-
Проглатывание загрязненной пищи или воды
- Несмотря на то, что употребление недоваренного мяса получило наиболее широкое распространение, вспышки Escherichia coli-ассоциированных HUS были связаны с поеданием многих других веществ, таких как сыр, птица, овощи или вода, которые были заражены E coli O157: H7.
-
Известная вспышка токсикогенных E coli
- Также сообщалось о больших эпидемиях E coli O157: H7, большинство случаев являются спорадическими или встречаются в небольших кластерах.
-
Воздействие инфицированных лиц в учреждениях
- Передача токсикогенной E coli от человека к человеку была описана в детских садах, домах престарелых и других учреждениях.
-
Генетическая предрасположенность
- В семейных синдромах и некоторых спорадических случаях может быть аутосомно доминантным или рецессивным. Обнаружены аномалии в количестве и функции фактора Н, фактора I и мембранного кофактора, все из которых участвуют в регуляции комплемента.
Дифференциальная диагностика
| Заболевание | Дифференциальные признаки/симптомы | Дифференциальные обследования |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лечение
Лечение эпидемического ГУС
Подавляющее большинство пациентов с ГУС, около 90%, являются детьми с энтерогеморрагической инфекцией Escherichia coli. Дети с типичным представлением кровавой диареи, боли в животе, тошноты и рвоты должны быть госпитализированы. Это может ускорить оценку и поддержание внутрисосудистого объема и, таким образом, снизить риск осложнений и риск передачи.
Цели лечения поддерживающие: Поддерживайте объем внутрисосудистой жидкости: у детей, которые присутствуют с тромбоцитопенией и фрагментированными эритроцитами, с повышенным креатинином или без него, следует подозревать наличие E coli O157: H7 и предположительно лечить как таковое во время оценки. Тщательное внимание следует уделять балансу жидкости и мониторингу выхода мочи. Надлежащая гидратация важна для того, чтобы свести к минимуму вероятность поражения почек. Тщательное внимание необходимо уделять предотвращению сердечно-легочной перегрузки, особенно потому, что у этих пациентов существует риск развития олигурии.
Кровяное давление следует контролировать и лечить, если оно повышено. Гипертензия может быть вторичной по отношению к увеличению внутрисосудистого объема у пациентов, у которых развилась олигурия или анурия, или вторичная по отношению к активации ренинангиотензиновой системы, и ее следует контролировать, чтобы избежать обострения повреждения почек. Блокаторы кальциевых каналов являются предпочтительными агентами для лечения гипертонии в острой фазе. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента обычно не рекомендуются в остром состоянии из-за проблем с уменьшенной почечной перфузией, но рекомендуются для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности после ГУС.
Избежание вмешательств, которые могут увеличить риск необратимого повреждения почек: Рекомендуется избегать использования антибиотиков, противодиарейных средств (антидиарейных), опиоидов или нестероидных противовоспалительных препаратов. Применение антибиотиков для энтерогеморрагических инфекций Escherichia coli не рекомендуется из-за возможного повышенного риска для ГУС. Было определено, что антиперистальтические средства увеличивают риск развития ГУС и осложнений со стороны ЦНС.
Переливания тромбоцитов были связаны с клиническим ухудшением и их следует избегать, если это возможно. Анемия распространена и может быстро развиваться, требуя переливания эритроцитов. Примерно 50% пациентов нуждаются в диализе в острой фазе. Пациенты, в которых развивается необратимая почечная недостаточность, рассматриваются для трансплантации почек. Было рекомендовано использование плазменного обмена для токсогенной E coli- ассоциированой диареи, связанной с кишечной палочкой у взрослых, на основе ее успешного использования во время вспышки.
Лечение спорадического и вторичного ГУС
Около 10% пациентов с клиническим ГУС не имеют диарейного продрома, и эта популяция состоит в основном из взрослых. В то время как у них больше вероятность наличия нормальных уровней ADAMTS13 и, следовательно, может быть группой, которая имеет иную патофизиологию чем у пациентов, у которых есть клиническая картина, более напоминающая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) (менее тяжелая почечная дисфункция), существует такая существенное совпадение между TTП и ГУС, которое многие эксперты рекомендуют рассматривать как один объект.
Плазменный обмен является центральной частью терапии. Нет убедительных доказательств того, что адъективная терапия кортикостероидами или гепарином эффективна. ГУС, связанный с химиотерапией или трансплантацией костного мозга, как правило, имеет плохой прогноз, и ответ на плазменный обмен не установлен. Диализ проводится у пациентов с почечной недостаточностью. Трансплантация почки может быть выполнена у пациентов с необратимой почечной недостаточностью, хотя частота рецидивов является высокой для пациентов с мутациями фактора комплемента H или I.
Пациенты с аномалиями мембранного кофактора белка имеют более низкий уровень рецидива заболевания.
Лечение пациентов со Streptococcus pneumoniae ассоциированным ГУС
Плазменный обмен противопоказан пациентам с Streptococcus pneumoniae-ассоциированным ГУС, потому что инфузия плазмы, содержащей природные антитела против антигена Thomsen-Friedenreich, может ухудшить агглютинацию. Пациентов со стрептококковой инфекцией следует лечить соответствующими антибиотиками в соответствии с местными протоколами и чувствительностью к антибиотикам.
Острое патологическое состояние, характеризующееся одновременным развитием микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и азотемии. Гемолитико-уремический синдром может проявляться кровавой диареей, абдоминальными болями, бледностью и иктеричностью кожи и склер, пастозностью лица, петехиями на коже, анурией, поражением ЦНС, печени, поджелудочной железы и сердца. Диагноз гемолитико-уремического синдрома основан на характерных клинических признаках, результатах общего и биохимического анализа крови и мочи, коагулограммы, бакпосева кала. Лечение гемолитико-уремического синдрома включает патогенетическую, симптоматическую и заместительную терапию.
МКБ-10
D59.3
Общие сведения
Гемолитико-уремический синдром (болезнь Гассера) – тяжелое полиэтиологическое расстройство, проявляющееся сочетанием неиммунной гемолитической анемии , тромбоцитопении и острой почечной недостаточности . Гемолитико-уремический синдром наблюдается преимущественно у детей грудного и младшего возраста (с 6 мес. до 4 лет), но также встречается у детей старшего возраста и редко у взрослых. Ежегодно в расчете на 100 тыс. детского населения регистрируются 2-3 случая гемолитико-уремического синдрома у детей до 5 лет и 1 случай у детей до 18 лет. Поскольку гемолитико-уремический синдром - одна из частых причин острой почечной недостаточности у детей, то от своевременности его диагностики и лечения зависит исход заболевания.
Классификация гемолитико-уремического синдрома
В зависимости от этиологии и клинических особенностей разделяют гемолитико-уремический синдром диареяассоциированный - Д+ (типичный) и не ассоциированный с диареей - Д- (спорадический или атипичный). Д+ гемолитико-уремический синдром чаще встречается у детей раннего и младшего возраста, является эндемическим (распространен в Поволжье, Московском регионе); недиарейный – более свойственен детям старшего возраста и взрослым.
По тяжести течения выделяют легкую и тяжелую формы гемолитико-уремического синдрома. Легкая форма гемолитико-уремического синдрома подразделяется на тип А (анемия , тромбоцитопения и азотемия) и тип Б (триада симптомов в сочетании с судорожным синдромом или артериальной гипертензией); тяжелая – на тип А (триада симптомов в сочетании с анурией длительностью более суток) и тип Б (триада симптомов в сочетании с анурией, артериальной гипертензией и судорожным синдромом).
Причины гемолитико-уремического синдрома
У детей частыми причинами гемолитико-уремического синдрома являются острая кишечная инфекция (90%) и инфекции верхних дыхательных путей (10 %).
Основное значение в развитии Д+ гемолитико-уремического синдрома имеет энтерогеморрагическая Е. coli , продуцирующая специфический шига-подобный веротоксин, способный избирательно повреждать эндотелиальные клетки сосудов почек и головного мозга. Наибольшее сродство веротоксина с эндотелием капилляров почек наблюдается у детей первых 3 лет жизни. Веротоксин вызывает эндотелиальный апоптоз и лейкоцитозависимое воспаление, а также запускает цепь патологических реакций, приводящих к гемолизу эритроцитов, агрегации и деструкции тромбоцитов, локальной активации процесса коагуляции и внутрисосудистого отложения фибрина, развитию ДВС-синдрома. Такими же свойствами обладает шигатоксин S. dysenteriae I типа. Развивающиеся микроциркуляторные нарушения (микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и микротромбозы) приводят к ишемическим изменениям в органах мишенях. При гемолитико-уремическом синдроме на фоне ОКИ наиболее часто поражаются капилляры клубочков почек, что может приводить к снижению скорости гломерулярной фильтрации, ишемии или некрозу клубочков, вторичной дисфункции или некрозу почечных канальцев, при массивном поражении – к ОПН.
Заражение энтерогеморрагической Е. coli может произойти при контакте с животными (кошками, крупным рогатым скотом) или инфицированным человеком; употреблении недостаточно термически обработанных мясных изделий, непастеризованных молочных продуктов, фруктовых соков, загрязненной воды. Для гемолитико-уремического синдрома характерна сезонность: на фоне ОКИ - преимущественно теплое время года (июнь-сентябрь), на фоне вирусных инфекций - зимне-весенний период.
Д- гемолитико-уремический синдром может быть постинфекционным, лекарственным, поствакцинальным, наследственным, связанным с системными заболеваниями соединительной ткани, идиопатическим. В 40% случаев развитие Д- гемолитико-уремического синдрома обусловлено респираторной инфекцией, возбудителем которой является S. pneumoniae, разрушающий мембраны эритроцитов, тромбоцитов и эндотелиоцитов с помощью фермента нейраминидазы. Вирусы ветряной оспы , ВИЧ , гриппа , Эпштейна-Барра , Коксаки также могут быть причиной гемолитико-уремического синдрома.
Установлена связь между развитием гемолитико-уремического синдрома у взрослых и употреблением некоторых медикаментов (циклоспорина А, митомицина С, эстроген - содержащих контрацептивов, противоопухолевых препаратов), трансплантацией костного мозга , злокачественными новообразованиями, системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом , беременностью. Выявлены семейные случаи гемолитико-уремического синдрома с аутосомным типом наследования обусловленные дефектом системы комплемента, нарушением обмена простациклина, недостаточностью антитромботических факторов и др.
В основе гемолитико-уремического синдрома может лежать активация тромбоцитов иммунными комплексами (например, комплексом антиген – антитело после прививок живыми вакцинами против полиомиелита , против ветряной оспы , против кори , АКДС).
Симптомы гемолитико-уремического синдрома
В клинической картине гемолитико-уремического синдрома различают продромальный период, разгар заболевания и восстановительный период. Продолжительность продромального периода составляет от 2 до 7 суток. Для него характерно появление признаков поражения ЖКТ или дыхательных путей.
Гемолитико-уремический синдром на фоне ОКИ, вызванной энтеропатогенной Е. coli, имеет ярко выраженную симптоматику. Развиваются симптомы гастроэнтерита или колита (часто кровавая диарея), тошнота, рвота, абдоминальные боли, лихорадка. Постепенно общее состояния ребенка ухудшается, повышенная возбудимость сменяется вялостью.
В период разгара гемолитико-уремического синдрома превалируют проявления гемолитической анемии, тромбоцитопении и ОПН: бледность и иктеричность кожного покрова, склер и слизистых оболочек; пастозность век, голеней; кожный геморрагический синдром в виде петехий или экхимозов, иногда - носовые кровотечения , в тяжелых случаях - снижение диуреза (олигурия или анурия). Тяжесть и продолжительность дизурии зависит от степени и глубины повреждения почек.
Гемолитико-уремический синдром может проявляться полиорганной патологией: поражением ЦНС, печени, поджелудочной железы, сердца, артериальной гипертензией. В 50% случаев гемолитико-уремического синдрома наблюдаются неврологические нарушения: подергивания мышц, гиперрефлексия, децеребрационная ригидность, гемипарезы, судороги, ступор, кома (особенно выраженные у детей первых лет жизни). Выявляются гепатоспленомегалия , кардиомиопатия , тахикардия , аритмия .
Продолжительность гемолитико-уремического синдрома обычно составляет 1-2 недели, затем наступает стабилизация и в 70% случаев - постепенное восстановление нарушенных функций: улучшение выделения мочи, повышение уровня тромбоцитов, нормализация уровня гемоглобина. При тяжелом течении наступает либо летальный исход вследствие экстраренальных поражений, либо формирование ХПН .
Диагностика гемолитико-уремического синдрома
Диагноз гемолитико-уремического синдрома основан на выявлении характерных клинических признаков, осложняющих течение ОКИ или ОРВИ : гемолитической анемии, тромбоцитопении, ДВС-синдрома , азотемии.
При гемолитико-уремическом синдроме в крови обнаруживаются анемия, анизоцитоз и полихроматофилия эритроцитов (наличие фрагментированных форм), присутствие свободного гемоглобина, снижение количества тромбоцитов, лейкоцитоз, умеренная непрямая гипербилирубинемия, возрастание уровня мочевины и креатинина, гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз (в олигоанурической стадии ОПН), гипоальбуминемия.
Моча приобретает коричневато-ржавый цвет, в ней могут появиться фибриновые комки, отмечается гематурия, протеинурия,
Лечение гемолитико-уремического синдрома
Лечение гемолитико-уремического синдрома определяется периодом развития заболевания и тяжестью поражения почечной ткани. Чем раньше ребенок с гемолитико-уремическим синдромом поступает в стационар, тем выше вероятность его успешного и полного излечения. Патогенетическая терапия включает нормализацию агрегатного состояния крови с использованием антиагрегантов, гепаринотерапии; улучшение микроциркуляции (трентал, эуфиллин); коррекцию антиоксидантного статуса (витамины А и Е).
При бактериальной этиологии гемолитико-уремического синдрома назначаются антибиотики широкого спектра действия; при инфекции, вызванной энтеропатогенной Е. coli, прием антибиотиков и препаратов, замедляющих моторику кишечника, не рекомендуется. При олигоанурии показана коррекция водно-электролитных расстройств, подавление реакций метаболического распада и инфекционного процесса. Для коррекции тяжелой анемии используется инфузия эритроцитарной массы .
В половине случаев типичного гемолитико-уремического синдрома необходимо раннее проведение заместительной терапии: обменного , перитонеального диализа или гемодиализа . Гемодиализ проводится ежедневно в течение всего олигоуремического периода. В случае развития терминальной стадии ХПН показана трансплантация почки .
Прогноз гемолитико-уремического синдрома
Гемолитико-уремический синдром имеет серьезный прогноз, летальность у маленьких детей во время острой фазы заболевания составляет 3-5%, у 12% развивается терминальная ХПН, у 25% происходит снижение клубочковой фильтрации. Плохой прогноз имеют атипичные наследственные, аутоиммунные и связанные с беременностью формы гемолитико-уремического синдрома.
Классическая форма гемолитико-уремического синдрома у детей раннего возраста с преимущественным поражением почечных клубочков протекает более благоприятно. В случае Д+ гемолитико-уремического синдрома наблюдается лучший исход по сравнению с недиарейным синдромом, сопровождающимся частыми рецидивами и высокой летальностью.
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) хорошо известен многим педиатрам и в типичном случае проявляется остро развившейся диареей (гемоколит наблюдается у 75% больных), на фоне которой остро возникает состояние, сопровождающееся:
- микроангиопатической (неиммунной) гемолитической анемией (тест Кумбса отрицательный);
- тромбоцитопенией;
- острой почечной недостаточностью (ОПН).
Восстановление почечной функции в периоде выздоровления отмечается лишь у 70% больных, и связано это, прежде всего, с глубиной повреждения почечной ткани вследствие разнообразия причинно-значимых, провоцирующих факторов. Так, плохой прогноз имеют атипичные семейные (наследственные) и спорадические случаи ГУС, не ассоциированные с диареей, 25% этих больных погибают в острой фазе заболевания, у 50% прогрессирует отек-набухание головного мозга.
Этиология
Типичный ГУС вызывается шигаподобным токсином Stx1 Shigella disenteria и шигаподобным токсином Stx2 Escherichia coli O157:Н7. Цитопатический эффект шигаподобного токсина обнаружен на вероклетках почек африканских зеленых мартышек. У серотипа E. coli O157 имеются уникальные биохимические свойства — отсутствие ферментации сорбитола. Однако некоторые другие серотипы эшерихий способны вызывать диарею, ассоциированную с ГУС, у детей — О26, О145, О121, О103, О111, О113 и др. Они продуцируют другие токсины, отличные от шигаподобных токсинов своими субъединицами, аминокислотными последовательностями и молекулярным весом.
Классификация тромботических микроангиопатий (представлена Европей-ской педиатрической группой, 2006 г.).
С учетом этиологии:
- с включением инфекции — шигаподобный токсин S. disenteria и вероцитотоксин Е. coli.
Нарушения обмена веществ:
- генетические нарушения комплементарного обмена.
Вторичные мутации:
- образование аутоантител, включая аFH-АТ;
- нарушения метаболизма кобаламина.
Не полностью установленная этиология:
- опухоли;
- лекарства;
- беременность;
- системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром.
Установлено, что в основе не ассоциированного с диареей ГУС (non-Stx-HUS) имеет место генетическое нарушение — низкий уровень третьего компонента комплемента в сыворотке и нарушение его регуляции. Выявлены генетические маркеры, которые приводят к атипичному ГУС у больных с наследственной предрасположенностью. В настоящее время обнаружено более 50 мутаций в гене фактора НF1, кодирующих систему активации комплемента. В развитых странах такие больные проходят генетическое тестирование, а также определение уровня аутоантител. Так как атипичный ГУС протекает неблагоприятно с формированием в 50% случаев хронической почечной недостаточности (ХПН) или необратимого повреждения головного мозга, генетическое тестирование важно для решения вопроса о возможности успешной трансплантации почек таким пациентам .
Заболеваемость и факторы передачи
В Африке, Азии при бактериологическом исследовании кала от больных ГУС чаще высеваются серотипы шигелл, выделяющие Stx1, после его воздействия у 38-60% детей развивается гемоколит. В США ежегодно регистрируется до 70 тыс. заболевших эшерихиозом и примерно 60 летальных исходов. В Аргентине, Уругвае эшерихиоз эндемичен. Заболеваемость диареей, ассоциированной с ГУС, составляет 10 на 100 тыс. детей в год. Частое возникновение эшерихиоза связывают с традиционным употреблением мясных продуктов из телятины: до 40% молодых животных длительно выделяют в стуле Stx2 E. coli O157:Н7.
В России не ведется анализ заболеваемости диареей, ассоциированной с ГУС, у детей. Публикации скудны, осуществляются в основном реаниматологами. Диарея, ассоциированная с ГУС, этиологически редко расшифровывается. Врачи не диагностируют признаков тяжелого бактериального токсикоза в начальном периоде заболевания. Происходит недооценка степени тяжести состояния больных, соответственно, запоздалая адекватная терапия и неблагоприятные исходы.
Патогенез
- Stx1 S. disenteria и Stx2 E. coli O157 образуются в эпителиальных клетках слизистой кишечника.
- Токсинемия. Stx найден in vitro в эритроцитах, тромбоцитах, моноцитах, но в большей мере в нейтрофилах, которые имеют к нему специфический рецептор globotriaosylceramide Gb3.
- Проникновение Stx в эндотелий клубочков, рецепторы которых имеют в 100 раз более высокую аффинность, чем рецепторы нейтрофилов, в этой связи в кровеносном русле нет такого повреждения эндотелия, как в почках.
- Эндотелий мелких сосудов более чувствителен к Stx, чем эндотелий крупных сосудов (его рецепторы экспрессируются в 50 раз сильнее к Gb).
- Stx блокирует синтез протеинов в клетках, разрушая эндотелиальные клетки, индуцирует эндотелиальный апоптоз и лейкоцитоззависимое воспаление.
- В ренальных микрососудах моноцитами вырабатывается много туморнекротизирующего фактора, все это создает биохимическую базу для преимущественной локализации микроангиопатических повреждений в почках.
Таким образом, в детском возрасте у большинства детей встречается типичный или постдиарейный ГУС, который вторичен по отношению к острым кишечным инфекциям (ОКИ), а центральную роль в патогенезе почечных поражений, гемолиза и тромбоцитопении играет повреждение эндотелиальных клеток. В основе повреждения почек при ГУС лежит гломерулярная тромботическая микроангиопатия — утолщение стенки сосудов с отеком эндотелия и накоплением белков и клеточного детрита в субэндотелиальном слое в результате воздействия одного или нескольких повреждающих факторов. Кроме этого гистопатологические варианты ГУС включают в себя ишемию клубочков, которая в сочетании с тромбозом в последующем может приводить к многоочаговому или диффузному некрозу клубочков (коркового вещества), окклюзии клубочков фибриновыми тромбами.
Нормальный эндотелий обеспечивает эукоагуляционную ситуацию. Это поддерживается продукцией антитромбина III, простациклина, оксида азота, эндотелийзависимого релаксирующего фактора и т. д. При повреждении эндотелия его поверхность приобретает прокоагулянтные свойства, что в свою очередь способствует локальной активации свертывающей системы крови с внутрисосудистой коагуляцией, отложению фибрина в стенках и просвете капилляров. Это приводит к сужению или облитерации просвета капилляров клубочков, снижению скорости клубочковой фильтрации и уменьшению перфузии почечных канальцев с их вторичной дисфункцией или некрозом . При ОКИ, осложненных ГУС, наиболее часто страдают внутриклубочковые сосуды, поражение которых возникает на ранних стадиях заболевания.
Генез тромбоцитопении при ГУС связан с усилением внутрипочечной агрегации тромбоцитов, при этом повышается уровень 3-тромбоглобулина и тромбофактора-4 — специфических тромбоцитарных белков, количество которых в плазме нарастает при активации тромбоцитов и снижении гломерулярной фильтрации . Тромбоцитопении также способствует повышенное их потребление в тромбы. Кроме того, экспериментально показано, что после проведенной двусторонней нефрэктомии уровень тромбоцитов достаточно быстро восстанавливается. Это подтверждает причастность почек к данному лабораторному симптому.
Другим удивительным фактом является значимое снижение продукции эндотелиальными клетками простациклина (PGJ2) у некоторых больных с ГУС и членов их семей. Это предполагает наличие генетического дефекта, который может привести к развитию семейных случаев ГУС, при условии воздействия этиологического фактора на эндотелий сосудов.
Таким образом, при ГУС, обусловленным шигаподобным токсином, изменения наблюдаются непосредственно в клубочках и канальцах почек. Однако нефробиопсия, проведенная через несколько месяцев после заболевания, показывает, что большая часть клубочков сохраняет нормальное строение и только 15-20% склерозированы. Поэтому исходы ОКИ, осложненных ГУС, как правило, благоприятны, если своевременно купируется ОПН.
Основные клинические признаки (ОКИ + ГУС):
- острое начало, симптомы гастроэнтерита или тяжело протекающий колит, часто гемоколит (75% случаев);
- резкая бледность кожного покрова;
- кожный геморрагический синдром (петехии или пурпура);
- дизурия в виде олиго- либо анурии как основное проявление ОПН. При этом восстановление почечной функции возникает у большинства детей (70% случаев), а у 30% больных наступает либо смерть в результате развития синдрома полиорганной недостаточности, либо формирование ХПН.
Дополнительные симптомы ОКИ + ГУС:
- анорексия;
- раздражительность;
- гипертензия;
- спленомегалия;
- желтуха, темный цвет мочи (гемоглобинурия);
- признаки застоя в системе кровообращения (отек легких, кардио-, гепатомегалия, расширение вен, тахикардия).
Лечение больных с ГУС проводится исключительно симптоматическое, поддерживающее, поскольку патогенетической терапии с доказанной эффективностью в настоящее время не существует.
Лечение:
- высококачественная диета;
- при выраженной анемии переливание эритроцитарной массы;
- инфузии плазмы, включая плазмообмен;
- перитонеальный диализ;
- гемодиализ при стойкой тяжелой ОПН;
- в терминальной стадии хронический диализ с перспективой трансплантации почки.
Нами проводилось изучение клинического профиля, спектра функциональных нарушений, прогностических факторов и исходов у 25 детей с ОКИ, осложненными гемолитико-уремическим синдромом, которые находились на лечении в МУЗ ДГКБ № 3 Новосибирска в период с 1991 по 2010 гг.
Наибольшее количество случаев (16 из 25 больных) ГУС наблюдалось у детей в возрасте до трех лет, что согласуется с данными литературы . В 1,3 раза чаще заболевание развивалось у девочек, такое соотношение встречается не везде, например, в Непале мальчики болеют в 3 раза чаще, чем девочки .
В первые трое суток от начала ОКИ ГУС развился у 13 больных, что составило 52% больных, до 5 дней — у 7 (28%) больных, и от 6 до 8 дней — у 5 (20%) детей. Таким образом, острое начало ГУС отмечалось только у половины, а у остальных больных проходило некоторое время от начала диареи, болезнь манифестировала клиникой гастроэнтероколита, поэтому терапия продолжалась на участке и была неадекватной степени тяжести. При этом длительно использовались сорбенты, не назначались антибактериальные препараты, либо использовался фуразолидон без эффекта, и терапия не менялась до появления клинических симптомов ГУС.
Результаты бактериологических исследований кала были положительны лишь у 8 больных. Так, в периоде диареи у двух пациентов в копрокультуре отмечался высев шигелл Флекснера; у одного — Salmonella typhy murium; у двух — E. coli O26; у трех — E. coli O157. Сложность верификации E. coli O157, выделяющей Stx2, обусловлена уникальным свойством ферментации бактерий данного серотипа на средах, содержащих сорбитол.
Развернутая клиническая картина в начале заболевания включала лихорадку, рвоту, абдоминальные боли, одышку, при этом колит отмечался у всех 100% заболевших, а гемоколит — только у пяти больных. Мочевой синдром в виде макрогематурии в острой фазе болезни имел место у двух детей.
Поражение центральной нервной системы (ЦНС) диагностировано у 14 детей (оглушение, сопор, судороги, кома), что было расценено нами как проявление токсикоза, гипергидратации, метаболических изменений (ацидоза), электролитных нарушений — гиперкальциемии, гипокалиемии (гиперкалиемия выявлялась редко), гипонатриемии, нарушение осмолярности плазмы. Гипонатриемия была связана как с потерей этого электролита с кишечником, так и почками. На фоне олигурии экскреция натрия усиливается за счет торможения реабсорбции в канальцах. Начальные признаки поражения ЦНС — повышенная возбудимость, беспокойство, затем прогрессирующая вялость, затем больные впадали в кому. Нарушение сознания проявлялось в основном у детей первых лет жизни.
Анемия — основной симптом ГУС, который во многом предопределяет степень тяжести ГУС, но не коррелирует с глубиной поражения почек. Анемия характеризуется как гиперрегенераторная, поэтому в общем анализе крови много ретикулоцитов за счет активной пролиферации в костном мозге. Бледность кожи — важнейший признак бактериального токсикоза, развивающийся уже в начале болезни, в динамике нарастала за счет гемолиза эритроцитов, падения уровня гемоглобина. В результате гемоглобинурии у некоторых больных отмечался темно-коричневый или черный цвет мочи. Родители указывали на данный симптом участковому педиатру, но ему не уделяли должного внимания. Так, больная Б., 1,5 лет жизни, после появления гемоглобинурии еще на сутки была оставлена дома и поступила с ошибочным диагнозом «вирусный гепатит», когда появилась желтуха на фоне восковидной бледности кожи. Массивный острый гемолиз характеризовался критическими цифрами гемоглобина (< 60 г/л), и ребенок умер в первые часы от поступления от гемической гипоксии. На рисунке представлены гистологические изменения в почках (тромботическая ангиопатия с ишемией клубочков) у данного ребенка, при этом клинические признаки ОПН еще не успели развиться.
Гематокрит в норме составляет 35-40%, менее 20% — критический уровень, требующий немедленной коррекции. Гемоглобин у большинства наших больных составил 70-75 г/л, уровень эритроцитов 1,8-2,0 × 1012/л. В мазке крови обнаруживались фрагментированные эритроциты (шизоциты), эритроциты звездчатой формы и в форме полумесяца.
Для коррекции тяжелой анемии использовалась инфузия эритроцитарной массы. Срок годности эритроцитарной массы составляет 30 суток, но при гемолитической анемии, связанной с ГУС, рационально применение 1-3-суточной эритроцитарной массы. Это обусловлено гемолизом эритроцитов в пакете при хранении и, следовательно, присутствием в нем свободного гемоглобина, калия, обломков эритроцитов. С целью возмещения можно также использовать отмытые двойным центрифугированием эритроциты.
Тромбоцитопения (менее 100 000/мм 3) выявлялась у всех детей, в трех случаях уровень тромбоцитов снижался до единичных клеток. Количество тромбоцитов в периферической крови, как правило, коррелировало с темпом диуреза, повышение их количества в динамике болезни предшествовало восстановлению диуреза, что является благоприятным лабораторным признаком.
Основные показатели системы гемостаза, за исключением тромбоцитопении, изменялись незначительно. Это свидетельствовало о том, что в патогенезе ГУС отсутствует системное тромбообразование (ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание)), а тромбоз сосудов осуществляется преимущественно на уровне почек. Возможно, у детей и есть период диссеминированного свертывания крови, но факторы, потребляемые в этот период заболевания, быстро восстанавливаются до нормы. Рекомендуется поддерживать нормальный уровень фибриногена, факторов свертывания введением свежезамороженной плазмы, где они содержатся в большом количестве. Так, у наших больных время свертывания, АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), уровень фибриногена, количество РФМК (растворимых фибрин-мономерных комплексов), как правило, соответствовало контрольным значениям.
Однако кровотечения отмечались у двух больных. В 1997 г. мы наблюдали случай ГУС у ребенка Р. 3 лет с шигеллезом Флекснера и язвенно-некротическим поражением толстого кишечника. В данном случае отмечался тяжелый гемоколит с периодическими кишечными кровотечениями в течение 12 дней. Предпринимались попытки коррекции гемостаза путем введения большого количества свежезамороженной плазмы, но у больного развился парез кишечника, который определил наступление летального исхода. В 2003 г. у больной К. 6 лет наблюдалось массивное кровотечение из толстого кишечника, использование препарата NovoSeven — рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa позволило остановить кровотечение, в последующем наступило выздоровление. Тромбомасса вводилась некоторым больным с критическими цифрами, но только при кровотечениях, поскольку срок жизни тромбоцитов ограничен.
Значения сывороточного уровня мочевины и креатинина в остром периоде болезни значительно превышали контрольные возрастные показатели (в среднем в 1,5-2 раза и более). Тяжесть ГУС обусловливает глубина поражения почек, соответственно, состояние больного и исход зависят от снижения почечных функций. Как известно, длительность анурии предопределяет прогноз — чем дольше она продолжается, тем вероятность восстановления почечной функции меньше и чаще наблюдается переход в ХПН . При сохранении водовыделительной функции почек (так называемая неолигурическая ОПН), даже при высоких цифрах мочевины, прогноз, как правило, благоприятен. Для олигоанурической стадии ГУС не характерны отеки в связи с потерями жидкости со стулом и перспирацией. Протеинурия встречалась у 38% и микрогематурия — у 70% больных.
Варианты заместительной почечной терапии
Плазмообмен — первый уровень терапии, он выполнялся всем 25 больным в объеме 1,5-2 объема циркулирующей плазмы. Это коррекция плазменных факторов, осуществлялась в остром периоде ежедневно, в дальнейшем по необходимости. Острый период ГУС у всех детей протекал по-разному — обычно в течение 2-5 дней наблюдались токсикоз, тромбоцитопенические сыпи, тромбозы катетеров. Если за это время не восстанавливался диурез, больному устанавливали перитонеальный катетер и проводили перитонеальный диализ от 2 до 6 недель.
Перитонеальный диализ выполнялся шести больным (четырем в сочетании с гемодиализом и двум — с гемодиафильтрацией). Есть больные без тяжелого токсикоза и выраженных электролитных нарушений, которым можно проводить только перитонеальный диализ, и они поправляются. Перитонеальный диализ — щадящая заместительная терапия, при которой медленно происходит обмен жидкости через брюшину, он может использоваться длительно, до восстановления функции почек.
С 1991 по 2003 г. плазмообмен в сочетании с гемодиализом был выполнен 14 (56%) больным. С 2008 г. для стабилизации гомеостаза в стационаре осуществляется гемодиафильтрация в сочетании с перитонеальным диализом (использовалась в лечении трем больным). Принцип гемодиафильтрации — замена интерстициальной жидкости на специальные растворы, которые полностью, кроме белков, соответствуют составу плазмы. При гемодиафильтрации плазмообмен осуществляется аппаратным способом, это многочасовая процедура, иногда она длится сутки, при этом диализирующая жидкость вводится со скоростью 70 мл/мин. Этот метод терапии более эффективен при SIRS-синдроме. Гемодиализ показан больным с нарушением азото- и водовыделительных функций почек без симптомов воспаления, снижает уровень азотемии, нормализует гомеостаз за 3-4 часа, поток диализирующего раствора по фильтру составляет 500 мл/мин.
В нашем наблюдении олиго/анурия у трех больных отсутствовала, а в остром периоде болезни доминировали симптомы гемолиза, у трех пациентов олиго/анурия сохранялась до трех суток, у 8 детей — до 8 суток, у шести человек до 15 суток и у двух — до 20 и более. Так, у пациента с длительностью олигурической стадии ОПН 28 дней, которому проводилась почечная заместительная терапия, полностью восстановились функции почек. У другой больной, после 42 дней заместительной почечной терапии, развилась ХПН.
Таким образом, при современном и адекватном лечении ГУС у детей, который возник после перенесенной ОКИ, исходом в 18 (72%) случаях стало выздоровление, в одном случае (4%) переход в ХПН, в 6 (24%) — смерть больных. К прогностически неблагоприятным признакам можно отнести:
- длительную анурию;
- нарушения со стороны ЦНС;
- остро развивающийся массивный гемолиз эритроцитов;
- гиперлейкоцитоз;
- гиперкалиемию;
- гемоколит, неразрешающийся парез кишечника.
Литература
- Байко С. В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 1) // Нефрология и диализ. 2007, т. 9, № 4, с. 370-377.
- Байко С. В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 2) // Нефрология и диализ. 2007, т. 9, № 4, с. 377-386.
- Ariceta G., Besbas N., Johnson S., Karpman D. et al. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative haemolytic uremic syndrome // Pediatr. Nephrol. 2009, 24, s. 687-696.
- Cerda J., Bagga A., Kher V., Chakravarthi R. M. The contrasting characteristics of acute kidney injury in developed and developing countries // Nature Clinical Practice Nephrology. 2008, 4, s.138-153.
- Petruzziello T. N., Mawji I. A., Khan M., Marsden Ph. Verotoxin biology: molecular events in vascular endothelial injury // Kidney International. 2009, 75, s. 17-19.
- Tarr Ph. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: distinct mechanisms of pathogenesis //Kidney International. 2009, 75, s. 29-32.
Е. И. Краснова,
доктор медицинских наук, профессор
С. А. Лоскутова
, доктор медицинских наук, доцент
О. В. Гайнц
НГМУ, МУЗ ДГКБ № 3 , Новосибирск
Характеризуется триадой симптомов - гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью, которая доминирует в клинической картине болезни. ГУС наблюдается преимущественно у детей до 2-3 лет, иногда в старшем возрасте.Причины:
Вирусно-инфекционная и медикаментозная аллергия как возможная причина гемолитико-уремический синдрома подтверждается нередким его развитием сразу после острых респираторных или желудочно-кишечных инфекций, иногда после приема различных медикаментов. В патогенезе ГУС в настоящее время большое значение придается аутоаллергическим реакциям, которые приводят к внутрисосудистому свертыванию крови с развитием системной микроангиопатии.Симптомы:
В течение болезни выделяют три периода: продромальный (1-14 дней), период разгара (1-3 недели), период выздоровления или летальный исход.Продромальный период протекает или как острое желудочно-кишечное заболевание с болями в животе, рвотой (иногда кофейной гущей), поносом (нередко в кале отмечают прожилки крови), или в виде острого респираторного заболевания с высокой лихорадкой, умеренно выраженными катаральными явлениями, нейротоксикозом (адинамия, сонливость, судороги, потеря сознания).
После начального периода может наступить улучшение, а у части детей даже видимое выздоровление.
Собственно гемолитический период характеризуется развитием гемолитической анемии, геморрагического синдрома с тромбоцитопенией, нервно-психических расстройств и поражения почек.
Клиническая картина, как правило, отличается полиморфизмом. В одних случаях превалируют проявления гемолитического криза, в других - симптомы острой почечной недостаточности. У всех больных выявляется гемолитическая анемия, которая возникает в первые дни периода разгара.
Наблюдается бледность кожных покровов, иногда с иктеричным оттенком. При выраженной желтухе определяется гипербилирубинемия (главным образом за счет непрямого билирубина). У многих больных обнаруживается гепатоспленомегалия. Прямая реакция Кумбса - отрицательная. Анемия сопровождается уменьшением числа эритроцитов до 1 800 000-830 000 и гемоглобина до 25-30 ЕД, ретикулоцитозом, эритробластозом, наличием (измененных форм эритроцитов и их фрагментацией (анизопойкилоцитоз, шизоциты, микроциты, тельца Жюлли).
Механическая, осмотическая и кислотная устойчивость эритроцитов нормальная. Геморрагический синдром проявляется кожными изменениями (от мелких петехий до обширных кровоизлияний), носовыми кровотечениями. Снижение протромбинового индекса и фибриногена в сочетании с тромбоцитопенией как проявление внутрисосудистой коагуляции. Тромбоцитопения определяется не у всех больных, поэтому основное значение в появлении геморрагического синдрома придают сосудистому фактору. Гемолизу подвергаются не только эритроциты больного, но и перелитые ему донорские эритроциты.
Предполагают, что в основе гемолиза лежит фактор механического повреждения эритроцитов при прохождении их через суженный просвет капилляров. Поражение почек может проявиться нефротическим синдромом, гипертензией, гематурией, лейкоцитурией. Сочетание почечных синдромов различно. У большинства больных развивается острая почечная недостаточность с явлениями олигоанурии, быстро прогрессирующей гиперазотемии, ацидоза, гиперкалиемии, гипермагниемии.
Диагноз:
Диагноз ГУС ставится при наличии трех признаков: гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуры и уремии. Патолого анатомически в почках при ГУС выявляются три типа поражения: тромботическая микроангиопатия, двусторонний тотальный или очаговый кортикальный некроз, гломерулит со склерозированием клубочков. В других органах обнаруживаются тромбы в мелких сосудах.ГУС по своим клинико-морфологическим проявлениям сходен с синдромом Мошковица. В отличие от ГУС болезнь Мошковица встречается главным образом у детей старшего возраста и у взрослых, прогноз ее значительно хуже. Микротромбоз при болезни Мошковица наблюдается в основном в сосудах сердечной мышцы, печени, поджелудочной железы, надпочечников, костного мозга и реже - почек. Для ГУС характерно поражение сосудов почек, которое доминирует с начала заболевания.
Лечение гемолитико-уремический синдрома:
Лечение ГУС должно быть направлено на подавление аутоагрессии и предотвращение внутрисосудистой коагуляции. Наличие генерализованного внутрисосудистого гемолиза как основного патогенетического механизма является показанием для применения гепарина, который можно назначать из расчета 200-300 ЕД на 1 кг массы в сутки. Для подавления аутоиммунной агрессии применяется преднизолон в дозе 2,5-3 мг на 1 кг массы в сутки и другие глюкокортикоиды.В остальном комплексная терапия не отличается от лечения, проводимого в олигоанурической стадии острой почечной недостаточности другой этиологии и должна быть направлена на ликвидацию гипергидратации, дисэлектролитемии, ацидоза, анемии в ранних стадиях болезни. При отсутствии эффекта от консервативной терапии показано применение гемодиализа. ГУС протекает тяжело, нередко заканчивается смертью. В последние годы благодаря проведению антикоагулянтной терапии у части детей наступает полное выздоровление.
«АКУШЕРСКИЙ» АТИПИЧНЫЙ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ?
Коротчаева Ю.В.1"2, Козловская Н.Л.1"2, Бондаренко Т.В.3, Веселое Г.А.3
1Научно-исследовательский центр ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва; 2Институт профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва; 3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. А.К. Ерамишанцева» Департамента здравоохранения г. Москвы, 129327, г. Москва
Для корреспонденции: Коротчаева Юлия Вячеславовна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-исследовательского отдела нефрологии НИЦ, доц. каф. нефрологии и гемодиализа ИПО ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, [email protected]
Приводится наблюдение пациентки с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, развившимся в конце II триместра беременности и проявившимся тяжелой полиорганной патологией, включая поражение почек, сердца, легких, нервной системы и плаценты. В результате ранней диагностики и своевременно начатой плазмотерапии в сочетании с приемом низкомолекулярных гепаринов острая тромботическая микроангиопатия купирована с полным восстановлением функции всех поврежденных органов.
Ключевые слова: тромботическая микроангиопатия; атипичный гемолитико-уремический синдром; беременность.
Для цитирования: Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2015; 2 (2): 36-41.
«OBSTETRIC» ATYPICAL HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME: A DIFFICULT DIAGNOSIS? Korotchaeva Yu. V.1,2, Kozlovskaya N.L.1,2, Bondarenko T.V.3, Veselov G.A.3
Research Center of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russian Federation;
2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russian Federation, 119991; 3State Institution of A.K. Eramishantsev Health Clinical Hospital Moscow Health Department, 129327, Moscow, Russian Federation
Address for correspondence: [email protected]. Korotchaeva Yu.V.
A case rare aGUS that developed late in the second trimester of pregnancy, and showed severe multiple organ pathology, including the kidneys, heart, lungs, nervous system and the placenta. As a result, early diagnosis and timely plazmotherapy started in conjunction with LMWH acute TMA eliminated with full restoration offunction of damaged organs.
Key words: thrombotic microangiopathy; atypical hemolytic uremic syndrome; pregnancy.
Citation: Arkhiv Akusherstva i Ginekologii im. V.F. Snegiryova. 2015; 2 (2): 36-41. (In Russ.)
Received 29.01.15
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) - хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия - ТМА) .
Атипичный ГУС, как и тромботическая тромбоци-топеническая пурпура (ТТП), относится к гетерогенной группе тромботических микроангиопатий, интерес к изучению которых повсеместно возрастает в последние 20 лет. По-видимому, это обусловлено как истинным ростом заболеваемости аГУС и ТТП, которые при естественном течении имеют неблагоприятный прогноз и отличаются высокой летальностью, так и улучшением их диагностики, что в свою очередь связано с
появлением современных диагностических методов и повышением информированности врачей разных специальностей о данных заболеваниях, которая порождает абсолютно оправданную настороженность. Последнее положение представляется крайне важным, особенно для нефрологов и акушеров-гинекологов, поскольку ТМА является одной из причин развития серьезных осложнений беременности - острой почечной недостаточности (ОПН) и острого кортикального некроза, обусловливающих высокую материнскую смертность в развитых странах . Спектр акушерской ТМА включает аГУС, ТТП, ИБЬЬР-синдром и, реже, катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС).
С точки зрения клинициста, ТМА представляет собой клинико-морфологический синдром, в основе которого лежит повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла (МЦР), опосредованное
АД, мм рт.ст 150/100 120/80 120/80
Одышка I Кашель
ЭхоКГ ФВ 29% Г е с т о 3 ЭхоКГ Дизартрия ФВ 60% Яд: двусторонняя пневмония Яд: интерстициальный интерстициальный отек легких отек легких
Креатинин, мкмоль/л 384 577 270 90 72 62
ЛДГ, ЕД/л 793 843 793 626 558 406 324
Гемоглобин, г/л 100 89 100 108 113
Тромброциты, в 1 мкл 100 58 320 320 320
АОАМТ5-13 60%
Диагноз ОПН аГУС
Лечение ПВВГДФ ИВЛ сзп Трахеостомия
Рис. 1. График анамнеза.
различными патогенетическими механизмами, но проявляющееся сходной клинической симптоматикой и гистологическими признаками. Независимо от причины развития ТМА, основными ее симптомами служат тромбоцитопения и микроангиопатическая (неиммунная) гемолитическая анемия, развивающаяся в результате механического повреждения эритроцитов при контакте с тромбами, заполняющими просвет мелких сосудов. Уменьшение числа тромбоцитов обусловлено их потреблением в процессах распространенного ми-кротромбообразования, индуцированного активацией тромбоцитов при взаимодействии с утратившими в результате повреждения естественную тромборези-стентность клетками эндотелия. Генерализованное поражение микроциркуляторного русла с образованием множественных тромбозов приводит к ишемическому повреждению жизненно важных органов - почек, головного мозга, сердца, желудочно-кишечного тракта, легких и др. .
Несмотря на то что во время беременности ТМА развивается достаточно редко (в структуре всех форм ТМА на долю акушерской ТМА (А-ТМА) приходится 8-18%) , высокий риск развития преэклампсии, материнской и перинатальной смертности, неблагоприятный почечный прогноз у женщины обусловливают актуальность изучения данной проблемы.
Причины развития ТМА во время беременности многообразны. Классическим примером А-ТМА считается HELLP-синдром, однако наряду с ним ТМА во время беременности может быть обусловлена ТТП и
аГУС, которые хотя и не являются специфическими акушерскими осложнениями, однако определяют прогноз для матери и ребенка. По данным зарубежной литературы, наиболее частой причиной развития А-ТМА является ТТП, развивающаяся преимущественно (80% случаев) во II-III триместрах беременности, в то время как аГУС в 75% случаев развивается уже после родов - в сроки от нескольких суток до 4 мес . На основании этих данных именно сроки беременности на момент развития ТМА рекомендуется учитывать как дифференциально-диагностический признак, позволяющий разграничить ТТП и аГУС. Однако мы уже неоднократно наблюдали развитие аГУС в конце II триместра беременности. Приводим собственное наблюдение развития аГУС у беременной на сроке 23-24 нед гестации.
Пациентка, 31 год, жительница Москвы. В анамнезе: первая беременность (2003 г.) протекала без изменений в анализах мочи, повышения артериального давления (АД), закончилась срочными родами здоровым ребенком.
Настоящая беременность, спустя 10 лет (2013 г.), до 23-й недели протекала без особенностей.
21.09.13 (на сроке беременности 23-24 нед) после погрешности в диете появился многократный жидкий стул (6-8 раз в сутки), ломота во всем теле, боли в мышцах, учащенное сердцебиение, кожный зуд; женщина отметила уменьшение количества мочи. Бригадой скорой помощи она была госпитализирована в КИБ № 1, где на основании олигурии (диурез до 300 мл/сут) и азотемии (креатинин сыворотки крови 384 мкмоль/л) диагностирована ОПН, в связи с чем 22.09.13 пациентка была переведена в ОРИТ ГКБ № 20 (рис. 1).
При осмотре в момент поступления - состояние тяжелое, кожные покровы бледные, отеки нижних конечностей, передней брюшной стенки, в легких с обеих сторон - влажные хрипы в нижних отделах, частота дыхания 24 в 1 мин, частота сердечных сокращений (ЧСС) 72 в 1 мин, АД 130/90 мм рт. ст. При обследовании: быстро нарастающая анемия (в общем анализе крови ИЬ 100-66 г/л), тромбоциты 56 тыс. в мкл, в биохимическом анализе крови креатинин сыворотки 577 мкмоль/л (норма до 110 мкмоль/л), АСТ 23 ЕД/л (норма 0-40 ЕД/л), АЛТ 14 ЕД/л (норма 0-40 ЕД/л), ЛДГ 843 ЕД/л (норма 240-480 ЕД/л); калий - 2,7 мэкв/л, натрий 141 мэкв/л. Общий анализ мочи без изменений (белок 0,1, эритроциты 2-4, лейкоциты 0-1). Тяжесть состояния определялась выраженной прогрессирующей анемией в отсутствие кровотечения (ИЬ 100- 66 г/л) с признаками микроангиопатического гемолиза (ЛДГ 843 ЕД/л), тромбоцитопенией (56 тыс.), острой почечной недостаточностью (олигоанурия, гипергидратация, повышение креатинина сыворотки до 577 мкмоль/л) (ОПН), потребовавшей начала заместительной почечной терапии сеансами продленной вено-венозной гемодиафильтрации (ПВВГДФ).
В течение последующих нескольких дней присоединились артериальная гипертензия (АД 150/100 мм рт. ст.), признаки сердечной недостаточности (при эхокардиографическом исследовании (ЭхоКГ): ФВ 39%, жидкость в полости перикарда, дилатация обоих предсердий, недостаточность трикуспидаль-ного клапана), признаки дыхательной недостаточности (рецидивирующий отек легких), что потребовало искусственной вентиляции легких (ИВЛ).
Учитывая развитие полиорганной недостаточности у беременной с признаками микроангиопатического гемолиза и тромбоцитопенией, была констатирована ТМА. Принимая во внимание срок беременности при развитии осложнения, необходимо было исключить ТТП, хотя отсутствие поражения ЦНС, тяжелая ОПН и умеренная тромбоцитопения делали данный диагноз маловероятным и в первую очередь давали основания обсуждать возможность аГУС. С целью верификации диагноза исследован АБАМТБ-13, уровень которого составил 60% (референсные значения 93-113%), что позволило отвергнуть ТТП и диагностировать аГУС.
К сеансам ПВВГДФ, трансфузиям отмытых эритроцитов, антибактериальной и дезинтоксикационной терапии с 26.09.13 добавили лечение свежезамороженной плазмой (СЗП) в режимах плазмообмена и инфузий в сочетании с низкомолекулярными гепаринами (НМГ) (клексан 80 мг/с). Для лечения артериальной гипертензии назначили ингибиторы АПФ.
На 3-и сутки после начала плазмотерапии отмечено разрешение ОПН: восстановление диуреза (5-2 л/с), снижение кре-атинина сыворотки крови до 200 мкмоль/л, позволившее прекратить лечение ПВВГДФ.
Несмотря на то что в первые дни пребывания в ОРИТ по данным УЗДГ сосудов маточно-плацентарного комплекса и кардиотокографии не отмечено признаков страдания плода, что оправдывало попытки пролонгирования беременности, через 12 дней у пациентки развилась преэклампсия с быстрым нарастанием фетоплацентарной недостаточности, потребовавшая немедленного досрочного родоразрешения. 03.10.13 (на сроке 25-26 нед беременности) выполнено кесарево сечение, извлечен живой ребенок с признаками внутриутробной задержки развития и глубокой недоношенности, умерший на 2-е сутки.
После родоразрешения была продолжена терапия СЗП, НМГ, что позволило купировать признаки полиорганной недостаточности: полностью восстановилась функция почек (креа-тинин сыворотки снизился до 90 мкмоль/л) и сердца (ФВ 60% по данным повторной ЭхоКГ), нормализовалось число тромбоцитов (280 тыс. в 1 мкл). Однако состояние больной осложнилось развитием двусторонней пневмонии, гнойного бронхита. В связи с сохраняющейся тяжелой дыхательной недостаточностью продолжена ИВЛ с выполнением 11.10.14 трахеостомии. У пациентки также сохранялись анемия (ИЬ 89 г/л) и повышенный уровень ЛДГ (626 ЕД/л), что свидетельствовало о продолжающемся микроангиопатическом гемолизе.
К 17.10.13 состояние пациентки стабилизировалось: регрессировали периферические и полостные отеки, были купированы явления бронхолегочной инфекции и дыхательной недостаточности, что позволило прекратить ИВЛ, трахеостомиче-ская трубка была удалена, АД нормализовалось и оставалось стабильным на уровне 110-120/80 мм рт. ст. Функция почек сохранялась стабильно нормальной (креатинин сыворотки 71-56 мкмоль/л, СКФ 86 мл/мин). Наметилась тенденция к повышению уровня гемоглобина (108 г/л) и снижению ЛДГ (480 ЕД/л). В связи с купированием микроангиопатического гемолиза и стойко нормальным числом тромбоцитов инфузии СЗП были прекращены
Однако через 10 дней после отмены инфузий СЗП (26- 27.10.13) состояние больной внезапно ухудшилось: появилась и стала нарастать одышка (ЧД до 40 в 1 мин), при рентгенографии легких 27.10.13 вновь появилось подозрение на пневмонию в нижней доле правого легкого, в связи с чем выполнена КТ
легких, не выявившая признаков очагового поражения легких и ТЭЛА. Учитывая возобновление одышки при отсутствии очаговых изменений, состояние расценено как альвеолярный отек легких. В результате возобновления инфузий СЗП самочувствие пациентки быстро улучшилось, на 2-й день терапии ЧД снизилась до 18 в 1 мин. При рентгенологическом исследовании легких в динамике 01.11.13 изменений не выявлено.
03.11.13 у больной появилась дизартрия, диагностирован парез XII пары черепно-мозговых нервов. По результатам МРТ головного мозга 03.11.13 патологических изменений не обнаружено. Появление неврологической симптоматики расценено как продолжающееся микротромбообразование с распространением в другие сосудистые бассейны (головной мозг), несмотря на отсутствие признаков гемолиза и нормальное число тромбоцитов. При лабораторных исследованиях сохранялись повышенное ЛДГ (496 ЕД/л) и умеренная анемия (Нв 112 г/л) при нормальном уровне тромбоцитов (320 тыс. в 1 мкл). Была продолжена терапия НМГ (клексан 80 мг/с) с добавлением симптоматической терапии нейромидином 60 мг/д, нейромульти-витом, а также артикуляционная гимнастика.
К середине ноября 2013 г. у пациентки восстановилась речь, нормализовался уровень гемоглобина (118 г/л), ЛДГ (306 ЕД/л), функция почек сохранялась стойко нормальной (уровень креатинина сыворотки 62 мкмоль/л, СКФ 90 мл/мин). 15.11.13 больная выписана с диагнозом: аГУС, D 59.3 (от сентября 2013 г.) - микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА), тромбоцитопения, ТМА с поражением почек (ОПН, разрешившаяся; вторичная артериальная гипертензия II степени, III стадия, риск сердечно-сосудистых осложнений 3), сердца (дилатационная кардиомиопатия, острая сердечная недостаточность), легких (рецидивирующий отек легких). Преэклампсия от октября 2013 г., оперативное досрочное ро-доразрешение 03.10.13. Осложнения: двусторонняя пневмония, гнойный бронхит, ИВЛ, трахеостомия 11.10.13.
Настоящее наблюдение демонстрирует трудности диагностики, клинические проявления и течение «акушерского» аГУС, а также возможности благоприятного исхода этого тяжелого жизнеугрожающего заболевания для матери в результате своевременно установленного диагноза и эффективной плазмотерапии.
По-прежнему сновной задачей, которую решают клиницисты, столкнувшись с подобной картиной острой ТМА во время беремености, является дифференциальная диагностика между аГУС, ТТП, КАФС, преэклампсией и особенно HELLP-синдромом, определяющая тактику лечения и прогноз. Исключение HELLP-синдрома представляется первоочередной задачей, поскольку этот диагноз требует немедленного родоразрешения, промедление с которым может иметь катастрофические последствия для жизни женщины. В связи с этим выявление нормальных значений печеночных ферментов у больных с МАГА или их незначительное повышение облегчает дифференциальную диагностику, позволяя исключить HELLP-синдром.
Для исключения КАФС как причины острой полиорганной недостаточности, развивающейся в короткие сроки (от нескольких часов до нескольких дней) вслед-ствии тромботической окклюзии сосудов органного микроциркуляторного русла, возможной и у беременных с антифосфолипидными антителами, необходимо исследование серологических маркеров АФС.
В последнее время в качестве одного из важных критериев дифференциального диагноза между «пер-
Послеродовой период
О 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Родыя 4 я 8 12 16
Й-дд-д-Й&^Д-
АДА АДА А А
А аГУС ♦ ТТП Рис. 2. Сроки развития аГУС и ТТП при беременности, нед.
вичными» ТМА (ТТП и аГУС) предлагается рассматривать сроки развития ТМА во время беременности (рис. 2).
Так, ТТП, характеризующаяся приобретенным или, реже, генетически обусловленным дефицитом метал-лопротеазы ADAMTS-13, расщепляющей сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда (фВ), наиболее часто развивается в конце II - начале III триместра. Установлено, что беременности свойственно нарушение баланса между уровнем фВ и ADAMTS-13. С одной стороны, активность фВ на протяжении всего гестационного процесса неуклонно нарастает, достигая максимума (до 200-500% нормы) преимущественно в конце II - в III триместре в основном за счет формирования сверхкрупных мультимеров, обладающих повышенной тромбогенностью, а с другой - показатели плазменной активности ADAMTS-13 начиная с конца I триместра постепенно снижаются и в раннем послеродовом периоде имеют наиболее низкие значения . По-видимому, дисбаланс между фВ и ADAMTS-13 во время беременности наряду с другими изменениями в системе гемокоагуляции можно рассматривать как адаптационную реакцию, направленную на минимизацию кровопотери в родах. Можно предположить, что избыточное нарастание уровня фВ при неадекватно низком уровне ADAMTS-13, недостаточном для полноценного противостояния ингибиторному эффекту анти-ADAMTS-13-антител, обусловливает наиболее высокий риск развития ТМА именно в конце II - начале III триместра .
Особенностью данного случая является развитие тяжелой полиорганной недостаточности на сроке 23-24 нед беременности, что потребовало проведения дифференциальной диагностики между различными формами ТМА. HELLP-синдром был отвергнут на основании нормального уровня печеночных ферментов, отсутствия на раннем этапе заболевания страдания плода и нормальных показателей фето- и маточно-плацентар-ного кровотока. Для исключения ТТП исследовали уровень ADAMТS-13, который, хотя и был несколько снижен (60% при референсных значениях 9-113%), позволил, несмотря на сроки беременности, диагностировать аГУС. Умеренное снижение активности ADAMТS-13, свидетельствующее об активном микротромбообразо-вании, характерно для всех микроангиопатических синдромов, включая типичный ГУС, КАФС, ДВС-синдром,
и не противоречит диагнозу аГУС , тогда как для ТТП характерен тяжелый дефицит активности фермента (менее 5%).
Развитие аГУС в необычные для этой патологии сроки - конец II триместра, с нашей точки зрения, может свидетельствовать о том, что срок беременности не является определяющим дифференциально-диагностическим признаком, о чем мы писали ранее . Это подтверждается и наблюдениями за 9 беременными женщинами с аГУС. Сроки развития аГУС у них варьировали от 18 нед беременности до 2-3 дней после родоразрешения, причем у 5 (55%) из 9 пациенток аГУС манифестировал именно во II триместре (см. таблицу).
Мы полагаем, что на срок развития аГУС в этих случаях могло повлиять сочетание нескольких триггеров ТМА при генетической предрасположенности к нарушению регуляции альтернативного пути комплемента, как это, вероятно, произошло у нашей пациентки. По-видимому, мощным дополнительным триггер-ным механизмом развития ТМА у здоровой до того беременной могла стать диарея, развившаяся накануне манифестации заболевания, которая в 30% случаев «запускает» аГУС вне беременности. Последняя per se является триггером заболевания в 7% случаев. Другие провоцирующие развитие аГУС факторы (инфекция верхних дыхательных путей, трансплантация органов) предшествуют ТМА существенно реже . Таким образом, сочетание обоих наиболее важных для развития аГУС факторов с высокой долей вероятности могло привести к развитию заболевания, опосредованного механизмами, связанными с имеющимися у пациентки генетическими факторами риска.
В настоящее время установлено, что причиной развития аГУС являются мутации в генах циркулирующих и мембраносвязанных регуляторных белков альтернативного пути активации комплемента (фактора Н, фактора I, мембранного кофакторного протеина (МСР), тромбомодулина, а также фактора В и ключевого компонента комплемента (С3)) либо, реже, присутствие антител к фактору Н. Эти изменения, приводящие к количественному или, чаще, функциональному дефициту белков-регуляторов, нарушают их контролирующую функцию в отношении альтернативного пути, вызывая хроническую неконтролируемую активацию комплемента и развитие комплементзависимой ТМА .
Беременность является достаточно сильным триггером активации комплемента. Плацента служит потенциальной мишенью комплемент-опосредованной иммунной атаки, что создает угрозу гибели плода. Последнее положение подтверждается обнаружением компонентов комплемента (С3Ь, С4Ь) в плаценте как при нормальной, так и при патологической беременности . При этом риск комплементзависимого повреждения плаценты уравновешивает существование ло-
Характеристика пациенток с аГУС
Возраст, годы Срок беременности, нед Клинические проявления Гематологиче-
Год № почки (ОПН) сердце легкие печень ЦНС ские проявления (МАГА, тромбо-цитопения) Лечение Исход
2011 1 38 24 + + + + СЗП Мать жива, ребенок жив
2012 2 38 После родоразрешения + + СЗП, экули-зумаб Мать жива, ребенок жив
3 25 26 + + + + + СЗП Мать жива, ребенок погиб
2013 4 24 31 + + СЗП Мать умерла, ребенок жив
5 30 24 + + + + + СЗП Мать жива, ребенок погиб
2014 6 20 После родораз-решения + + + + + СЗП Мать умерла, ребенок жив
7 19 26 + + + + + СЗП Мать умерла, ребенок жив
8 32 После родораз-решения + + + + + СЗП, экули-зумаб Мать жива, ребенок жив
9 22 18 + + + СЗП Мать жива, ребенок погиб
Примечание. МАГА - микроангиопатическая гемолитическая анемия; ОПН - острая почечная недостаточность; СЗП - свежезамороженная плазма.
кального защитного механизма, блокирующего нежелательный эффект активации комплемента. Ведущую роль в «противокомплементарной» защите плаценты как при нормальной беременности, так и у пациенток с нарушенной регуляцией альтернативного пути вследствие мутаций генов CHF, CFI, C3 и MCP играет регуляторный белок DAF (decay-accelerated factor), принадлежащий к мембраносвязанным протеинам и «обеспечивающий» пролонгирование беременности. Однако после родов воспаление, обусловленное наличием обширной раневой поверхности в матке, попадание в материнский кровоток клеток плода в момент родов, кровотечение, в ряде случаев присоединение инфекции ведут к системной активации альтернативного пути, дополнительный вклад в которую вносит элиминация эффективных регуляторных механизмов, которые обеспечивала плацента per se. Совокупность этих факторов индуцирует развитие аГУС после родо-разрешения у пациенток с генетической предрасположенностью .
В нашем наблюдении сохраняющиеся у пациентки, несмотря на тяжелую полиорганную недостаточность, в течение 12 дней от дебюта заболевания нормальные показатели маточно- и фетоплацентарного кровотока также, по-видимому, указывают на наличие локальных механизмов защиты плаценты от неконтролируемой активации комплемента, которые тем не менее стали истощаться по мере течения заболевания. Преэкламп-сия все-таки развилась, хотя акушеры принимали все меры, чтобы избежать этого осложнения. Мы полагаем, что развитие преэклампсии с быстрым нарастанием фетоплацентарной недостаточности, потребовавшей досрочного родоразрешения, в данном случае можно рассматривать как следствие ТМА плаценты с ее ишемическим повреждением в рамках аГУС, что,
по-видимому, является особенностью данного наблюдения, помимо поражения сердца, легких и ЦНС. С нашей точки зрения, предположение о том, что при «несвоевременном», раннем развитии акушерского аГУС, обусловленного воздействием дополнительного триггера во II-III триместрах гестации, преэклампсию как следствие ТМА плаценты можно считать новым проявлением аГУС, вполне обоснованно.
К сожалению, нам не удалось подтвердить наличие у больной генетической предрасположенности, поскольку в настоящее время в нашей стране генетическое исследование системы комплемента находится в процессе становления. Однако даже при наличии такой возможности у 30-50% пациентов не удается идентифицировать мутации данных генов . При этом генетическое исследование не является обязательным для диагностики аГУС, характеризующегося катастрофическим, угрожающим жизни больного течением и требующего быстрой диагностики и своевременного начала лечения. Для установки диагноза достаточно лишь характерной клинико-лабораторной картины ТМА при нормальном или несколько сниженном уровне ADAMTS-13, как у нашей пациентки. Преимущественное поражение почек в дебюте заболевания с признаками МАГА и тромбоци-топенией, быстрым развитием дыхательной и сердечной недостаточности позволило нам диагностировать аГУС.
Достижение ремиссии аГУС при развитии тяжелой полиорганной патологии в данном случае, по-видимому, можно объяснить именно ранней диагностикой и своевременным началом плазмотерапии, а также ее сочетанием с НМГ. С нашей точки зрения, эта комбинация обусловливает дополнительный терапевтический эффект, поскольку гепарины способны инактивировать комплемент, ингибируя действие тромбина, который является одним из факторов его активации .
К сожалению, эффективность лечения СЗП при акушерском аГУС не превышает 5%, что, по-видимому, обусловлено недостаточными объемами плазмотерапии из-за опасения ее использования в акушерской практике . Длительное лечение СЗП, в том числе в режиме плазмообмена, с достижением устойчивой клинико-лабораторной ремиссии у нашей больной подтверждает эффективность и целесообразность использования больших объемов СЗП при «акушерском» аГУС.
Заключение
Представленное наблюдение демонстрирует особенности течения и лечения «акушерского» аГУС, развившегося в необычные для данной патологии сроки в результате сочетания нескольких триггеров ТМА. Мы полагаем, что беременность и диарея, явившиеся соответственно «вторым» и «третьим ударом» у пациентки с генетической предрасположенностью к нарушению регуляции комплемента, обусловили более раннее развитие аГУС, чем это традиционно встречается. Представляется, что в подобной ситуации ишемическое повреждение плаценты в рамках ТМА, в свою очередь, спровоцировало развитие ранней преэклампсии с неблагоприятным исходом для плода.
Таким образом, наше наблюдение позволяет предполагать, что поражение плаценты в данном случае было обусловлено не типичными акушерскими причинами, приводящими к развитию преэклампсии, а развилось в рамках системной ТМА, опосредованной нарушением регуляции комплемента, что позволяет рассматривать преэклампсию у нашей пациентки как проявление аГУС.
Своевременная диагностика с быстрым началом лечения СЗП в адекватном объеме в сочетании с НМГ позволили полностью купировать тяжелую полиорганную патологию, развившуюся во время беременности, и спасти жизнь женщины.
ЛИТЕРАТУРА
4. Fakhouri F., Vercel C., Frémeaux-Bacchi V. Obstetric nephrology: AKI and thrombotic microangiopathies in pregnancy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7 (12): 2100-6.
7. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F., Sallée M., Caillard S., Couzi L. et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J .Am. Soc. Nephrol. 2010; 21: 859-67.
11. Козловская Н.Л., Меркушева Л.И., Кирсанова Т.В., Рунихина Н.К. Особенности течения и исхода атипичного гемолитико-уремического синдрома при беременности. Клиническая нефрология. 2012; 3: 44-9.
16. Козловская Н.Л. Низкомолекулярные гепарины в практике нефролога. Клиническая нефрология. 2011; 1: 15-22.
17. Loirat C., Garnier A., Sellier-Leclerc A.L., Kwon T. Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. Semin. Thromb. Hemost. 2010; 36: 673-81.
1. Tsai H.M. A Mechanistic approach to the diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome. Transfus. Med. Rev. 2014; 28 (4): 187-97.
2. Fakhouri F., Fremeaux-Bacchi V. Does hemolytic uremic syndrome differ from thrombotic thrombocytopenic purpura. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2007; 3: 679-87.
3. Noris M., Giuseppe R. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1676-87.
4. Fakhouri F., Vercel C., Fremeaux-Bacchi V. Obstetric nephrology: AKI and thrombotic microangiopathies in pregnancy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7 (12): 2100-6.
5. Meri S. Complement activation in diseases presenting with thrombotic microangiopathy. Eur. J. Intern. Med. 2013; 24 (6): 496-502.
6. McMinn J.R., George J.N. Evaluation of women with clinically suspected thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome during pregnancy. J. Clin. Apher. 2001; 16: 202-9.
7. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F., Sallee M., Caillard S., Couzi L. et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J .Am. Soc. Nephrol. 2010; 21: 859-67.
8. Sanches-Luseros A., Farias С. Von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS-13) activity in normal non-pregnant women, pregnant and postdelivery women. Thromb. Haemost. 2004; 92: 1320-6.
9. Owens M.Y., Martin J.N.Jr., Wallace K., Keiser S.D., Parrish M.R., Tam Tam K.B. et al. Postpartum thrombotic microangiopathic syndrome. Transfus. Apher. Sci. 2013; 48 (1): 51-7.
10. Han-Mou Tsai. Untying the knot of thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical hemolytic uremic syndrome. 2013; 126 (3): 200-9.
11. Kozlovskaya N.L., Merkusheva L.I., Kirsanova T.V., Runikhina N.K. Course and outcome of atypical haemolytico-uremic syndrome in pregnancy. Clinical Nephrology . 2012; 3: 44-9. (in Russian)
12. Noris M., Caprioli J., Bresin E., Mossali C., Pianetti G., Gamba S. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 5: 1844-59.
13. Noris M., Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy after kidney transplantation. Am. J. Transplant. 2010; 10 (7): 1517-23.
14. Ganesan C., Maynard S.E. Acute kidney injury in pregnancy: the thrombotic microangiopathies. J. Nephrol. 2011; 24: 554-63.
15. Amara U., Rittrisch D., Flierl M., Bruckner U., Klos A., Gebhard F. et al. Interaction between the coagulation and complement system. Adv. Exp. Med. Biol. 2008; 632: 71-9.
16. Kozlovskaya N.L. Low molecular weight heparins in nephrologists practice. Clinical Nephrology . 2011; 1: 15-22. (in Russian)
Загрузка...
