клиренс (мл/мин/кг) эртапенема у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет приблизительно в 2 раза выше по сравнению со взрослыми. При дозе 15 мг/кг показатель AUC и концентрации в плазме крови в средней временной точке применения у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет были сопоставимы с показателями у здоровых взрослых молодого возраста, получавших внутривенно эртапенем в дозе 1 г.
Нарушение функции печени
Фармакокинетика эртапенема у пациентов с нарушением функции печени не изучена. По причине ограниченного метаболизма эртапенема в печени не ожидается, что фармакокинетика препарата будет изменяться при нарушении функции печени. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции печени.
Нарушение функции почек
После разового внутривенного введения эртапенема в дозе 1 г взрослым показатели AUC общего эртапенема (связанного и несвязанного) и несвязанного эртапенема аналогичны у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 60 до 90 мл/мин/1,73 м2) и у здоровых людей (в возрасте от 25 до 82 лет). Показатели AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема у пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 59 мл/мин/1,73 м2) повышены приблизительно в 1,5 и 1,8 раза соответственно по сравнению со здоровыми людьми. Показатели AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин/1,73 м2) повышены приблизительно в 2,6 и 3,4 раза соответственно по сравнению со здоровыми людьми. Показатели AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема у пациентов, которым проводят гемодиализ, повышены приблизительно в 2,9 и 6,0 раз соответственно между сеансами диализа по сравнению со здоровыми людьми. После разового внутривенного введения 1 г непосредственно перед проведением сеанса гемодиализа приблизительно 30 % дозы выводилось с диализатом. Нет данных относительно детей с нарушениями функции почек.
Нет соответствующих данных о безопасности и эффективности эртапенема у пациентов с нарушениями функции почек терминальной стадии и у пациентов, которым необходимо проведение гемодиализа, чтобы установить рекомендации по дозировке. Поэтому не следует применять эртапенем у этих групп пациентов.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не демонстрируют отдельного риска для людей, исходя из общепринятых исследований по безопасности, фармакологии, токсичности повторных доз, генотоксичности и токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие. Однако наблюдалось снижение количества нейтрофилов у крыс, которым вводили эртапенем в высоких дозах, что не рассматривается как значимая проблема безопасности. Длительные исследования на животных с целью оценки канцерогенного потенциала эртапенема не проводились.
Показания к применениюЛечение
Препарат Инванз показан для применения у детей (в возрасте от 3 месяцев до 17 лет) и взрослых для лечения инфекций, вызванных бактериями, которые чувствительны или очень вероятно, что чувствительны к эртапенему, а также когда необходимо парентеральное введение антибиотика (см. разделы “Меры предосторожности” и “Фармакологические свойства”):
Интраабдоминальные инфекции; Внегоспитальная пневмония; Острые инфекции в гинекологии; Инфекции кожи и мягких тканей при синдроме диабетической стопы (см. раздел “Меры предосторожности”).
Профилактика
Инванз показан взрослым пациентам для профилактики инфекции хирургической раны после плановой колоректальной хирургии (см. раздел “Меры предосторожности”).
Следует учитывать официальные указания по надлежащему применению антибиотиков.
Способ применения и дозировка
Дозировка
Лечение
Взрослые и подростки (от 13 до 17 лет). Доза препарата Инванз составляет 1 г один раз в сутки внутривенно.
Младенцы и дети (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет). Доза препарата Инванз составляет 15 мг/кг 2 раза в сутки (не превышая дозу 1 г/сут) внутривенно.
Профилактика
Взрослые. Для профилактики инфекций хирургической раны после проведения плановой колоректальной хирургической операции рекомендованная доза составляет 1 г разово внутривенно; инфузия должна быть закончена за 1 час до начала хирургического вмешательства.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Инванз у детей в возрасте до 3 месяцев не установлены. Данных нет.
Нарушение функции почек. Инванз можно применять для лечения инфекций у взрослых пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести. У пациентов с клиренсом креатинина > 30 мл/мин/1,73 м2 нет необходимости в коррекции дозы. Недостаточно данных о безопасности и эффективности эртапенема у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек, чтобы дать рекомендации по дозировке. Поэтому эртапенем не следует применять у таких пациентов (см. раздел “Фармакологические свойства”, Фармакокинетика). Нет данных относительно детей и подростков с нарушениями функции почек.
Пациенты, которым проводят гемодиализ. Недостаточно данных о безопасности и эффективности эртапенема у пациентов, которым проводят гемодиализ, чтобы дать рекомендации по дозировке. Поэтому эртапенем не следует применять у таких пациентов.
Нарушение функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел “Фармакологические свойства”, Фармакокинетика).
Пациенты пожилого возраста. Следует применять рекомендованную дозу препарата Инванз, за исключением случаев тяжелой формы нарушения функции почек (см. раздел “Способ применения и дозировки”, Нарушение функции почек).
Способ применения
Внутривенное введение. Препарат Инванз следует вводить в виде инфузии в течение 30 минут.
Обычно длительность лечения препаратом Инванз составляет от 3 до 14 дней, но может варьировать в зависимости от типа и тяжести инфекции и возбудителя(ей). Если клинически показано, можно перейти на пероральное применение антибиотика при наступлении клинического улучшения.
Инструкции по применению
Только для разового использования.
Восстановленный раствор следует развести в 0,9 % (9 мг/мл) растворе натрия хлорида непосредственно после приготовления.
Приготовлени е раствора для внутривенного введения
Перед введением препарат ИНВАНЗ следует восстановить и затем развести.
Взрослые и подростки (от 13 до 17лет):
Восстановление
Разведение
Для растворителя в мешках по 50 мл: для дозы 1 г - немедленно перенесите содержимое флакона с восстановленным препаратом в мешок на 50 мл, содержащий 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида; или
Для растворителя во флаконах по 50 мл: для дозы 1 г - удалите 10 мл из флакона на 50 мл, содержащего 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида. Перенесите содержимое флакона на 1 г с восстановленным препаратом во флакон на 50 мл, содержащий 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида.
Инфузия
Вводить в виде инфузии на протяжении 30 минут.
Дети (от 3 месяцев до 12 лет)
Восстановление
Восстановите содержимое флакона (1 г препарата Инванз) с помощью 10 мл воды для инъекций или 0,9 % (9 мг/мл) раствора натрия хлорида, чтобы получить восстановленный раствор в концентрации приблизительно 100 мг/мл. Хорошо перемешайте, чтобы растворить (см. раздел “Условия хранения”).
Разведение
Для растворителя в мешках: перенесите объем, эквивалентный 15 мг/кг массы тела (не превышая дозу 1 г/сут), в мешок, содержащий 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида для получения окончательной концентрации 20 мг/мл или меньше; или
Для растворителя во флаконах: перенесите объем, эквивалентный 15 мг/кг массы тела (не превышая дозу 1 г/сут), во флакон, содержащий 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида для получения окончательной концентрации 20 мг/мл или меньше.
Инфузия
Инфузию проводят на протяжении 30 минут.
Подтверждена совместимость препарата Инванз с растворами для внутривенного введения, содержащими гепарин натрия и калия хлорид.
Перед введением восстановленные растворы следует проверять на наличие механических частиц и изменение цвета всякий раз, когда позволяет упаковка. Растворы препарата Инванз имеют цвет от бесцветного до бледно-желтого. Изменение цвета в пределах этого диапазона не влияет на активность.
Весь неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать соответственно местным требованиям.
П обочное действие
Общее описание профиля безопасности
Взрослые. Общее количество пациентов, получавших лечение эртапенемом в клинических исследованиях, составляло более 2 200 человек, из которых более 2 150 пациентов получили эртапенем в дозе 1 г. О побочных реакциях (таких, что рассматривались исследователем как возможно, вероятно или точно связанные с применением препарата) сообщалось приблизительно у 20 % пациентов, получавших лечение эртапенемом. Лечение было прекращено по причине возникновения побочных реакций у 1,3 % пациентов. Еще 476 пациентов получали эртапенем в виде разовой дозы 1 г перед оперативным вмешательством в клиническом исследовании профилактики инфекции послеоперационной раны после колоректальной хирургии.
У пациентов, получавших только Инванз, наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях в период лечения и в последующие 14 дней после прекращения лечения: диарея (4,8 %), инфузионные осложнения со стороны вен (4,5 %) и тошнота (2,8 %).
У пациентов, получавших только Инванз, наиболее часто сообщалось о таких патологических изменениях лабораторных показателей в период лечения и в последующие 14 дней после прекращения лечения: повышении АЛТ (4,6 %), ACT (4,6 %), щелочной фосфатазы (3,8 %) и количества тромбоцитов (3,0 %).
Дети (в возрасте от 3 месяцев до 17 лет). Общее количество пациентов, получавших лечение эртапенемом в клинических исследованиях, - 384. Общий профиль безопасности сопоставим с профилем у взрослых пациентов. О побочных реакциях (которые рассматривались исследователем как возможно, вероятно и точно связанные с применением препарата) сообщалось приблизительно у 20,8 % пациентов, получавших лечение эртапенемом. Лечение было прекращено по причине возникновения побочных реакций у 0,5 % пациентов.
У пациентов, получавших только Инванз, наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях в период лечения и в последующие 14 дней после прекращения лечения: диарея (5,2 %), боль в месте проведения инфузии (6,1 %).
У пациентов, получавших только Инванз, наиболее часто сообщалось о следующих патологических изменениях лабораторных показателей, возникавших в период лечения и в последующие 14 дней после прекращения лечения: снижении количества нейтрофилов (3,0 %), повышении АЛТ (2,9 %) и ACT (2,8 %).
Таблица побочных реакций
У пациентов, которые получали только Инванз, сообщалось о следующих побочных реакциях, возникавших в период лечения и в последующие 14 дней после прекращения лечения с частотой: часто (от ≥1/100 до
| Взрослые в возрасте 18 лет и старше | Дети и подростки (в возрасте от 3 месяцев до 17 лет) | |
| Инфекции и инвазии | нечасто: кандидоз полости рта, кандидоз, грибковая инфекция, псевдомембранозный энтероколит, вагинит;редко: пневмония, дерматомикоз, инфекция послеоперационной раны, инфекция мочевыводящего тракта. | |
| Нарушения со стороны системыкровиилимфатической системы | редко: нейтропения, тромбоцитопения. | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | редко: аллергия;частота неизвестна:анафилаксия,включая анафилактоидныереакции. | |
| Нарушения метаболизма и питания | нечасто: анорексия; редко: гипогликемия | |
| Нарушения со стороны психики | нечасто: бессонница, спутанность сознания;редко: волнение, тревожность, депрессия;частота неизвестна: нарушения психического состояния(включая агрессивность, делирий, дезориентацию, изменения ментального статуса). | частота неизвестна: нарушения психического состояния (включая агрессивность). |
| Нарушения со стороны нервной системы | часто: головная боль;нечасто: головокружение, сонливость, изменение вкусовых ощущений, судороги (см. “Меры предосторожности”); редко: тремор, синкопе;частота неизвестна:галлюцинации, снижение уровня сознания, нарушение походки, дискинезия, миоклонус. | нечасто: головная боль; частота неизвестна: галлюцинации. |
| Нарушения со стороны органов зрения | редко: патологическиеизменения склеры. | |
| Нарушения со стороны сердца | нечасто: синусовая брадикардия;редко: аритмия, тахикардия. | |
| Нарушения со стороны сосудистой системы | часто: венозное осложнение в месте инфузии, флебит/тромбо- флебит;нечасто: артериальная гипотензия;редко: кровотечение, повышение АД. | нечасто: приливы жара, артериальная гипертензия. |
| Нарушения co стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения | нечасто: диспноэ, ощущение дискомфорта в глотке;редко: заложенность носа,кашель, носовое кровотечение, хрипы/сухие хрипы, свистящее дыхание. | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | часто: диарея, тошнота, рвота;нечасто: запор, кислотная регургитация, сухость во рту, диспепсия, абдоминальная боль; редко: дисфагия, недержание кала, пельвиоперитонит;частота неизвестна: окрашивание зубов. | часто: диарея; нечасто: изменение цвета кала, мелена. |
| Нарушения со стороны гепатобилиарного тракта | редко: холецистит, желтуха, нарушения со стороны печени. | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожнойклетчатки | часто: сыпь, зуд;нечасто: эритема, крапивница; редко: дерматит, десквамация;частота неизвестна: лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями. | часто: пеленочный дерматит;нечасто: эритема, сыпь, петехии. |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системыи соединительной ткани | редко: спазмы мышц, боль в плечах;частота неизвестна: мышечная слабость. | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | редко: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность | |
| Беременность, послеродовый и перинатальный период | редко: аборт. | |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | редко: кровотечение из половых органов. | |
| Нарушенияобщегосостояния и связанные со способом применения препарата | нечасто: кровоизлияние,слабость/усталость, лихорадка, отек/отечность, боль в грудной клетке;редко:уплотнение в местеинъекции, недомогание. | часто: боль в месте инфузии;нечасто: жжение в месте инфузии, зуд в месте инфузии, эритема в месте инфузии, эритема в месте инъекции, ощущение тепла в месте инфузии. |
| Отклонения лабораторных показателей | ||
| Биохимический анализ | часто: повышение АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы;нечасто: повышение уровней общего, прямого и непрямого билирубина, креатинина, мочевины и глюкозы в сыворотке крови;редко: снижение уровней бикарбоната, креатинина и калия в сыворотке крови; повышение уровней лактатдегидрогеназы, фосфатов и калия в сыворотке крови. | часто: повышение АЛТ и ACT. |
| Общий анализ крови | часто: повышение числа тромбоцитов; нечасто:снижение числа лейкоцитов, тромбоцитов, сегментоядерных нейтрофилов, гемоглобина и гематокрита; повышение числа эозинофилов, активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового времени, сегментоядерных нейтрофилов и лейкоцитов; редко: снижение числа лимфоцитов; повышение числа связанных нейтрофилов, лимфоцитов, метамиелоцитов, миелоцитов; атипичные лимфоциты. | часто: снижение числа нейтрофилов; нечасто: повышение числа тромбоцитов, активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового времени, снижение уровня гемоглобина. |
| Общий анализ мочи | нечасто: повышение содержания бактерий, лейкоцитов,эпителиальных клеток иэритроциты в моче, наличие дрожжевых грибков в моче; редко: повышение уровня уробилиногена. | |
| Другие | нечасто: положительный тест на токсины Clostridium difficile. |
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. Гиперчувствительность к какому-либо из антибиотиков группы карбапенемов. Тяжелая реакция гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция, тяжелая форма кожной реакции) к любому другому типу бета- лактамных антибиотиков (например, пенициллины или цефалоспорины). Дети в возрасте до 3 месяцев.
Передозировка
Нет специфической информации о лечении передозировки эртапенемом. Передозировка эртапенемом маловероятна. Внутривенное введение эртапенема в дозе 3 г в сутки на протяжении 8 дней взрослым здоровым добровольцам не приводило к выраженной токсичности. В клинических исследованиях у взрослых пациентов, которым вводили 3 г препарата в сутки, не возникало клинически выраженных побочных реакций. В клинических исследованиях с участием детей применение разовой внутривенной дозы от 40 мг/кг до максимальной 2 г не сопровождалось токсическими проявлениями.
Однако в случае передозировки лечение препаратом Инванз следует прекратить и проводить общее поддерживающее лечение до выведения препарата почками.
Эртапенем до определенной степени выводится при гемодиализе (см. раздел “Фармакологические свойства”, Фармакокинетика); однако нет информации о проведении гемодиализа с целью лечения передозировки.
Меры предосторожности
Гиперчувствитель ност ь
Сообщалось о серьезных и иногда фатальных реакциях гиперчувствительности (анафилактических) у пациентов, получавших лечение бета-лактамными антибиотиками. Большая вероятность возникновения таких реакций у пациентов с гиперчувствительностью к различным аллергенам в анамнезе. Перед началом лечения эртапенемом следует тщательно опросить пациента относительно ранее возникавших реакций гиперчувствительности к пенициллинам, цефалоспоринам, другим бета-лактамным антибиотикам и другим аллергенам (см. раздел “Противопоказания”). Если возникает аллергическая реакция на эртапенем (см. раздел “Побочное действие”), следует немедленно прекратить лечение. Серьезные анафилактические реакции требуют немедленного проведения неотложного лечения.
Суперинфекция
Длительное применение эртапенема может приводить к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. Необходимо повторно оценивать состояние пациента. Если в ходе лечения возникает суперинфекция, следует провести соответствующее лечение.
Колит, связанный с применением антибиотиков
При применении эртапенема сообщалось о возникновении колита, связанного с применением антибиотика, и псевдомембранозного колита, тяжесть которых может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно принимать во внимание такой диагноз у пациентов с диареей, возникшей после применения антибактериальных препаратов. Следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Инванз и назначении специфического лечения Clostridium difficile . Не следует назначать препараты, подавляющие перистальтику.
Судороги
Сообщалось о судорогах и других побочных явлениях со стороны центральной нервной системы (ЦНС) во время лечения препаратом Инванз (см. раздел “Побочное действие”). В ходе клинических исследований у 0,5% взрослых пациентов, получавших Инванз (1 г один раз в сутки), наблюдались судороги, связанные с лечением, во время лечения или в последующие 14 дней после прекращения лечения. Эти явления чаще всего возникали у пациентов пожилого возраста и с уже имеющимися нарушениями со стороны ЦНС (например, поражения головного мозга или судороги в анамнезе) и/или с нарушениями функции почек. Необходимо строгое соблюдение рекомендуемого режима дозирования, особенно у пациентов с известными факторами, предрасполагающими к судорожной активности. Противосудорожная терапия должна быть продолжена у пациентов с известными судорожными нарушениями. При выявлении фокального тремора, миоклонуса или припадков у пациентов должен быть оценен неврологический статус, и дозировку препарата Инванз необходимо пересмотреть, чтобы определить, должна ли она быть уменьшена или лечение должно быть прекращено.
Одновременное применение с вальпроевой кислотой
Одновременное применение эртапенема и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата не рекомендовано (см. раздел “Взаимодействие с другими лекарственными средствами”).
Субоптимальная экспозиция
Исходя из имеющихся данных, нельзя исключить, что в редких случаях операционных вмешательств, длящихся более 4 часов, у пациента, которому вводили эртапенем в субоптимальных концентрациях, может иметь место риск потенциальной неэффективности лечения. Поэтому в таких редких случаях следует соблюдать меры предосторожности.
Вспомогательные вещества
Этот препарат содержит около 6,0 мЭкв (приблизительно 137 мг) натрия в 1,0 г дозы, что следует принимать во внимание при лечении пациентов, придерживающихся контролированной натриевой диеты.
Рассмотрение вопроса о применении препарата в отдельных группах пациентов
Опыт применения эртапенема в лечении тяжелых инфекций ограничен. В ходе клинических исследований лечения внегоспитальных пневмоний (у взрослых) у 25 % пациентов, получавших эртапенем, была тяжелая форма заболевания (определено как индекс тяжести пневмонии > III). В клиническом исследовании лечения острых гинекологических инфекций (у взрослых) у 26 % пациентов, получавших эртапенем, была тяжелая форма заболевания (температура ≥39°С и/или бактериемия); у 10 пациентов была бактериемия. В клиническом исследовании лечения интраабдоминальных инфекций (у взрослых) у 30 % пациентов, получавших эртапенем, был генерализованный перитонит, а у 39 % - инфекции других отделов ЖКТ (за исключением аппендицита), в том числе инфекции желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой кишки, толстой кишки и желчного пузыря; было ограниченное количество пациентов, которые зарегистрированы в исследовании с показателем APACHE II ≥ 15, а эффективность у этих пациентов не установлена.
Эффективность препарата Инванз в лечении внегоспитальной пневмонии, вызванной пенициллин-резистентным Streptococcus pneumoniae , не установлена.
Эффективность эртапенема в лечении инфекции при синдроме диабетической стопы и сопутствующем остеомиелите не установлена.
Имеется относительно небольшой опыт применения эртапенема у детей в возрасте младше 2 лет. В этой группе особое внимание следует уделять определению чувствительности инфицирующего(их) микроорганизма(ов) к эртапенему. Нет данных относительно детей в возрасте младше 3 месяцев.
П рименение в период беременности и кормления грудью
Беременность
Надлежащие и хорошо контролированные исследования у беременных женщин не проводились. Исследования на животных не демонстрируют прямые или непрямые отрицательные эффекты относительно беременности, эмбрио-фетального развития, родов или постнатального развития. Однако эртапенем не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможные риски для плода.
Кормление грудью
Эртапенем секретируется в грудное молоко. Поскольку существует возможность возникновения побочных реакций у ребенка, женщины не должны кормить грудью в период лечения эртапенемом.
Фертильность
Не проводились надлежащие и хорошо контролированные исследования влияния эртапенема на фертильность у мужчин и женщин. Преклинические исследования не демонстрируют прямого или непрямого неблагоприятного влияния на фертильность (см. раздел “Фармакологические свойства”, Фармакокинетика).
В лияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами
Не проводились исследования влияния на способность управлять автотранспортом и механизмами.
Инванз может влиять на способность пациента управлять автотранспортом и механизмами. Пациенты должны знать, что при применении препарата Инванз сообщалось о возникновении головокружения и сонливости (см. раздел “Побочное действие”).
В заимодействие с другими лекарственными средствами
Взаимодействия по причине ингибирования Р-гликопротеин-опосредованного клиренса или CYP-опосредованного клиренса препаратов маловероятны (см. раздел “Фармакологические свойства”, Фармакокинетика).
При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбапенемов сообщалось о снижении уровней вальпроевой кислоты, которые могут опускаться ниже терапевтического диапазона. Снижение уровня вальпроевой кислоты может приводить к недостаточному контролю судорог; поэтому одновременное применение эртапенема и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата не рекомендовано; следует рассмотреть вопрос о применении альтернативного антибиотика или противосудорожного средства.
Н есовместимость
Для восстановления или введения эртапенема нельзя использовать растворители или растворы для инфузии, содержащие декстрозу.
Поскольку исследования по совместимости не проводились, этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением указанных в разделе “Способ применения и дозировка”, Инструкции по применению.
У паковка
Первичная упаковка: По 1 г активного вещества во флаконе из бесцветного стекла типа I вместимостью 15 мл, укупоренном серой резиновой пробкой. Флакон обжат цветным алюминиевым колпачком с белой крышкой.
Вторичная упаковка: 1 флакон и инструкция по применению в картонной пачке.
У словия хранения
Неоткрытые флаконы (до восстановления)
Хранить при температуре не выше 25°С, в недоступном для детей месте.
Восстановленные растворы
Разведенный раствор следует использовать немедленно. Если он не использован непосредственно после приготовления, пользователь является ответственным за время хранения. Разведенные растворы (приблизительно 20 мг/мл эртапенема) являются физически и химически стабильными на протяжении 6 часов при комнатной температуре (25°С) или на протяжении 24 часов при температуре от 2°С до 8°С (в холодильнике). Растворы следует использовать в течение 4 часов после извлечения из холодильника. Растворы препарата Инванз нельзя замораживать.
С рок годности
Нельзя использовать препарат по истечении срока годности.
У словия отпуска из аптек
По рецепту.
П роизводитель
“Лаборатории Мерк Шарп и Доум Шибре”
Рут де Марса-Риом, 63963 Клермон-Ферран Седекс 9, Франция
В ладелец регистрационного удостоверения
Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Вейштрассе 20 СН-6000 Люцерн 6, Швейцария
Schering-Plough Central East AG, Weystrasse 20 CH-6000, Lucerne 6, Switzerland
Эртапенем (ertapenem)
Состав и форма выпуска препарата
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в виде порошка или пористой массы белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: - 203 мг, натрия гидроксид - до рН 7.5.
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 20 мл (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Антибиотик из группы карбапенемов, представляет собой 1-β метил-карбапенем, бета-лактамный антибиотик длительного действия для парентерального введения. Обладает широким спектром антибактериального действия.
Бактерицидная активность эртапенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он проявляет сильное сродство к ПСБ 1a , 1b , 2, 3, 4 и 5, причем предпочтительно - к ПСБ 2 и 3. Эртапенем обладает значительной устойчивостью к действию β-лактамаз большинства классов (включая пенициллиназы, цефалоспориназы и β-лактамазы расширенного спектра, но не металло-β-лактамазы).
Активен в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus(включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Активен в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis.
Активен в отношении анаэробных микроорганизмов: Bacteroides fragilis и других Bacteroides spp., Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.
Метициллин-резистентные стафилококки, а также многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium устойчивы к эртапенему.
Активен также в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамотрицательных микроорганизмов: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli (продуцирующая β-лактамазы расширенного спектра действия), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра действия), Morganella morgani, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Многие штаммы перечисленных выше микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к другим антибиотикам, например, пенициллинам, цефалоспоринам (в т.ч. III поколения) и аминогликозидам, чувствительны к эртапенему.
Активен в отношении анаэробных микроорганизмов Fusobacterium spp.
Фармакокинетика
При в/м введении раствора, приготовленного с 1% или 2% раствором , эртапенем хорошо абсорбируется из места введения. Биодоступность составляет приблизительно 92%. После в/м введения в дозе 1 г C max достигается приблизительно через 2 ч.
Эртапенем активно связывается с белками человека. Степень связывания уменьшается по мере повышения концентрации эртапенема в плазме - примерно с 95% при концентрации в плазме <100 мкг/мл до примерно 85% при концентрации в плазме 300 мкг/мл).
AUC увеличивается почти прямо пропорционально дозе (в диапазоне доз от 0.5 г до 2 г).
Кумуляции эртапенема после многократного в/в введения (в диапазоне доз от 0.5 до 2 г/сут) или в/м введения по 1 г/сут не наблюдается.
Эртапенем выделяется с грудным молоком у человека.
Эртапенем не подавляет транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и сам не является его субстратом.
После в/в инфузии эртапенема с изотопной меткой в дозе 1 г источником радиоактивности в плазме является в основном (94%) эртапенем. Главный метаболит эртапенема представляет собой производное с незамкнутым кольцом, образующееся при гидролизе β-лактамного кольца.
Эртапенем выводится главным образом почками. Среднее T 1/2 из плазмы у здоровых взрослых молодых добровольцев составляет приблизительно 4 ч. После в/в введения эртапенема с изотопной меткой в дозе 1 г здоровым молодым добровольцам около 80% метки выводится с мочой, а 10% - с калом. Из 80% эртапенема, определяемого в моче, около 38% выводится в неизмененном виде, а около 37% - в виде метаболита с незамкнутым β-лактамным кольцом.
У здоровых молодых взрослых добровольцев, получивших эртапенем в/в в дозе 1 г, средняя концентрация эртапенема в моче в течение 0-2 ч после введения этой дозы превышает 984 мкг/мл, а в течение 12-24 ч - превышает 52 мкг/мл.
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 31-59 мл/мин/1.73 м 2) AUC увеличена приблизительно в 1.5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 5-30 мл/мин/1.73 м 2) AUC увеличена приблизительно в 2.6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.
У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности (КК<10 мл/мин/1.73 м 2) AUC увеличена приблизительно в 2.9 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. После однократного в/в введения эртапенема в дозе 1 г непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозы определяется в диализате.
Показания
Лечение тяжелых и средней степени тяжести инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов (в т.ч. для стартовой эмпирической антибактериальной терапии до определения возбудителей): инфекции органов брюшной полости; инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая инфекции нижних конечностей при сахарном диабете ("диабетическая" стопа); внебольничная пневмония; инфекции мочевыделительной системы (в т.ч. пиелонефрит); острые инфекции органов малого таза (в т.ч. послеродовый эндомиометрит, септический аборт и послеоперационные гинекологические инфекции); бактериальная септицемия.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к эртапенему или к другим антибиотикам той же группы;
— повышенная чувствительность к другим бета-лактамным антибиотикам.
Дозировка
Вводят путем в/в инфузии или в/м инъекции. При в/в введении длительность инфузии должна составлять 30 мин. В/м введение может быть альтернативой в/в инфузии.
Средняя суточная доза препарата для взрослых составляет 1 г, кратность введения - 1 раз/сут.
Обычная продолжительность терапии составляет от 3 до 14 дней в зависимости от тяжести заболевания и вида микроорганизмов. При наличии клинических показаний допустим переход на последующую адекватную пероральную терапию.
У пациентов с КК>30 мл/мин/1.73 м 2 коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК≤30 мл/мин/1.73 м 2), включая тех, кто находится на гемодиализе, рекомендуемая доза составляет 500 мг/сут.
Пациентам, находящимся на гемодиализе и получившим эртапенем в дозе 500 мг/сут в ближайшие 6 ч перед сеансом гемодиализа, следует дополнительно ввести 150 мг эртапенема после сеанса. Если эртапенем вводят более чем за 6 ч до гемодиализа, то введения дополнительной дозы не требуется. В настоящее время не имеется рекомендаций для пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемофильтрации.
Побочные действия
Со стороны ЦНС: часто - головная боль; редко - головокружение, сонливость, бессонница, судороги, спутанность сознания.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота; редко - кандидоз слизистой оболочки полости рта, запор, отрыжка кислым содержимым, псевдомембранозный колит (часто проявляющийся диареей), вызванный неконтролируемым размножением Сlostridium difficile, сухость во рту, диспепсия, анорексия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение АД.
Со стороны дыхательной системы: редко - диспноэ.
Дерматологические реакции: часто - сыпь; редко - эритема, зуд.
Со стороны организма в целом: редко - , извращение вкуса, слабость/утомляемость, кандидоз, отечность, лихорадка, боль в груди.
Местные реакции: часто - постинфузионные флебит/тромбофлебит.
Со стороны половых органов : вагинальный зуд.
Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение АЛТ, ACT, ЩФ, увеличение числа тромбоцитов; редко - повышение прямого, непрямого и общего билирубина, увеличение числа эозинофилов и моноцитов, повышение частичного тромбопластинового времени, уровня креатинина и в крови, уменьшение числа сегментоядерных нейтрофилов и лейкоцитов, снижение гематокрита, гемоглобина и количества тромбоцитов; бактериурия, увеличение уровня азота мочевины сыворотки, числа эпителиальных клеток в моче, количества эритроцитов в моче.
Прочие: редко - аллергические реакции, общее недомогание, грибковые инфекции.
Лекарственное взаимодействие
Эртапенем не влияет на метаболизм лекарственных средств, опосредованный основными изоферментами CYP1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Взаимодействие с лекарственными средствами, обусловленное ингибированием канальцевой секреции, нарушением связывания с Р-гликопротеином или изменением интенсивности микросомального окисления маловероятно.
Особые указания
Сообщалось о серьезных (вплоть до летальных) анафилактических реакциях у больных, получавших лечение бета-лактамными антибиотиками. Эти реакции более вероятны у лиц, имеющих в анамнезе поливалентную аллергию (в частности, у лиц с гиперчувствительностью к пенициллину часто развиваются тяжелые реакции гиперчувствительности при лечении другими бета-лактамными антибиотиками). Перед началом применения эртапенема следует уточнить наличие в анамнезе указаний на предшествующие реакции повышенной чувствительности на другие (особенно на пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамные антибиотики).
При возникновении аллергической реакции эртапенем следует немедленно отменить.
При применении эртапенема (как и многих антибактериальных средств) возможно развитие псевдомембранозного колита (главной причиной которого является токсин, вырабатываемый Clostridium difficile), что следует иметь в виду при возникновении выраженной диареи у пациентов, получающих антибактериальную терапию.
При в/м введении избегать случайного проникновения эртапенема в кровеносный сосуд.
Использование в педиатрии
Т.к. безопасность и эффективность эртапенема в педиатрии не изучалась, не рекомендуется его применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Беременность и лактация
Достаточного клинического опыта применения эртапемена при беременности не имеется. Установлено, что эртапенем выделяется с грудным молоком у человека.
Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери оправдывает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.
Применение в детском возрасте
Т.к. безопасность и эффективность эртапенема в педиатрии не изучалась, не рекомендуется его применение у детей и подростков в возрастсе до 18 лет.
Эртапенем натрия. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций (в 1 фл. - 1,213 г, что соответствует содержанию эртапенема 1 г).
Фармакологическое действие
Эртапенем антибиотик из группы карбапенемов, представляет собой 1-бета-метил-карбапенем, бета-лактамный антибиотик длительного действия для парентерального введения широкого спектра действия. Бактерицидная активность эртапенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он проявляет сильное сродство к ПСБ 1а, 1b, 2, 3, 4 и 5, причем предпочтительно - к ПСБ 2 и 3.
Эртапенем обладает значительной устойчивостью к действию р-лактамаз большинства классов (включая пенициллиназы, цефалоспориназы и (3-лактамазы расширенного спектра, но не металло-Р-лактамазы).
Инванз активен in vitro в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамположительных микроорганизмов: Staph, aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Str. agalactiae, Str. pneumoniae, Str. pyogenes. Многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium устойчивы. Активен в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие Р-лактамазу), Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis.
Активен в отношении анаэробных микроорганизмов: Bacteroides fragilis и других Bacteroides, микроорганизмов рода Clostridium (кроме CI. difficile), микроорганизмов рода Eubacterium, микроорганизмов рода Peptostreptococcus, Porphyromonas asaccharolytica, микроорганизмов рода Prevotella, микроорганизмов рода Fusobacterium. Метицилин-резистентные стафилококки, а также многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium устойчивы к препарату.
Активен также в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамотрицательных микроорганизмов: Citrobacterfreundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli (продуцирующая |3-лактамазы расширенного спектра действия), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (продуцирующие Р-лактамазы расширенного спектра действия), Morganella morgani, Proteus vulgaris, Serratia marcescens. Многие штаммы перечисленных выше микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к другим антибиотикам, например пенициллинам, цефалоспоринам (в т. ч. Ill поколения) и ами-ногликозидам, чувствительны к инвазу.
Фармакокинетика
При в/м введении раствора, приготовленного с 1 % или 2% раствором лидокаина, эртапенем хорошо абсорбируется из места введения. Биодоступность - 92%. Эртапенем активно связывается с белками плазмы человека - 85%- 95% (степень связывания зависит от концентрации эртапенема в плазме). Кумуляции эртапенема после многократного в/в введения (в диапазоне доз от 0,5 до 2 г/сут) или в/м введения по 1 г/сут не наблюдается.
Эртапинем подвергается метаболизму. Главный метаболит эртапенема представляет собой производное, образующееся при гидролизе (3-лактамного кольца. Т1/2 - 4 ч. Выводится: почками - 80% с мочой, около 38% выводится в неизмененном виде, а около 37% - в виде метаболита; 10% - с калом. Эртапенем выделяется с ГрМ. Коррекции дозы для пожилых больных нетребуется.
Фармакокинетика эртапенема у больных с ПН не изучалась. У больных с ПН умеренной степени тяжести (КК 31-59 мл/мин/1,73 м2 ) AUC увеличена приблизительно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. У больных с ПН тяжелой степени (КК 5-30 мл/мин/1,73 м2) AUC увеличена приблизительно в 2,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.
У больных в терминальной стадии ПН (КК менее 10 мл/мин/1,73 м2 ) AUC увеличена приблизительно в 2,9 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. После однократного в/в введения эртапенема в дозе 1 г непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозы определяется в диализате.
Показания
Лечение тяжелых и средней степени тяжести инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов (в т. ч. для стартовой эмпирической антибактериальной терапии до определения возбудителей):
— инфекций органов брюшной полости, инфекций кожи и подкожной клетчатки, включая инфекции нижних конечностей при СД (диабетическая стопа), вне-больничной ;
— инфекций МС (в т. ч. пиелонефрита);
— острых инфекций органов малого таза (в т. ч. послеродового эндомиометрита, септического аборта и послеоперационных гинекологических инфекций);
— бактериальной септицемии.
Применение
Средняя суточная доза препарата для взрослых составляет 1 г, кратность введения - 1 р/сут. Препарат вводят путем в/в инфузии или в/м инъекции. При в/в введении длительность инфузии должна составлять 30 мин. В/м введение может быть альтернативой в/в инфузии.
Обычная продолжительность терапии составляет от 3 до 14 дней в зависимости от тяжести заболевания и вида микроорганизмов. При наличии клинических показаний допустим переход на последующую адекватную пероральную антимикробную терапию.
Препарат можно применять для лечения инфекций у пациентов с ПН. У больных с КК более 30 мл/мин/1,73 м2 коррекции режима дозирования не требуется. Больным с ПН тяжелой степени или в терминальной стадии рекомендуется проводить коррекцию режима дозирования: с выраженными нарушениями функции почек (КК Побочное действие
Со стороны ЦНС: часто - головная боль; редко - головокружение, сонливость, бессонница, судороги, спутанность сознания.
На ПС: часто - диарея, тошнота, рвота; редко - кандидоз слизистой оболочки полости рта, запор, отрыжка кислым содержимым, псевдомембранозный колит (часто проявляющийся диареей), вызванный неконтролируемым размножением Clostridium difficile, сухость во рту, диспепсия, анорексия.
На ССС: редко - снижение АД.
Со стороны ДС: редко - диспноэ. Дерматологические реакции: редко - эритема, зуд.
Со стороны организма в целом: редко - боль в животе, извращение вкуса, слабость, утомляемость, кандидоз, отечность, лихорадка, боль в груди.
Местные реакции: часто - постинфузионный флебит (ромбофлебит). Со стороны половых органов: вагинальный зуд.
Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение АЛТ, ACT, ЩФ, увеличение числа тромбоцитов; редко - повышение прямого, непрямого и общего билирубина, увеличение числа эозинофилов и моноцитов, повышение частичного тромбопластинового времени, уровня креатинина и глюкозы в крови, уменьшение числа сегментоядерных нейтрофилов и лейкоцитов, снижение гематокрита, гемоглобина и количества тромбоцитов, бактериурия, увеличение уровня азота мочевины сыворотки, числа эпителиальных клеток в моче, количества эритроцитов в моче.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата или к другим антибиотикам той же группы, повышенная чувствительность к другим бета-лактамным антибиотикам.
При использовании в качестве растворителя лидокаина гидрохлорида в/м введение препарата противопоказано пациентам с установленной повышенной чувствительностью к амидным анестетикам местного действия, пациентам с тяжелой артериальной гипотензией или с нарушением внутрисердечной проводимости.
Взаимодействие с другими лекарствами
Эртапенем не подавляет транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и сам не является его субстратом. Эртапенем не влияет на метаболизм ЛС, опосредованный основными изоферментами цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4.
Взаимодействие с ЛС, обусловленное ингибированием канальцевой секреции, нарушением связывания с Р-гликопротеином или изменением интенсивности микро-сомального окисления, маловероятно. При назначении эртапенема вместе с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, коррекции режима дозирования не требуется.
Эртапенем натрия , бикарбонат натрия, натрия гидроксид.
Форма выпуска
Лиофилизат в виде порошка 1 г для приготовления раствора для инъекций белого цвета в стеклянных прозрачных флаконах 20 мл в картонной пачке №1.
Фармакологическое действие
Антибактериальное.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
Бактерицидная активность препарата базируется на ингибировании процесса синтеза стенки клеток и опосредована его способностью связываться с ПСБ (пенициллинсвязывающими белками ). Эртапенем устойчив к гидролизу бета-лактамазами основных классов, включая цефалоспориназы , пенициллиназы и бета-лактамазы . Высоко активен в отношении штаммов факультативных анаэробных и аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Streptococcus pyogenes , Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus agalactiae , Haemophilus influenzae , Escherichia coli , Bacteroides fragilis , Clostridium spp. , Eubacter spp. , Peptostreptococcus spp. , Аsaccharolytica Porphyromonas , Prevotella spp.
Многие микроорганизмы, обладающих широкой мультирезистентностью к различным антибиотикам (цефалоспоринам , пенициллинам , аминогликозидам , высокочувствительны к препарату.
Фармакокинетика
Препарат быстро абсорбируется из места в/м введения. После введения в дозировке 1 г Cmax достигается в среднем через 2,5 часа. Биодоступность Инванз около 92%, активно связывается с белками крови. Кумуляция эртапенема при введении препарата в терапевтических дозах в организме отсутствует. Метаболизируется в печени. Выводится через почки и в незначительном количестве с калом. Среднее T1/2 из крови составляет около 4 часов.
Показания к применению
В комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных штаммами микроорганизмов, чувствительными к препарату: инфекции органов абдоминальной полости и органов малого таза, кожи и подкожной клетчатки, мочевыделительной системы, внебольничная пневмония , бактериальная септицемия .
С целью профилактики развития хирургических инфекций при колоректальном хирургическом вмешательстве.
Противопоказания
Высокая чувствительность к препарату или к другим антибиотикам бета-лактамного ряда , возраст до 3 месяцев. При использовании для разведения лиофилизата препарат противопоказан пациентам с выраженной артериальной гипотензией и с заболевшими сердца, сопровождающихся нарушением внутрисердечной проводимости. С осторожностью используют в период и лактации.
Побочные действия
Тошнота, рвота, постинфузионный , / , слабость/утомляемость, снижение АД , судороги, сухость во рту, кандидоз слизистой ротовой полости, отрыжка, боль в животе, извращение вкуса, зуд кожи и высыпания, вагинальный кандидоз , отеки, повышение , лейкопения , тромбоцитопения , эритроцитурия .
Инванз, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Препарат Инванз (invanz) вводится в виде в/м инъекции или в/в инфузии. Суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет в среднем составляет 1 г, вводится 1 раз в сутки. Детям от 3 месяцев и до 12 лет в дозировке 15 мг/кг2 раза в сутки. Длительность в/в инфузии - не менее 30 минут. Средняя продолжительность лечения составляет 3-14 суток в зависимости от вида заболевания, тяжести течения и вида возбудителя.
Перед введением порошок препарата необходимо растворить и развести. Для приготовления раствора для в/в инфузии рекомендуется использовать стерильную воду или 0,9% раствор . При приготовлении раствора Инванз для в/в инфузии запрещается смешивать препарат с другими ЛС, а также использовать растворители, в состав которых входит глюкоза .
Для приготовление раствора для в/м инъекции используется раствор гидрохлорид лидокаина . Вводить глубоко в латеральные мышцы бедра или ягодичные мышцы. Нельзя использовать готовый раствор для в/м инъекций для введения препарата внутривенно.
Длительное лечение Инванзом может привести к росту микроорганизмов, нечувствительных к препарату.
Передозировка
Данных о передозировке препаратом нет.
Взаимодействие
При совместном применении эртапенема и ЛС, блокирующими канальцевую секрецию , изменять дозировку не требуется. Одновременное применение эртапенема с натрия дивальпроатом или вальпроевой кислотой снижает концентрацию вальпроевой кислоты , что повышает риск появления судорожного припадка. Достоверные данные по взаимодействию эртапенема с какими-либо лекарственными средствами, за исключением , отсутствуют.
Условия продажи
По рецепту.
Условия хранения
Неоткрытые флаконы хранить при температуре до 25°C. Растворы препарата замораживать нельзя. Приготовленный раствор для в/м инъекций хранить не более 1 часа.
Срок годности
24 месяца.
Аналоги Инванза
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:К препаратам с аналогичным фармакологическим действием относятся: Европенем , Ластинем , Мепенам , Инемплюс , Меробоцид , Меромек , Мероспен , Препенем , Ронем , Синерпен и другие.
Структурная формула
Русское название
Латинское название вещества Эртапенем
Ertapenemum (род. Ertapenemi)Химическое название
(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-Карбоксифенил)карбамоил]пирролидин-3-ил]сульфанил-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабициклогепт-2-ен-2-карбоновая кислота
Брутто-формула
C 22 H 25 N 3 O 7 SФармакологическая группа вещества Эртапенем
Код CAS
153832-46-3Применение при беременности и кормлении грудью
Типовая клинико-фармакологическая статья 1
Фармдействие. Бета-лактамный антибиотик, бактерицидная активность которого обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он проявляет сильное сродство к ПСБ 1 альфа, 1 бета, 2, 3, 4 и 5, причем предпочтительно к ПСБ 2 и 3. Эртапенем обладает значительной устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами большинства классов, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не металло-бета-лактамазы. Активен в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу; метициллиноустойчивые стафилококки устойчивы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis; анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis и др. виды группы Bacteroides, Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Eubacter spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp. Клиническая значимость следующих данных о величинах МПК , полученных in vitro , неизвестна: при МПК менее 2 мкг/мл активен в отношении большинства (более 90%) штаммов микроорганизмов рода Streptococcus, включая Streptococcus pneumoniae, при концентрации менее 4 мкг/мл — в отношении большинства (более 90%) штаммов Haemophilus spp. и при концентрации менее 4 мкг/мл — против большинства (более 90%) аэробных и факультативных анаэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp., коагулазонегативные чувствительные к метициллину (метициллиноустойчивые стафилококки устойчивы), Streptococcus pneumoniae (пенициллиноустойчивые), Streptococci viridans. Многие штаммы микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к др. антибиотикам, например пенициллинам, цефалоспоринам (в т.ч. III поколения) и аминогликозидам, чувствительны к препарату: аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы ; анаэробные микроорганизмы — Fusobacterium spp. Устойчивы многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium, метициллин-резистентные стафилококки.
Фармакокинетика. Хорошо абсорбируется после в/м введения. Биодоступность — 92%. После в/м введения 1 г/сут TC max — 2 ч. Активно связывается с белками плазмы; связь уменьшается по мере повышения его концентрации в плазме: примерно с 95% при концентрации менее 100 мкг/мл и до 85% при концентрации 300 мкг/мл. В диапазоне доз от 0,5 до 2 г AUC увеличивается почти прямо пропорционально дозе. После многократного в/в введения доз в диапазоне от 0,5 до 2 г в день или в/м введения по 1 г в день кумуляции не наблюдается. Концентрация эртапенема в грудном молоке кормящих женщин после последнего в/в введения 1 г составляет в последний день лечения (через 5-14 дней после родов) менее 0,38 мкг/мл, к 5 дню после прекращения лечения не определяется или определяется в следовых количествах (менее 0,13 мкг/мл). Около 6% метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца с образованием неактивного метаболита (с незамкнутым кольцом). Около 80% препарата выводится с мочой (38% — в неизмененном виде, около 37% — в виде метаболита), 10% — с фекалиями. T 1/2 — 4 ч. Концентрация эртапенема у пожилых пациентов после в/в введения дозы 1 и 2 г незначительно выше (приблизительно на 39 и 22% соответственно), чем у более молодых. Фармакокинетика эртапенема у детей и у больных с печеночной недостаточностью не изучалась. В связи с небольшой интенсивностью его метаболизма в печени можно ожидать, что нарушение функции печени не должно влиять на фармакокинетику. После однократного в/в введения 1 г эртапенема AUC у больных с легкой ХПН (КК 60-90 мл/мин) не изменяется; с умеренной ХПН (КК 31-59 мл/мин) увеличивается приблизительно в 1,5 раза; с тяжелой ХПН (КК 5-30 мл/мин) увеличивается приблизительно в 2,6 раза; с терминальной стадией ХПН (КК менее 10 мл/мин) AUC увеличивается примерно в 2,9 раза. После однократного в/в введения разовой дозы 1 г эртапенема непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозы определяется в диализате.
Показания. Тяжелые и средней тяжести инфекции, вызванные чувствительными штаммами микроорганизмов (в т.ч. для стартовой эмпирической антибактериальной терапии до получения результатов определения чувствительности бактериальных возбудителей): абдоминальные инфекции, инфекции кожи и подкожной клетчатки (в т.ч. инфекции нижних конечностей при сахарном диабете), внебольничная пневмония, инфекции мочевыделительной системы (в т.ч. пиелонефрит), острые инфекции органов малого таза (в т.ч. послеродовой эндометрит, септический аборт и послеоперационные инфекции), бактериальная септицемия.
Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к др. бета-лактамным антибиотикам), детский возраст до 3 мес. При использовании лидокаина гидрохлорида в качестве растворителя при в/м введении: гиперчувствительность к амидным местноанестезирующим ЛС , тяжелая артериальная гипотензия, нарушение внутрисердечной проводимости.
С осторожностью. Беременность, период лактации.
Дозирование. В/в инфузионно (в течение 30 мин), в/м .
В/м введение может использоваться как альтернатива в/в инфузии.
Побочное действие. Частые (1-10%): головная боль, постинфузионный флебит/тромбофлебит, диарея, тошнота, рвота.
Редкие (0,1-1%): головокружение, слабость/утомляемость, сонливость, бессонница, судороги, спутанность сознания; снижение АД; диспноэ; кандидоз слизистой оболочки полости рта, псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile (часто проявляющийся диареей), сухость во рту, диспепсия (в т.ч. запор, отрыжка кислым содержимым), анорексия, боль в животе, извращение вкуса; кожная сыпь (в т.ч. эритематозная, крапивница), зуд кожи; вагинальный кандидоз (вагинальный зуд), отеки, лихорадка, боль в груди.
Аллергические и анафилактические реакции (чаще у лиц, имеющих в анамнезе поливалентную аллергию, в т.ч. на пенициллин и др. бета-лактамные антибиотики), суперинфекция.
Лабораторные показатели: часто — повышение активности АЛТ , ACT, ЩФ и тромбоцитоз, менее часто — повышение прямого, непрямого и общего билирубина, частичного тромбопластинового времени, эозинофилия, моноцитоз, гиперкреатининемия и гипергликемия; снижение количества сегментоядерных нейтрофилов и лейкопения, снижение гематокрита и Hb, тромбоцитопения; бактериурия, повышение азота мочевины в сыворотке, эпителиальных клеток в моче, эритроцитурия.
Передозировка. Симптомы: случайное введение до 3 г/сут не приводило к клинически значимым нежелательным явлениям.
Лечение: отмена препарата, поддерживающее. Гемодиализ эффективен, однако опыта по его применению при передозировке не имеется.
Взаимодействие. Не использовать в качестве растворителя растворы, содержащие декстрозу.
При совместном назначении с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, коррекции режима дозирования не требуется.
Не влияет на метаболизм ксенобиотиков, опосредованный шестью основными изоферментами цитохрома P450: CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 и CYP3A4 .
Взаимодействие с ЛС , обусловленное ингибированием канальцевой секреции, нарушением связывания с P-гликопротеином или изменением интенсивности микросомального окисления, маловероятно.
Особые указания. Возможно развитие псевдомембранозного колита, выраженность которого может варьировать от легкого до опасного для жизни, поэтому необходимо иметь в виду возможность его развития у пациентов с диареей.
При в/м введении необходимо избегать случайного введения в кровеносный сосуд.
Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.
Загрузка...
