Сон - состояние организма, которое характеризуется прекращением двигательной активности, снижением функции анализаторов, сокращением контакта с окружающей средой, более или менее полным отключением сознания. Сон - это активный процесс, при котором функция гипногенных (способствующих наступлению сна) структур го-ловного мозга (отделы таламуса, гипоталамуса, ретикулярной формации) повышена, а функция активирующих структур (восходящая ретикулярная формация) снижена. Ест е-ственный сон состоит из двух фаз - "медленной" и "быстрой". "Медленный" сон (орто-доксальный, синхронизированный) занимает до 15% всей продолжительности сна, он обеспечивает физический отдых человека. "Быстрый" сон (парадоксальный, десинхро-низированный, сопровождающийся быстрым движением глаз) составляет 20-25% от общей продолжительности сна, в эту фазу происходят важные психические процессы, например, консолидация памяти. Фазы сна чередуются. Нарушение длительности каж-дой фазы (при использовании лекарственых средств, психических нарушениях) крайне неблагоприятно отражается на состояни организма. Например, при лишении человека "быстрого" сна, он в течение всего дня чувствует себя вялым, разбитым и в следующую ночь длительность этой фазы компенсаторно возрастает. При нарушениях сна назнача-ют снотворные средства. Так, при нарушении засыпания назначают короткодействую-щие снотворные средства, а для поддерживания необходимой продолжительности сна используют длительнодействующие препараты. Снотворные средства вызывают по-бочные эффекты: большинство препаратов нарушают естественный сон и вызывают постсомнические нарушения (вялость, заторможенность), развитие привыкания. К бар-битуратам может развиться физическое пристрастие.
Классификация снотворных средств по химическому строению
1. Производные бензодиазепина: нитразепам, флунитразепам.
2. Барбитураты: барбитал-натрий, фенобарбитал, этаминал-натрий.
3. Препараты разных групп: имован, оксибутират натрия (см. средства для наркоза), ди-медрол (см. антигистаминные средства).
Кроме того, снотворные средства различают по силе гипнотического действия, скоро-сти наступления сна и его продолжительности.
Производные бензодиазепина (агонисты бензодиазепиновых рецепторов) Снотворный эффект бензодиазепинов связан с угнетающим влиянием препаратов на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию. Механизм дейс т-вия бензодиазепинов определяется взаимодействием со специальными бензодиазепино-выми рецепторами. Бензодиазепиновые рецепторы являются частью макромолекулярно-го комплекса, включающего рецепторы, чувствительные к γ-аминомасляной кислоте (ГАМК), бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора. За счет аллостери-ческого взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМКд-рецепторам и усиливают тормозное влияние ГАМК. Про-исходит более частое открывание ионофоров хлора, при этом повышается поступление хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического по-тенциала.
Нитразепам оказывает выраженное снотворное, анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Снотворное действие нитразепама насту-пает через 30-60 минут и продолжается до 8 часов. Препарат умеренно угнетает фазу "быстрого" сна. Он хорошо всасывается, имеет большой период полувыведения, мета-болизируется в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развивается привыкание. Показания для назначения - расстройства сна, особенно связанные с эмо-циональным напряжением, беспокойством, тревогой.
Производные бензодиазепина - мидазолам (дормикум), флунитразепам (рогипнол), ал-празолам также используются в качестве снотворных средств.
Бензодиазепины отличаются от барбитуратов тем, что в меньшей степени изме-няют структуру сна, обладают большей широтой терапевтического действия, не выз ы-вают активации микросомальных ферментов.
Производные барбитуровой кислоты
Барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМКд-бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам. Этот механизм приводит к угнетению ретикулярной формации. Фенобарбитал - это производное барбитуровой кислоты, обладающее длительным сно-творным действием. При приеме препарата сон наступает через 30-60 минут. Продол-жительность снотворного действия фенобарбитала - 8 часов. Сон, который вызывают барбитураты, менее физиологичен, чем сон, вызванный бензодиазепинами. Барбитураты существенно укорачивают "быстрый" сон, что при отмене препарата может приводить к развитию синдрома "отдачи"(возникает компенсация в форме увеличения доли "быстро-го" сна). Барбитураты обладают противоэпилептической и противосудорожной активно-стью. Фенобарбитал вызывает индукцию микросомальных ферментов печени, что по-вышает скорость биотрансформации ксенобиотиков и самого фенобарбитала. При по-вторном применении фенобарбитала активность его снижается, развивается привыка-ние. Симптомы привыкания появляются через две недели постоянного применения пре-парата. Длительное применение барбитуратов может приводить к развитию лекарствен-ной зависимости. После барбитуратного сна часто возникает вялость, разбитость, сни-жение внимания.
Передозировка барбитуратами приводит к угнетению дыхательного центра. Лече-ние отравления начинают с промывания желудка, форсированного диуреза. При кома-тозном состоянии используется искусственная вентиляция легких. Антагонист барбиту-ратов - аналептик - бемегрид.
Другие группы снотворных средств
Имован (зопиклон) является представителем нового класса психотропных средств -циклопирролонов, структурно отличных от бензодиазепинов и барбитуратов. Снотвор-ное действие имована обусловлено высокой степенью сродства к местам связывания на рецепторном комплексе ГАМК в ЦНС. Имован быстро вызывает сон и поддерживает его, не уменьшая доли "быстрого" сна. Отсутствие сонливости наутро выгодно отлич а-ют имован от препаратов бензодиазепинового и барбитуратового ряда. Период полу-жизни - 3,5-6 часов. Многократный прием имована не сопровождается кумуляцией пре-парата или его метаболитов. Имован показан для лечения бессонницы, в том числе за-трудненного засыпания, ночных и ранних пробуждений, а также вторичных нарушений сна при психических расстройствах. Длительное применение имована, как и других сно-творных, не рекомендуется; курс лечения не должен превышать 4 недели. Наиболее час-тым побочным эффектом является ощущение горького или металлического вкуса во рту. Реже встречаются желудочно*кишечные нарушения (тошнота, рвота) и психические нарушения (раздражительность, спутанность сознания, подавленное настроение). При пробуждении может отмечаться сонливость и реже головокружение и нарушение коор-динации.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ И ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Противосудорожные средства используют для устранения судорог любого прои с-хождения. Причиной возникновения судорог могут быть заболевания ЦНС (менингит, энцефалит, эпилепсия), нарушение обменных процессов (гипокальциемия), гипертермия, интоксикация. Механизм действия противосудорожных средств заключается в уг-нетении повышенной активности нейронов, участвующих в формировании судорожной реакции и в подавлении иррадиации возбуждения путем нарушения синаптической пе-редачи. К противосудорожным средствам относят оксибутират натрия (см. средства для наркоза), бензодиазепины. барбитураты, магния сульфат.
Противоэпилептические средства применяют для предупреждения или уменьше-ния судорог или соответствующих им эквивалентов (потеря сознания, вегетативные рас-стройства), наблюдаемых при периодически возникающих приступах различных форм эпилепсии. Единого механизма противоэпилептического действия у препаратов нет. Одни (дифенин, карбамазепин) блокируют натриевые каналы, другие (барбитураты, бензодиазепины) активируют ГАМК-систему и увеличивают поток в клетку хлора, тр е-тьи (триметин) блокируют кальциевые каналы. Различают несколько форм эпилепсии:
большие припадки - генерализованные тонико-клонические судороги с потерей созна-ния, сменяющиеся через несколько минут общим угнетением ЦНС; малые припадки -кратковременная утрата сознания с миоклоническими судорогами; психомоторные автоматизмы - немотивированные действия с выключенным сознанием. В соответствии с клиническими проявлениями эпилепсии классифицируют противоэпи-лептические средства:
1. Средства, применяемые при больших эпилептических припадках: фенобарбитал, ди-фенин, гексамидин,.
2. Средства, применяемые при малых эпилептических припадках: этосукцимид, вальп-роат натрия, клоназепам.
3. Средства, применяемые при психомоторных припадках: карбамазепин, дифенин.
4. Средства, применяемые при эпилептическом статусе: сибазон, фенобарбитал-натрий.
Средства, применяемые при больших эпилептических припадках Фенобарбитал (см. снотворные средства) для лечения эпилепсии используют в субгип-нотических дозах. Эффективность препарата определяется его угнетающим влиянием на возбудимость нейронов эпилептогенного очага, а также на распространение нервных импульсов. При длительном применении фенобарбитала увеличивается образование и активность микросомальных ферментов печени. Фенобарбитал медленно и хорошо вса-сывается в тонкой кишке, его биодоступность - 80%. Максимальная концентрация в крови создается через 6-12 часов после приема разовой дозы препарата. Период полу-жизни составляет в среднем около 10 часов. При назначении препарата, особенно в пер-вое время отмечается сонливость.
Дифенин блокирует натривые каналы, пролонгирует время их инактивации и тем самым препятствует генерации и распространению электрических разрядов в ЦНС и этим пре-дупреждает развитие судорог. Дифенин очень хорошо всасывается в ЖКТ, его биодос-тупность достигает почти 100%. На 90% он связывается с белками плазмы крови, даже небольшое снижение связывания с альбуминами приводит к значительному возраста-нию количества свободного вещества в крови, усилению его эффектов и возможности развития интоксикации. Стабильная концентрация в крови достигается через 1-2 недели приема препарата. Метаболизм дифенина происходит за счет его гидроксилирования в печени с образованием глюкуронидов. Дифенин - активный индуктор микросомальных ферментов гепатоцитов. Он стимулирует собственную биотрансформацию, а также инактивацию в печени других противоэпилептических средств, стероидных гормонов, тироксина, витамина Д. Лечение эпилепсии длительное и поэтому большое внимание необходимо уделять развитию побочных эффектов. Длительный прием препарата вызы-вает развитие периферической нейропатии, гиперплазию десен, гирсутизм, мегалобла-стическую анемию.
Гексамидин по химической структуре близок фенобарбиталу, но менее активен. Препа-рат хорошо всасывается. В процессе метаболизма в печени 25% гексамидина превраща-ется в фенобарбитал. Препарат может вызывать сонливость, головокружение.
Средства, применяемые при малых эпилептических припадках
Этосуксимид - быстро и полно всасывается при приеме внутрь, максимальная концен-трация в крови создается через 1-4 часа. С белками плазмы крови препарат не связыва-ется, биотрансформируется в печени путем гидроксилирования и глюкуронизации. С мочой в неизменном виде экскретируется около 20% введенной дозы этосуксемида. Не-желательные побочные эффекты: беспокойство, боли в животе, при длительном приме-нении - развитие эозинофилии и других нарушений кроветворения, красной волчанки. Натрия вальпроат - ингибитор ГАМК-трансаминазы - уменьшает инактивацию ГАМК -одного из основных тормозных нейромедиаторов. Препарат не только предупреждает развитие эпилептических припадков, но и улучшает психический статус больного, его настроение. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность составлен около 100%. С белками плазмы крови натрия вальпроат связан приблизительно на 90%. При-знаками интоксикации натрия вальпроатом являются заторможенность, нистагм, нару-шения равновесия и координации. При длительном применении возможно поражение печени, панкреатит, снижение агрегации тромбоцитов.
Клоназепам относится к группе бензодиазепинов, являющихся ГАМК-потенцирующими средствами, способными повышать чувствительность ГАМКд-рецепторов к ГАМК. Биодоступность клоназепама составляет около 98%, биотрансформируется в печени. Побочные эффекты: повышенная утомляемость, дисфория, нарушения координации, нистагм.
Средства, применяемые при психомоторных припадках
Карбамазепин (финлепсин) похож по структуре на трициклические антидепрессанты. Механизм действия препарата связывают с блокадой натриевых каналов. Его противо-эпилептический эффект сопровождается улучшением поведения и настроения больных. Карбамазепин кроме противоэпилептического действия обладает способностью снимать боли при невралгии тройничного нерва. При приеме внутрь всасывается медленно, био-доступность - 80 %. Биотрансформируется с появлением активного метаболита в печени - эпоксида. Эпоксид обладает противоэпилептической активностью, составляющей 1/3 от таковой у карбамазепина. Карбамазепин относится к индукторам микросомальных ферментов печени, причем стимулирует и собственную биотрансформацию. Его период полужизни в течение первых недель лечения снижается примерно с 35 до 15-20 часов. Первые признаки интоксикации: диплопия, нарушения равновесия и координации, а также угнетение ЦНС, нарушение функции ЖКТ. При длительном применении препа-рата возможно появление сыпи на коже, поражение кроветворной функции костного мозга, нарушение функции почек и печени.
ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Паркинсонизм - синдром поражения экстрапирамидной нервной системы, харак-теризующийся сочетанием тремора (дрожания), экстрапирамидной мышечной ригидно-сти (резко повышенным тонусом мышц) и акинезии (скованностью движений). Разли-чают болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм (сосудистый, лекарственный, и др.) и синдром паркинсонизма при дегенеративных и наследственных заболеваниях ЦНС. Несмотря на различную этиологию этих заболеваний, патогенез симптомов схо-ден и связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, при этом ак-тивность холинергических систем (которые также принимают участие в регуляции мо
торных функций) относительно или абсолютно повышается. Фармакотерапия паркинсо-низма направлена на коррекцию этого дисбаланса нейромедиаторов, обеспечивающих деятельность экстрапирамидной нервной системы. Для фармакотерапии паркинсонизма применяют:
1. Средства, влияющие на дофаминергические структуры мозга: а).Предшественник дофамина - леводопа, леводопа с ингибитором ДОФА-
декарбоксилазы - - карбидопой (наком);
б). Дофаминомиметики - прямые (бромокриптин) и непрямые (мидантан)
2. Вещества, угнетающие холинергические структуры мозга (центральные холиноли-тики) - циклодол.
Средства, влияющие на дофаминергические структуры мозга Леводопа
Так как дофамин (и другие катехоламины) не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), для заместительной терапии применяют метаболический предшественник дофамина - леводопу, которая проходит через ГЭБ и в дофаминергических нейронах под действием церебральной ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) превращается в дофамин. Лево-допа снижает мышечную ригидность и гипокинезию при небольшом воздействии на тремор Лечение начинают с субпороговой дозы и постепенно, в течение 1,5-2 мес, по-вышают дозу до наступления эффекта. При быстром увеличении индивидуальной дозы возрастает риск раннего появления побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Это обусловлено тем, что в желу-дочно-кишечном тракте и кровяном русле происходит "преждевременное" декарбокси-лирование леводопы с образованием не только дофамина, но и норадреналина и адрена-лина. Это в 50 - 60% случаев приводит к появлению тошноты, рвоты, кишечным диски-незиям, нарушению сердечного ритма, стенокардии и колебанию артериального давле-ния. "Преждевременному" декарбоксилированию подвергается до 80% принятой внутрь леводопы и только 1/5 часть принятой дозы достигает головного мозга и метаболизиру-ется церебральной ДДК с образованием дофамина. Поэтому целесообразно применение леводопы в сочетании с ингибиторами периферической ДДК - карбидопой или бенсе-разидом Ингибиторы периферической ДДК тормозят преждевременное декарбоксили-рование леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. При приеме препаратов леводопы с ингибитором ДДК частота сердечно-сосудистых и гастроэнтеро-логических осложнений снижается до 4- 6%. В то же время торможение "преждевре-менного" декарбоксилирования в 5 раз увеличивает поступление принятой дозы леводо-пы через ГЭБ в головной мозг. Поэтому при замене "чистой" леводопы препаратами с ингибитором ДДК назначают в 5 раз меньшую дозу леводопы.
Бромкриптин - производное алкалоида спорыньи - эргокриптина. Является специфиче-ским агонистом О 2 -дофаминовых рецепторов. Препарат обладает отчетливой противо-паркинсонической активностью. В связи с влиянием на дофаминовые рецепторы гипо-талямуса бромкриптин оказывает тормозящее действие на секрецию гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и соматотропина. Недостатками являются мень-шая эффективность по сравнению с леводопой и большая частота побочных эффектов (тошнота, рвота, анорексия, понос, ортостатическая гипотония, периферический вазос-пазм, психические расстройства).
Амантадин (мидантан) эффективен почти у половины больных, особенно в сочетании с антихолинергическими средствами. Амантадин блокирует глутаматные рецепторы, уси-ливает выделение допамина в синаптическую щель. Его положительным качеством яв-ляется воздействие на тремор. Побочными эффектами при лечении амантадином являются беспокойство, головокружение. Глюкуронид мидантана - глудантан уступает в фармакотерапевтической активности амантадину гидрохлориду, но реже дает побочные эффекты.
Селегилин (депренил, юмекс) - селективный ингибитор моноаминоксидазы типа В (МАО-В), которая участвует в деградации дофамина. Таким образом, селегилин потен-цирует эффект леводопы. Селегилин увеличивает продолжительность жизни больных, получающих леводопу. Этот препарат оказывает антиоксидантное действие на допами-нергические клетки, а возможно обладает нейропротекторным действием, замедляя про-грессирование заболевания.
Ингибиторы катехол-О-метил-трансферазы (КОМТ)
КОМТ в результате естественного метаболизма преобразует L-ДОФА в 3-0-метилдофу, а дофамин - в 3-0-метипдофамин. Эти соединения не участвуют в осуществлении функ-ции дофаминовых нейронов. Ингибиторы КОМТ препятствуют метаболизму дофамина и его предшественника. Ингибитором КОМТ, проходящим ГЭБ, т. е. действующим и на периферии, и в головном мозге, является толкапон. Добавление толкапона к леводопе повышает и пролонгирует стабильный уровень леводопы в плазме на 65%.
Холинолитические средства (См. холинолитики)
Холинолитические средства при паркинсонизме купируют относительное или абсо-лютное повышение активности холинергических систем. Все они являются антагони-стами холинорецепторов и клинически приблизительно равноценны. Улучшение насту-пает у 3/4 больных, причем особенно уменьшается ригидность. Холинолитические сред-ства противопоказаны при глаукоме и аденоме предстательной железы. Побочные явле-ния: сухость во рту, нарушение зрения. Наиболее часто применяемый при паркинсо-низме холинолитик - циклодол.
Rp: Nitrazepami 0,005
D.t.d. N 10 in tab.
S. no 1 таблетке на ночь
Rp: Phenobarbitali 0,05
D.t.d. N 10 in tab.
S. no 1 таблетке на ночь
Rp:Diphenini 0,117
D.t.d. N 10 in tab.
Rp: Clonazepami 0,001
D.t.d. N 20 in tab.
S. no 1 таблетке 3 раза в день
Rp: Carbamasepini 0,2
D.t.d. N 10 in tab.
S. no 1 таблетке 3 раза в день
Rp: Sol. Sibazoni 0,5% - 2 ml
D.t.d. N 10 in ampull.
S. no 2 мл в/мышечно
Rp: Levodopi 0,25
D.t.d. N 100 in tab.
S. no 1 таблетке 4 раза в день
Rp: Tab. "Nakom"
D.t.d. N 50 in tab.
S. no 1 таблетке 3 раза в день
Rp: Cyclodoli 0,002
D.t.d. N 40 in tab.
S. no 1 таблетке 3 раза в день
Rp: Midantani 0,1
D.t.d. N 10 in tab.
S. no 1 таблетке 3 раза в день
Кафедра фармакологии
Лекции по курсу «Фармакология»
тема: Снотворные средства
доц. Н.А. Анисимова
Введение
Сон – жизненно необходимый физиологический процесс, состояние проти-воположное бодрствованию, во время которого происходит рост организма и все восстановительные процессы (СГГ).
По современным представлениям сон – это активный физиологический процесс, одна из форм деятельности мозга. Во время сна функционирование гипногенных зон головного мозга (структуры таламуса - неспецифические медиальные ядра, неспецифические ядра гипоталамуса, нисходящая РФ) повышено, а активирующее влияние восходящей части РФ (зона бодрствования) – понижено. Чередование сна и бодрствования связано с изменением в ЦНС концентрации различных медиаторов, ряда гормонов, других БАВ (пептид-сна, аминокислоты). Гипногенная система – холинергическая (М-ХР), а система бодрствования – медиатор НА. Лишение ЦНС сна ведет к губительным последствиям (без сна человек может обойтись 10 дней). Через 3-5 дней – нарушение памяти, внимания, эмоции, работоспособности.
Сон состоит из 2-х фаз: медленный сон (ортодоксальный = переднемозговой) – занимает 70% от общей продол-жительности. Характеризуется появлением медленной высокоамплитудной синхронизированной биоэлектрической активностью нейронов, конц. ГАМК, 5-НТ, пептида дельта сна; миорелаксацией, снижением АД, ЧСС, рефлекторной активности. Недостаток медленного сна приводит к повышенной усталости, апатии, снижению работоспособности.
Быстроволновой сон (парадоксальный = заднемозговой) – составляет 30% от общей продолжительности сна. Электрофизиологическая активность мозга повышена ( типичная для состояния бодрствования). Неправильная, десинхронизирующая, низкоамплитудная биоэл. активность нейронов. Движение глазных яблок, АД, учащение сердцебиения, сокращение мышц, кровообращения головного мозга, сновидения. Преобладает действие симпатической нервной системы.
Недостаток быстрого сна → повышенная возбудимость, неврозы; лишение – нарушение психики через 2-3 дня.
В течение ночи М.и Б. сон сменяются 4-6 раз. Смена фаз осуществляется неспецифическими ядрами таламуса. Нарушение структуры сна отражается на здоровье человека.
Бессонницы не существует. Есть нарушения сна (инсомния, гипосомния, диссомния):
нарушен процесс засыпания часто у людей молодого возраста, при неврозах. Ослаблена функция восходящей тормозной системы, гиперфункция лимбической системы. Назначают препараты короткого действия, бензадиазепины.
Человек засыпает, но через некоторое время просыпается и в дальнейшем не может уснуть. Уменьшается общая продолжительность сна. Снижена активность всей гипногенной зоны. Пожилые люди с атеросклерозом мозговых сосудов. Препараты длительного действия.
Сон поверхностный, беспокойный, с частым пробуждением от нез-начительных раздражителей. Кошмарные сновидения. Сон не при-носит отдыха. Снижена активность зон таламуса АРФ. Увеличивается фаза быстрого сна. Препараты длительного действия, увеличивающие глубину сна.
Причиной могут быть: ЦНС, сильные боли, кашель, заболевание ЦНС…
СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА – вещества,
способствующие нормализации сна: ускоряют развитие сна, увеличивают его глубину и продолжительность.
Требования к снотворным средствам :
Эффективность при приеме внутрь.
Должны давать сон аналогичный естественному.
Короткий Т½.
Отсутствие последствия (дневная сонливость).
Отсутствие “ синдрома отдачи”.
Большинство снотворных средств изменяют фазовую структуру сна, умень-шая продолжительность «быстрого» сна. Отмена снотворных приводит к синдрому «отдачи», когда продолжительность «быстрого» сна определенное время нарастает. Это сопровождается обильными сновидениями, ночными кошмарами, частыми просыпаниями, раздражительностью, утомляемостью, ухудшается работоспособности. Это явление зависит от дозы, срока, применения, группы снотворных.
Отсутствие привыкания, лекарственной. зависимости.
Минимальное количество побочных эффектов.
Общий механизм действия снотворных средств заключается в угнетении передачи нервного импульса в синапах ЦНС. При этом наблюдается повышение активности тормозных медиаторов. (Вещество снотворное – это ГАМК – миметики).
Снотворные средства отличаются по химическому строению, по преимущественному влиянию на различные отделы ЦНС, по характеру влияния на ЦНС.
По химическому строению можно выделить:
Барбитураты
Бензодиазепины (нитразепам, лоразепам, феназепам)
производные ГАМК (натрий оксибутират)
Вещества различного строения (зопиклон, золпидем, донормил)
По принципу действия:
Снотворные с наркотическим типом действия – барбитураты
Сегодня используются редко: а) не высока избирательность в отношении ЦНС, б) небольшая терапевтическая широта
Бензадиазепины
Препараты разного строения (зопиклон, золпидем)
Агонисты бензадиазепиновых рецепторов
Прямые активаторы ГАМК – рец. (ГАМКэргические средства)
Натрия оксибутират
Блокаторы Н 1 – гистаминовых рецепторов
Донормил, дипразин (прометазин)
Различные нарушения сна в современном мире встречаются достаточно часто. Доказано, что у жителей больших городов бессонница диагностируется у большего процента населения по сравнению с жителями деревень и поселков. Основным способом лечения нарушений сна являются снотворные таблетки. Какие препараты самые сильные и можно ли купить их без рецепта?
Девушка приняла таблетки для облегчения наступления сна
Классификация снотворных средств
Снотворными называют лекарственные средства, вызывающие состояние, по характеристикам приближающиеся к естественному сну и способные ускорить процесс засыпания, усилить глубину сна и его длительность. Научное название группы препаратов для сна – гипнотики. Небольшие дозы этих лекарственных средств оказывают расслабляющее и успокаивающее действие.
Все гипнотики делятся на две большие группы: средства с наркотическим и ненаркотическим действием.
Ненаркотические гипнотики:
- Бензодиазепины – Нитразепам, Дормикум, Флунитразепам, Хальцион, Триазолам, Темазепам.
- Небензодиазепины: Золпидем (Ивадал), Зопиклон (Имован).
- Блокаторы гистаминовых рецепторов: Донормил.
- Производные ГАМК: Фенибут.
Наркотические гипнотики:
- Барбитураты (производные барбитуровой кислоты): Барбитал, Фенобарбитал, Эстимал.
Бензодиазепины
В эту группу снотворных средств входят вещества, обладающие снотворным, противотревожным и противоэпилептическим действием. При расстройстве сна бензодиазепины ускоряют процесс засыпания и значительно удлиняют продолжительность отдыха. Действие препаратов из этой группы оказывает влияние на структуру сна, укорачивая фазы быстрого и пародоксального сна, поэтому сновидения при употреблении бензодиазепинов – явление нечастое.
Эффективность снотворных средств из группы бензодиазепинов увеличивается за счет анксиолитического свойства – снятия тревожности, напряженности, острой реакции на происходящие события, в связи с чем эти средства являются препаратами выбора для лечения бессонницы.
Список препаратов достаточно обширный и включает в себя торговые названия:
- Нитразепам – «Эуноктин», «Радедорм», «Берлидорм».
- Мидазолам – «Дормикум», «Флормидал».
- Триазолам – «Хальцион».
- Флунитразепам – «Рогипнол».
Средняя продолжительность лечения бензодиазепинами составляет 2 недели. При более длительном применении – около 3-4 недель, развивается лекарственная зависимость. Резкое прекращение приема этих снотворных приводит к развитию синдрома отмены: пациент испытывает чувство тревоги, бессонницу, его мучают ночные кошмары, наблюдается тремор конечностей.
Психоактивные препараты со снотворным, анксиолитическим и противосудорожным эффектами
Неприятным эффектом этих снотворных средств является «синдром последствия» — после просыпания человек ощущает вялость, слабость в мышцах, головокружение, сонливость, возможно нарушение координации движений и снижение концентрации внимания. Подобные симптомы связаны с медленным метаболизмом бензодиазепинов в организме – препараты долго всасываются в кровь из желудка, а в печени происходит неполный распад с выведением в кровь активных метаболитов, которые поддерживают основное действие таблеток. В связи с этим свойством крайне не рекомендовано использовать препараты пациентам, чья работа требует концентрации внимания и сосредоточенности – водителям автотранспорта, высотникам.
Отравление бензодиазепинами происходит достаточно редко из-за их малотоксичности.
Небензодиазепины
Основными препаратами из этой группы стали так называемые Z-препараты – Зопиклон, Золпидем и Залеплон. Мягкое действие этих таблеток делает их более безопасными, чем производные барбитуровой кислоты, а сниженная вероятность развития физической зависимости и привыкания в сравнении с бензодиазепинами предоставляет возможность более длительного лечения.
Как и любые другие лекарственные вещества, небензодиазепиновые препараты имеют недостатки – существует вероятность развития амнезии, реже – галлюцинаций. Длительное применение Z–препаратов может сопровождаться дневной сонливостью и тревожностью. Залеплон обладает коротким периодом полураспада, в связи с чем он более безопасен для применения у лиц, чья деятельность требует особой концентрации внимания.
Снотворное средство небензодиазепиновой структуры
Лечение небензодиазепиновыми препаратами не следует прекращать резко в том случае, если терапия длится более 2 недель, что связано с повышенной возможностью развития синдрома отмены. Дозу сокращают постепенно, в течение нескольких недель в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.
Блокаторы гистаминовых рецепторов
Известным свойством препаратов для лечения аллергии является снотворное действие, на чем и основан эффект современного снотворного средства Донормил. Механизм действия Донормила основан на его способности оказывать влияние на отдельные участки мозга, отвечающие за процесс нервного возбуждения. Препарат отпускается из аптеки без рецепта, поэтому является более доступным. Среди побочных эффектов Донормила следует выделить сильную сухость во рту, запоры и задержку мочеиспускания во время приема снотворного средства. Препарат не вызывает привыкания, а возможность отравления очень низкая – не было выявлено ни одного летального исхода при передозировке.
Барбитураты
Основная часть производных барбитуровой кислоты исключена из списка препаратов для лечения бессонницы из-за большого количества побочных эффектов. В современной клинической практике барбитураты все реже назначаются больным, страдающим различными нарушениями сна. Сон, инициированный этой группой препаратов, отличается от нормального физиологического сна – нарушается цикличность фаз и изменяется его структура. Лекарственная зависимость развивается сразу после повторного приема, а длительное лечение провоцирует привыкание. Сон, вызванный наркотическим снотворным, прерывистый, отмечается наличие кошмарных сновидений. После просыпания человек испытывает сильную сонливость, усталость, нарушена координация движений.
Лекарственное средство из группы барбитуратов
В настоящее время к применению разрешены только Фенобарбитал и Циклобарбитал (Реладорм). Половина снотворной дозы этих препаратов производит расслабляющий эффект, а превышение дозировки в несколько раз вызывает тяжелое отравление. Синдром отмены развивается сразу после прекращения лекарственной терапии и выражается в тяжелой бессоннице, раздражительности, тревожности, плохом настроением и угнетении работоспособности.
Производные ГАМК
Гамма-Аминомаслянная кислота является тормозным медиатором центральной нервной системы и занимает важное место в формировании медленного сна. Основным препаратом этой группы является средство под названием «Фенибут». Этот ноотропный препарат, обладающий снотворным эффектом, способствует нормализации времени засыпания и восстанавливает нормальную цикличность фаз сна. В отличие от препаратов бензодиазепинового ряда Фенибут способствует продлению фазы медленного сна, за счет чего значительно улучшается самочувствие пациента после просыпания. Снотворное малотоксично, имеет короткий список побочных эффектов и не вызывает лекарственной зависимости.
Ноотропное средство, нормализующее сон
Какое снотворное лучше?
Ответить на этот вопрос может только врач, который знает все индивидуальные особенности организма пациента и учитывает разновидность нарушения сна при назначении того или иного препарата. Только после подробного сбора анамнеза врач может выдать список препаратов для лечения с точным указанием того, сколько таблеток следует пить.
ГЛАВА 7 СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
ГЛАВА 7 СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
Снотворные средства способствуют засыпанию и обеспечивают необходимую продолжительность сна.
В качестве снотворных средств используют препараты разных фармакологических групп. Издавна применяемые традиционные снотворные (барбитураты, некоторые алифатические соединения) по характеру влияния на ЦНС и отсутствию избирательного действия относятся к веществам наркотического типа. В небольших дозах они оказывают седативное 1 (успокаивающее), в средних - снотворное, а в больших дозах - наркотическое действие. Для наркоза их
1 От лат. sedatio - успокоение.
не применяют из-за небольшой наркотической широты и длительного действия - нельзя управлять глубиной наркоза (см. рис. 6.1).
В настоящее время из препаратов, обладающих снотворным эффектом, в основном назначают анксиолитики (транквилизаторы) бензодиазепинового ряда, относящиеся к психотропным веществам (см. главу 11.4).
Снотворные средства оказывают угнетающее действие на межнейронную (синаптическую) передачу в различных образованиях ЦНС (например, в коре большого мозга, афферентных путях, лимбической системе). Для каждой группы снотворных средств характерна определенная локализация действия.
Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исходя из принципа их действия и химического строения.
I. Снотворные средства - агонисты бензодиазепиновых рецепторов
1. Производные бензодиазепина Нитразепам Лоразепам Нозепам Темазепам Диазепам Феназепам Флуразепам
2. Препараты разного химического строения («небензодиазепиновые» соединения) Золпидем Зопиклон
II. Снотворные средства с наркотическим типом действия
1. Гетероциклические соединения Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) Этаминал-натрий
2. Алифатические соединения Хлоралгидрат
Для нормализации сна используют также отдельные препараты других групп, обладающие снотворными свойствами: блокаторы гистаминовых Н-рецепторов (димедрол; см. главу 25), средство для наркоза, эффективное при приеме внутрь (натрия оксибутират; см. главу 5; 5.2). При нарушении сна, связанного с авиаперелетами на длительные расстояния, рекомендуют препараты гормона эпифиза - мелатонина (см. главу 20.2).
Несмотря на большой объем проведенных исследований, о механизме действия снотворных средств можно говорить только предположительно. Основные затруднения связаны с тем, что неизвестны механизмы развития физиологического сна. По современным представлениям, сон - это активный процесс, при котором функция гипногенных 1 (синхронизирующих) структур головного мозга повышена, а активирующей восходящей ретикулярной формации 2 (вызывающей десинхронизацию ЭЭГ) - понижена. Очевидно, под влиянием снотворных средств изменяется взаимодействие этих двух систем в пользу гипногенной. Действительно, многие из снотворных средств, например барбитураты, оказывают угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, что должно благоприятствовать развитию сна. Однако это лишь один из возможных, но не единственный механизм действия снотворных средств. Так, анксиолитики бензодиазепинового ряда (см. главу 11; 11.4), способствующие развитию сна, в отличие от барбитуратов действуют преимущественно на лимбическую систему и ее связи с другими отделами головного мозга, обеспечивающими циклическую смену бодрствования и сна.
1 От греч. hypnos - сон. К гипногенным зонам относят ряд структур таламуса, гипоталамуса и каудальных отделов ретикулярной формации.
2 Ростральная часть ретикулярной формации.
Большое внимание привлекают вещества, образующиеся в тканях мозга и обладающие снотворной активностью (например, пептид δ-сна). Естественно, что выделение эндогенных соединений, обладающих гипногенными свойствами, представляет большой интерес не только для понимания механизма развития сна, но и для создания лекарственных средств нового типа.
Следует учитывать, что сон, вызываемый большинством снотворных средств, по своему течению отличается от естественного сна. Как известно, в обычных условиях в течение сна несколько раз чередуются так называемый «медленный» сон 1 (ортодоксальный, переднемозговой, синхронизированный; non-REM-sleep) и «быстрый» сон (парадоксальный, заднемозговой, десинхронизированный; сон, сопровождающийся быстрыми движениями глазных яблок; REM-sleep 2). Последний
1 В свою очередь в «медленном» сне выделяют 4 фазы: I фаза - на ЭЭГ: α-, β- и θ-ритмы; II фаза - на ЭЭГ: θ-ритм, веретена, К-комплексы; III фаза - на ЭЭГ: θ- и δ-ритмы, веретена; IV фаза - на ЭЭГ: δ-ритм; III и IV фазы - δ-сон.
2 REM (R apid e ye m ovement)-sleep (англ.) - сон, сопровождающийся быстрыми движениями глазных яблок.
составляет 20-25% от общей продолжительности сна. Длительные нарушения в течение каждой из этих фаз неблагоприятно отражаются на состоянии организма (возникают поведенческие, психические расстройства). Оказалось, что большинство снотворных средств (барбитураты и др.) существенно изменяют структуру сна. Прежде всего это касается «быстрого» сна (увеличивается латентный период появления I фазы «быстрого» сна, уменьшается общая его продолжительность). Отмена снотворных может сопровождаться так называемым феноменом «отдачи», выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения. При этом продолжительность «быстрого» сна определенное время превышает обычные величины, латентный период его укорачивается, отмечаются обилие сновидений, ночные кошмары, частые пробуждения. В связи с этим особое внимание привлекают снотворные средства, не оказывающие влияния или минимально воздействующие на соотношение фаз сна и способствующие развитию сна, близкого к естественному.
Не отмечено влияния на «быстрый» сон натрия оксибутирата и хлоралгидрата или это влияние незначительно, однако оба препарата имеют ряд недостатков. Мало влияют на структуру сна золпидем и зопиклон. Препараты из группы бензодиазепинов (нитразепам, диазепам и др.) укорачивают фазу «быстрого» сна в меньшей степени, чем барбитураты.
7.1. АГОНИСТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Многие анксиолитики, относящиеся к производным бензодиазепина, обладают выраженной снотворной активностью (нитразепам, диазепам, феназепам и др.). Основное их действие заключается в устранении психического напряжения. Наступающее при этом успокоение способствует развитию сна.
Анксиолитики бензодиазепинового ряда (см. главу 11; 11.4) обладают анксиолитической, снотворной, седативной, противосудорожной, мышечно-расслабляющей и амнестической активностью. Анксиолитический и снотворный эффекты связаны преимущественно с их угнетающим влиянием на лимбическую систему (гиппокамп) и в меньшей степени - на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга и кору большого мозга. Мышечно-расслабляющее действие обусловлено подавлением полисинаптических спинальных рефлексов. Механизм противосудорожного (противоэпилептического) действия, очевидно, является результатом активации тормозных процессов мозга, что ограничивает распространение патологической импульсации.
Механизм седативного, снотворного и других эффектов бензодиазепинов связывают с их взаимодействием со специальными бензодиазепиновыми рецепторами 1 . Последние являются частью макромолекулярного комплекса ГАМК А -рецептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора (рис. 7.1) 2 . За счет аллостерического вза- имодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повыша-
1 Бензодиазепины неизбирательно взаимодействуют с разными подтипами бензодиазепиновых рецепторов (сокращенно их обозначают BZ 1 , BZ 2 , BZ 3 , или соответственно ω 1 , ω 2 , ω 3).
2 Макромолекулярный комплекс включает также отдельный участок связывания пикротоксина (аналептик, блокирующий хлорные каналы; в больших дозах вызывает судороги).
Рис. 7.1. Принцип ГАМК-миметического действия бензодиазепинов и барбитуратов. Представлена условная схема ГАМК А -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора.
I - состояние покоя; II - повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бензодиазепины (III) и барбитураты (IV) аллостерически усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что усиливает тормозной эффект. ГАМК А -Р - ГАМК А -рецептор; БД-Р - бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор.
ется поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала.
Применяемые бензодиазепины различаются главным образом по фармакокинетике. Часть из них подвергается биотрансформации с образованием активных длительно действующих метаболитов (флуразепам, диазепам и др.). У таких препаратов общая продолжительность действия складывается из длительности эффектов как исходного вещества, так и его метаболитов.
Ряд бензодиазепинов не образуют активных метаболитов либо они быстро инактивируются (лоразепам, темазепам и др.). Препараты этого типа предпочтительнее в качестве снотворных средств, так как последействие у них выражено в меньшей степени.
По продолжительности психоседативного действия производные бензодиазепина могут быть представлены следующими группами 1 .
1. Препараты средней продолжи- тельности действия.
А (t 1/2 = 12-18 ч): лоразепам (ативан), нозепам (оксазепам, тазепам), темазепам (рестроил).
В (t 1 / 2 ≈ 24 ч): нитразепам (радедорм, эуноктин).
2. Препараты длительного действия (t 1/2 = 30-40 ч и более): феназепам, флуразепам (далман), диазепам (сибазон, седуксен).
Все приведенные бензодиазепины вызывают сон продолжительностью 6-8 ч. Однако чем длительнее действие препарата, тем больше вероятность последействия, которое проявляется в течение дня в виде седативного эффекта, замедления двигательных реакций, нарушений памяти. При повторных назначениях происходит кумуляция препаратов, которая находится в прямой зависимости от длительности их действия.
1 Для ориентировки приведены цифры, отражающие «период полужизни» препаратов (t 1/2).
Феномен «отдачи», возникающий при резкой отмене препарата, более типичен для кратковременно действующих бензодиазепинов. Чтобы избежать этого осложнения, бензодиазепины следует отменять постепенно.
Одним из широко применяемых в нашей стране препаратов этой группы является нитразепам. Снотворное действия нитразепама после его введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается до 8 ч. Последействие мало выражено. Нитразепам усиливает и пролонгирует действие средств для наркоза, спирта этилового, снотворных наркотического типа. На сердечно-сосудистую систему здоровых людей практически не влияет.
Хорошо всасывается из кишечника. Биотрансформация нитразепама происходит в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развивается привыкание.
От барбитуратов нитразепам (и другие производные бензодиазепина) отличается в лучшую сторону по следующим признакам: а) в меньшей степени изменяет структуру сна; б) обладает большей широтой терапевтического действия, поэтому меньше опасность острого отравления; в) менее выражена индукция микросомальных ферментов печени; г) меньше риск развития лекарственной зависимости (однако учитывать это необходимо).
Аналогично нитразепаму темазепам и флуразепам используются в основном как снотворные средства. Остальные препараты применяют более широко: как анксиолитики, снотворные, при эпилептическом статусе и по ряду других показаний (см. главу 14.4).
В настоящее время бензодиазепины относятся к числу наиболее оптимальных препаратов для применения в качестве снотворных средств. Особенно эффективны они при нарушении сна, связанном с эмоциональным напряжением, беспокойством, тревогой.
Фармакологию других препаратов см. в главе 14.4.
Антагонистом бензодиазепиновых агонистов является флумазенил.
За последние годы синтезированы снотворные средства, не относящиеся к бензодиазепинам, но обладающие сродством к бензодиазепиновым рецепторам. К этой группе препаратов относятся золпидем и зопиклон (табл. 7.1). Места их связывания с бензодиазепиновыми рецепторами отличаются от таковых для бензодиазепинов. Однако и они приводят к активации ГАМК А -рецепторов, более
Таблица 7.1. Сравнительная оценка золпидема и зопиклона
частому открыванию хлорных ионофоров и развитию гиперполяризации. Усиливается процесс торможения, что и лежит в основе развивающегося снотворного и седативного эффектов.
Золпидем (ивадал) является производным имидазопиридина. Оказывает выраженное снотворное и седативное действие. В незначительной степени выражены анксиолитический, мышечно-расслабляющий, противосудорожный и амнестический эффекты. Избирательно взаимодействует с первым подтипом бензодиазепиновых рецепторов (BZ 1 -, или ω 1 -подтип). Мало влияет на фазы сна.
Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, гипотензия, возбуждение, галлюцинации, атаксия, диспепсические явления, сонливость в дневное время. Феномен «отдачи» выражен в небольшой степени. При длительном приеме возникают привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая), поэтому желательно непродолжительное применение препарата (не более 4 нед).
Сходен с золпидемом препарат зопиклон (имован). Это производное циклопирролона. Обладает снотворным, седативным, анксиолитическим, мышечно-расслабляющим и противосудорожным эффектами.
При длительном применении возникают привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая). Из побочных эффектов отмечаются металлический горький вкус, иногда тошнота, рвота, головная боль, головокружение, аллергические реакции. Возможны психические и поведенческие расстройства, нарушение координации. Феномен «отдачи» выражен в небольшой степени. Длительность применения следует ограничивать 4 нед. В этом случае привыкание и лекарственная зависимость могут не выявляться, а побочные эффекты незначительны.
При передозировке золпидема и зопиклона в качестве антидота используют флумазенил.
7.2. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
Значительное число таких снотворных относится к производным барбитуровой кислоты.
Показано, что барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМК д -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к ГАМК д -рецепторам (см. рис. 7.1). Это приводит к более длительному открыванию в нейрональных мембранах каналов для ионов хлора и увеличению их поступления в клетку. При этом тормозной эффект ГАМК усиливается. Таким образом, и в случае барбитуратов успокаивающий и снотворный эффекты также в значительной степени обусловлены их ГАМК-миметическим действием. Однако есть основания считать, что барбитураты, взаимодействуя с мембраной нейронов и изменяя ее физико-химические свойства, нарушают функцию и других ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых). Обсуждается также значение антагонизма барбитуратов в отношении ряда возбуждающих медиаторов (глутамата и др.).
К группе барбитуратов относятся фенобарбитал (люминал, фенобарбитон), этаминал-натрий (пентобарбитал-натрий, нембутал) и другие препараты.
Выделяют препараты длительного действия (фенобарбитал) и средней продолжительности действия (этаминал-натрий). Однако, согласно клиническим наблюдениям, снотворные из обеих групп способствуют развитию сна длительностью около 8 ч. Разная продолжительность действия проявляется в выраженности последействия и степени кумуляции.
В прекращении снотворного действия барбитуратов принимают участие разные процессы. Один из них - энзиматическая инактивация веществ микросомальными ферментами печени. Чаще всего происходит окисление (гидроксилирование радикалов при C 5). В связи с этим при патологии печени, сопровождающейся снижением активности ее ферментных систем, длительность действия барбитуратов увеличивается. Последнее, естественно, относится к тем препаратам, основное количество которых подвергается биотрансформации (этаминалнатрий). Следует учитывать, что барбитураты (особенно фенобарбитал) вызывают индукцию микросомальных ферментов. Поэтому при повторном введении барбитуратов скорость их метаболизма возрастает. Очевидно, что последнее является одной из важных причин развития привыкания к ним. Кроме того, индукция микросомальных ферментов сказывается на скорости биотрансформации соединений из других химических групп.
Продолжительность действия ряда производных барбитуровой кислоты зависит и от скорости их выведения почками. Это относится к соединениям, которые в значительной степени выводятся почками в неизмененном виде (фенобарбитал). При нарушении функции почек действие таких барбитуратов заметно пролонгируется.
Длительность снотворного эффекта зависит также от перераспределения веществ в организме. Имеются в виду главным образом снижение содержания барбитуратов в тканях мозга и их депонирование в жировой ткани в случае высокой липофильности соединений.
При применении барбитуратов (даже однократном) на следующий день после пробуждения может отмечаться последействие - ощущение вялости, разбитости, нарушение психомоторных реакций, внимания. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем выраженнее последействие. Так, снижение содержания фенобарбитала в плазме крови на 50% от введенной дозы (t 1/2) происходит примерно через 3,5 дня, поэтому последействие наблюдается относительно часто. В меньшей степени оно отмечается после применения этаминал-натрия (его t 1/2 составляет 30-40 ч).
Для барбитуратов при повторном их применении характерна материальная кумуляция. Наиболее выражена она у препаратов, медленно выделяющихся из организма (например, у фенобарбитала).
При длительном применении барбитуратов развивается дефицит фазы «быстрого» сна. Как отмечалось, при резкой отмене препаратов возникает так называемый феномен «отдачи», который может сохраняться несколько недель.
Непрерывное длительное применение барбитуратов приводит к развитию привыкания и может быть причиной лекарственной зависимости (психической и физической). При ежедневном использовании барбитуратов привыкание к ним выявляется примерно через 2 нед после начала приема. Скорость развития лекарственной зависимости в значительной степени определяется дозой препарата. Если дозы достаточно велики, лекарственная зависимость может развиться через 1-3 мес. Отмена препарата при наличии лекарственной зависимости сопровождается тяжелыми психическими и соматическими нарушениями (синдром абстиненции). Возникают беспокойство, раздражительность, страх, рвота, нарушение зрения, судороги, ортостатическая гипотензия и др. В тяжелых случаях может наступить смерть.
Вводят барбитураты обычно внутрь, реже - ректально. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Частично связываются с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами). Легко проникают через тканевые барьеры. Выделяются почками.
В основном барбитураты назначают в качестве снотворных средств (за 30- 60 мин до сна). Однако в последнее время их использование резко уменьшилось в связи с появлением агонистов бензодиазепиновых рецепторов. Фенобарбитал в качестве снотворного средства практически не применяют. Используют барбитураты и как седативные средства (1/3-1/5 и менее от снотворной дозы). Кроме того, фенобарбитал является противоэпилептическим препаратом (см. главу 9).
При использовании барбитуратов в терапевтических дозах каких-либо существенных нарушений со стороны внутренних органов и их систем обычно не наблюдается. Вместе с тем возможны аллергические реакции (кожные поражения, желтуха, лихорадка и др.). Наиболее часто они возникают при назначении фенобарбитала.
Острые отравления барбитуратами возникают в результате случайной или преднамеренной передозировки. Наступает угнетение ЦНС. При тяжелом отравлении развивается кома, сознание отсутствует, рефлекторная активность подавлена. Угнетаются центры продолговатого мозга. В связи с угнетением дыхательного центра снижается объем дыхания. Падает артериальное давление (гипотензия связана не только с центральным действием, но также с угнетающим влиянием веществ на сердце, ганглии, а также с прямым миотропным сосудорасширяющим действием). Нарушается функция почек.
Лечение острых отравлений заключается в ускорении выведения препарата из организма и в поддержании жизненно важных функций. Если введенный барбитурат полностью не всосался из желудочно-кишечного тракта, делают промывание желудка, дают адсорбирующие средства, солевые слабительные. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества назначают большие количества растворов электролитов и осмотические мочегонные или фуросемид (см. главу 16), вызывающие быстрое и значительное увеличение диуреза (так называемый форсированный диурез). Выведению барбитуратов может также способствовать применение щелочных растворов. При очень высоких концентрациях барбитуратов в крови проводят гемосорбцию, а также перитонеальный диализ и гемодиализ.
Одна из основных задач лечения отравлений барбитуратами заключается в налаживании адекватного дыхания и устранении или предупреждении гипоксии. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. Аналептики (бемегрид, коразол и др.; см. главу 12) назначают только при легких формах отравления; при тяжелом отравлении они не только не способствуют восстановлению дыхания, но могут даже ухудшить состояние пациента. Следует учитывать возможность развития пневмонии. При возникновении гипотензии, коллапса вводят кровь, кровезаменители, а также норадреналин. При почечной недостаточности (олигоурия 1 , анурия 2) нередко показан гемодиализ. Прогноз зависит от дозы снотворного вещества, своевременности начала лечения, состояния организма.
Изложенные принципы лечения острых отравлений барбитуратами используют и при передозировке снотворных средств из других групп.
Хроническое отравление чаще всего возникает при приеме барбитуратов, обладающих выраженной кумуляцией (фенобарбитал). Проявляется это апатией, сонливостью, слабостью, нарушением равновесия, нечленораздельной речью, головокружением. Возможны галлюцинации, психомоторное возбуждение, судороги. Могут страдать также кровообращение, пищеварение, функции печени, почек. При этом следует учитывать возможность развития лекарственной зависимости, при которой нельзя тотчас прекращать введение препарата, так как воз-
1 Уменьшение количества выделяемой мочи. От греч. oligos - малый, uron - моча.
2 Прекращение отделения мочи почками. An (греч.) - отрицание.
никает синдром абстиненции. В связи с этим при лечении хронических отравлений дозу барбитурата снижают постепенно до полной его отмены. Одновременно проводят симптоматическое лечение и психотерапию.
Ряд снотворных средств относится к алифатическим соединениям. Одним из них является хлоралгидрат. Это первое синтетическое снотворное, использованное в практической медицине. Оказывает выраженный снотворный эффект. Способствует развитию сна продолжительностью до 8 ч. От барбитуратов отличается тем, что практически не нарушает структуру сна. В больших дозах вызывает наркоз. Наркотическая широта у хлоралгидрата небольшая (быстро наступает угнетение центров продолговатого мозга).
Всасывается из кишечника быстро. Свободно проходит через тканевые барьеры. В организме превращается в трихлорэтанол (по свойствам аналогичен хлоралгидрату). Хлоралгидрат в небольшой степени стимулирует синтез микросомальных ферментов печени. Метаболиты и конъюгаты хлоралгидрата выделяются почками.
При повторном введении хлоралгидрата к нему развивается привыкание, возможна лекарственная зависимость (психическая и физическая). Кумуляция практически не возникает.
Применяют препарат внутрь или ректально (в клизмах) в качестве снотворного (за 15- 30 мин до сна), седативного или противосудорожного средства.
Хлоралгидрат обладает рядом отрицательных свойств. К ним относится возможное неблагоприятное влияние на паренхиматозные органы: печень, почки, сердце. Проявляются данные токсические эффекты главным образом на фоне патологических изменений этих органов, а также при передозировке. Кроме того, хлоралгидрат оказывает выраженное раздражающее действие, поэтому его обычно назначают в сочетании со слизями. Наиболее целесообразно кратковременное применение хлоралгидрата (1-3 дня).
Применяют снотворные средства достаточно широко. При назначении этих препаратов следует учитывать возможность развития привыкания к ним и лекарственной зависимости. Поэтому целесообразно назначать их в минимальной эффективной дозе и не дольше 1 мес либо делать интервалы между приемами 2-3 дня. Необходимо ориентировать пациентов в способности препаратов вызывать последействие, что может отрицательно влиять на их профессиональную деятельность. Важно также иметь в виду взаимодействие с другими лекарственными веществами и этиловым спиртом. Нельзя не учитывать и изменение фармакокинетики снотворных средств при патологии печени и почек. Отменять препараты следует постепенно, чтобы не развился синдром «отдачи» (а при физической лекарственной зависимости - абстинентный синдром).
Снотворными средствами называются лекарственные вещества, которые при определенных условиях способствуют наступлению нормального физиологического сна.
Виды бессонницы :
Различают 3 основные формы нарушения сна:
1. Нарушение процесса засыпания. Чаще наблюдается у молодых лиц с явлениями неврастении или переутомления. Больному требуется несколько часов, чтобы заснуть. После этого наступает глубокий и длительный сон со всеми фазами. В соответствии с патогенезом здесь применяют снотворные короткой или средней продолжительности действия.
2. Нарушен процесс засыпания и сон в целом. Сон поверхностный, беспокойный, с частыми пробуждениями. Изменяется соотношение между фазами сна с преобладанием «быстрого» сна (больной отмечает, что всю «ночь ворочался в постели»). Применяют снотворные средства длительного действия.
3. Затрудненное засыпание и кратковременный сон. Чаще встречается у пожилых людей со склерозом сосудов мозга. Больной просыпается через 2 – 5 часов и больше не может заснуть («сон стариков»). Применяют снотворные короткого действия в момент пробуждения ночью или длительного действия – перед сном.
Классификация:
1. Производные бензодиазепина:
1.1. Средней продолжительности действия:
Нитразепам – Nitrazepamum (Радедорм, Эуноктин, Берлидорм)(Т1/2 = 24 ч)
Флунитразепам – Flunitrazepamum (Рогипнол) (Т1/2 = 20 ч)
Триазолам – Triazolamum (Хальцион) (Т1/2 = 7ч)
1.2. Короткого действия:
Мидазолам – Midazolamum (Дормикум, Флормидал) (Т1/2 = 1,5 – 2,5 ч)
1.3. Длительного действия:
Феназепам (Т1/2 = 100 ч)
Диазепам (Сибазон, Реланиум, Седуксен) (Т1/2 = 48 ч)
2. Производные барбитуровой кислоты:
2.1. Препараты длительного действия:
Фенобарбитал – Phenobarbitalum (Люминал). Входит в комбинированные препараты: Беллатаминал, Корвалол, Валокордин, Андипал. (Т1/2 = 85 ч)
Эстимал - Aesthymalum (Амобарбитал) (Т1/2 = 24 – 48 ч)
2.2. Препараты средней продолжительности действия:
Циклобарбитал – Cyclobarbitalum (комб. препарат – Реладорм) (Т1/2 = 12 – 24 ч)
3. Производные ГАМК (гамма – аминомасляной кислоты):
Натрия оксибутират – Natrii oxibutyras
Фенибут - Phenibutum
4. Препараты других групп:
Имован – Imovanum (Зопиклон, Пиклодорм, Релаксон, Сомнол)
Ивадал – Ivadalum (Золпидем)
Донормил – Donormilum (Доксиламин)
Хлоралгидрат – Chlorali hydras
Бромизовал – Bromisovalum (Бромурал)
Мелатонин (Мелаксен)
Сравнительная характеристика препаратов разных групп:
Производные бензодиазепина :
Обладают противотревожным (анксиолитическим), снотворным, противосудорожным действием. При внутривенном введении в больших дозах – свойства общих анестетиков. Противотревожный эффект в сочетание со снотворным полезен, так как бессонница очень часто вызвана невротическими расстройствами (стрессы, конфликты, психоэмоциональное напряжение, умственное переутомление). В меньшей степени, чем барбитураты влияют на структуру сна. В основном применяют препараты средней продолжительности действия. Препараты длительного действия (сибазон, феназепам - Т1/2 = 48 – 100 ч) как снотворные средства используются редко.
Механизм действия: усиливают тормозное влияние ГАМК в ЦНС. ГАМК – это основной тормозной медиатор ЦНС.
Бензодиазепины укорачивают период засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна. Существенно не влияет на фазу «быстрого» сна.
Засыпание происходит через 20 – 30 минут. Продолжительность снотворного действия 6 – 8 часов (у мидазолама 2 – 4 часа).
Применяют:
При затруднении засыпания, препараты
При нарушение сна в целом, средней продолжительности
При коротком сне у пожилых людей. действия
Мидазолам применяют при кратковременном сне в момент пробуждения и при длительной терапии бессонницы.
Побочные действия:
После пробуждения синдром последствия (вялость, мышечная слабость, головокружение, нарушение координации, сонливость, снижение настроения и памяти, затруднение координации внимания);
При длительном применении развивается привыкание, лекарственная зависимость и синдром «отдачи» (особенно у мидазолама);
Потенцируют депрессивное действие алкоголя (прием на фоне алкогольного опьянения может привести к угнетению ЦНС и дыхательной недостаточности).
Противопоказаны водителям транспорта и людям, чья профессия требует концентрации внимания.
Барбитураты:
Продолжительность действия циклобарбитала и реладорма – 4 – 6 часов, фенобарбитала и эстимала – 6 – 8 часов. Эффект наступает через 30 – 40 минут (у фенобарбитала 60 – 90 минут).
Механизм действия:
Усиливают тормозное влияние ГАМК на ЦНС;
Блокируют активирующие медиаторы – глутамин и аспартат;
Угнетают восходящую активирующую систему ствола мозга, что приводит к ослаблению передачи импульсов в кору.
Барбитураты укорачивают засыпание, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна. Влияют на фазы сна: увеличивают фазу «медленного сна», избирательно подавляют фазу «быстрого» сна.
Применяют при нарушении сна в целом с явным преобладанием фазы «быстрого» сна. Препараты средней продолжительности можно назначать при нарушениях засыпания.
Побочное действие: синдром «отдачи», который проявляется:
Отягчением проявлений бессонницы по сравнению с долечебным периодом;
Увеличение доли «быстрого» сна;
Медленное восстановление нормальной физиологии сна;
Повышение частоты и длительности ночных пробуждений, поверхностный сон, обрывки сновидений (у больного создается ощущение, что он не спит вообще);
Раздражительность, тревожность, утомляемость, снижение настроения, работоспособности;
После пробуждения последствия более выражены, чем у бензодиазепинов;
Лекарственная зависимость;
Из – за малой терапевтической широты при превышении дозы могут вызвать глубокий наркоз и угнетение дыхания.
Производные ГАМК:
Увеличивают естественную концентрацию ГАМК, угнетают ЦНС.
Натрия оксибутират удлиняет фазу «медленного» сна при отсутствии влияния на фазу «быстрого» сна. Последствия и синдром «отдачи» отсутствуют или выражены незначительно. Эффект наступает через 30 – 40 минут. Длительность действия индивидуально – от 2- 3 часов до 6 – 8 часов.
Фенибут увеличивает скорость засыпания, сокращает число и длительность пробуждений, не влияет на структуру сна. Как снотворное менее активен, применяют в основном как седативный дневной препарат.
Препараты других групп:
Имован и Ивадал : применяют при различных нарушениях сна. Увеличивают тормозное влияние ГАМК на ЦНС. Эффект наступает через 30 минут, продолжительность действия – 6 – 8 часов. Не нарушают структуру сна, не вызывают последствий и синдром «отдачи». Не рекомендуется принимать более 4 недель непрерывно.
Побочное действие: возможны аллергические реакции.
Донормил : препарат средней продолжительности действия. Обладает седативным эффектом за счет центрального Н1 – антигистаминного и М – холинолитического действия. Сокращает время засыпания, увеличивает продолжительность и улучшает качество сна. Не вызывает последствий.
Побочное действие:
Сухость во рту;
Нарушение зрения;
Задержка мочеиспускания;
Мелатонин : синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза). Оказывает адаптогенное, седативное, снотворное, иммуностимулирующее, антиоксидантное действие. Регулирует цикл «сон – бодрствование». Улучшает качество сна, настроение, делает сновидения яркими, снижает головные боли. Проникает через ГЭБ. Повышает концентрацию сератонина. Применяют при нарушениях циркадного ритма. Не вызывает синдрома последствия и синдрома отдачи. При применении препарата нельзя находится на солнце.
Хлоралгидрат: применяют редко, так как раздражает слизистые ЖКТ. Назначают чаще в виде клизмы. Сон наступает через 30 – 60 минут, длится 6 – 8 часов. Оставляет последствия применения, вызывает побочные эффекты со стороны почек, печени, миокарда.
Бромизовал : используют редко из – за слабого действия.
Осложнения и токсические эффекты:
1. Последствия: вялость, сонливость, нарушение работоспособности и т.д. Возникает при приеме снотворных средней и длительной продолжительности действия с периодом полувыведения более 8 часов. Не свойственно для препаратов, которые быстро метаболизируются (имован, ивадал, мидазолам);
2. Синдром «отдачи»: продолжительное нарушение сна, ухудшение общего состояния больного. Возникает при прекращение приема препарата. Наиболее характерно для барбитуратов (может возникнуть уже после 5 – 7 дневного приема);
3. Привыкание: при длительном применение происходит снижение терапевтического эффекта, дозу препарата приходится увеличивать. Особенно характерно для барбитуратов.
4. Лекарственная зависимость: При длительном приеме возникает психическая и физическая зависимость (у барбитуратов через 2 недели непрерывного приема). Чаще вызывают препараты короткого действия и средней продолжительности действия. В случае наркомании (тяжелая зависимость) лишение препарата может вызвать тяжелые судороги и бред;
5. Аллергические реакции (желтуха, кожные высыпания, лихорадка) – возникают у 3 – 5 % больных. Чаще всего на фенобарбитал.
Острое отравление снотворными :
Коматозное состояние с резким угнетением дыхания;
Подавление всех рефлексов;
Зрачки сначала узкие и реагируют на свет, далее наступает паралитическое расширение;
Понижение артериального давления;
Ацидоз, нарушение функций почек из–за нарушения дыхания и кровообращения;
Ателектаз и отек легких.
Смерть наступает из–за нарушения кровообращения и паралича дыхательного центра.
Промывание желудка;
Форсированный диурез;
Назначение щелочей;
Загрузка...
