Опухоли понятие опухолевого роста теории происхождения классификация. Опухоли. Теории опухолевого роста. Основы канцерогенеза. Тканевой и клеточный атипизм

По настоящее время точной теории возникновения раковой опухоли нет, и многие врачи и ученые спорят на счет этого. Пока существует общая теория, к которой склоняются все — что рак возникает в результате мутации генов внутри клеток как у мужчин, женщин, так и у маленьких детей.

С развитием технологий появляется все больше теорий, которые имеют место быть, но пока не доказаны на 100 %. Если ученые поймут от чего берется раковая опухоль, то они смогут прогнозировать это заболевание у людей и уничтожать ее еще в зародыше.

Пока невозможно ответить на вопрос откуда берется рак, но мы вам предоставим несколько теорий, а вы уже решите, какая из них наиболее правдоподобная. Мы советуем прочитать эту статью полностью, она полностью перевернет ваше представление о раке.

Когда появился рак

Раковыми и другими опухолями болеет не только человек, но животные и некоторые виды растений. Это заболевание существовало всегда в нашей истории. Самым древним упоминанием было в 1600 году до нашей эры в Египте. На древних папирусах была описана злокачественное новообразование грудных желез.

Египтяне лечили рак огнем, прижигая поврежденную зону. Также использовались яды и даже мышьяк для прижигания. Аналогично делали и в других точках земного шара, например, в Рамаяне.

Впервые слово «рак» ввел в обозначение Гиппократ (460-377 годы до н. э.). Само название берется от греческого «karkinos», что в переводе обозначает «Рак» или «Опухоль». Так он обозначал любое злокачественное новообразование с воспалением ближайших тканей.

Было еще одно название «Онкос», что также обозначает опухолевое образование. Известный всему миру лекарь уже в то время впервые описал карциному ЖКТ, матки, кишечника, носоглотки, языка и молочных желез.

Внешние опухоли в древности просто удаляли, а оставшиеся метастазы обрабатывались мазями и маслами с примесями яда. На территории России часто применяли прижигания из настойки и мази болиголова и чистотела. А в других странах, где не росли эти растения прижигали мышьяком.

К сожалению, но внутренние опухоли никак не лечили и больные просто умирали. Известный римский целитель Гален в 164 году уже в нашей эре описывал опухоли словом «tymbos», что в переводе обозначает «надгробный холм».

Уже тогда он понял, что ранняя диагностика и выявление болезни на раннем этапе дает положительный прогноз. Позже он старался уделять внимание именно описанию болезни. Он, как и Гиппократ, использовал слово онкос, которое стало впоследствии корнем слова «Онкология».

Авл Корнелий Цельс в 1 веке до нашей эры старался лечить рак только на первых стадиях, а на последних терапия уже не давала никакого результата. Сама болезнь мало где была описана. Упоминания о ней нет даже в мед. книге Китая «Классика внутренней медицины Желтого императора». И тут есть две причины:

1. Большинство лекарей не описывали болезнь, а пытались лечить ее.
2. Частота раковых опухолей была довольно низкой. А в данное время пик наступил из-за технического прорыва в век, заводов, промышленности и т.д.

Впервые более точное описание началось в середине девятнадцатого века врачом Рудольфом Вирхеров. Он описал механизм распространения и роста раковых клеток. Но онкология как раздел в медицине основалось только в середине двадцатого века, когда появились новые диагностические методы.

Проблема XXI века

Да, рак существовал всегда, но он не имел таких масштабов, как есть сейчас. Количество заболеваний с каждым десятилетием растет, и проблема может коснуться каждой семьи, буквально через 50-70 лет.

Еще одной проблемой является то, что причина возникновения пока еще не выяснена. Много ученых и врачей-онкологов спорят о возникновении недуга. Есть довольно много теорий и каждая предоставляет какой-то аспект и приоткрывает таинственность занавеса происхождения болезни. Но есть и те, кто противоречат друг другу, а общего ответа на вопрос — откуда берется онкология? — пока нет.

Гепатогенная теория

В конце 30-х годов XX века группа немецких ученых исследовали рак на основании так называемых «раковых домов». Люди, проживающие там, постоянно болели раком, и врачи пришли к выводу, что на это может указывать гепатогенный фактор. Позже начали выпускать даже некоторую защиту от этого излучения, хотя они сами и не знали, как его зафиксировать.

Международный конгресс онкологии потом опроверг данную теорию. Но в последствии она вернулась. Гепатогенные зоны: разломы в земле, пустоты, пересечение водяных потоков, тоннели метрополитена и т.д. Данные зоны вытягивают из человека энергию при долгом пребывании.

Гепатогенный лучи имеет диаметр до 35 см и может вырастать до 12 этажа. Попадая в область при сне, отдыхе или работе, органы под воздействие подвержены риску любых заболеваний, в том числе и онкологических. Эти зоны были в первые описаны в 50-е годы прошлого столетия Эрнстом Хартманом, он назвал их — «сеткой Хартмана».

Доктор описал на шестистах страницах возникновение рака. В его теории было то, что угнетение идет именно иммунной системы. А как мы знаем, именно она в первую очередь начинает бороться с мутированными клетками и уничтожает их на первых стадиях. Если кому интересно, вы всегда можете найти и прочесть его книгу вышедшею в 60-е года XX века — «Заболевания как проблема месторасположения».

Один из известных в то время докторов Дитер Асчоф говорил своим больным проверять свои места работы и жилья с помощью специалистов биолокации. Три врача из Вены Хохенгт, Зауэрбух и Нотанагел советовали больным раковыми заболеваниями сразу же переезжать из своих домов в другое место.

Статистика

• 1977 — врач-окнолог Касьянов исследовали более четыреста человек, которые проживали в гепатогенной зоне. Исследование показало, что эти люди болели различными заболеваниями чаще других.
• 1986 — Польский доктор обследовал больше тысячи пациентов, которые спали и обитали в геопатогенных зонах. Те, которые спали на пересечении лучей заболели в течение 4 лет. 50 % — легкие заболевания, 30 % — средней тяжести, 20 % — с летальным исходом.
• 1995 — английский онколог Ральф Гордон выяснил, что рак груди и рак легких чаще встречается у людей, проживающих в адских зонах. Напомним, что по статистике это два самых частых заболевания у мужчин и женщин.
• 2006 — Илья Лубенский ввел понятие «гепатогенный синдром». Даже придумал реабилитационную методику, для людей, которые попали под влияние аномальных лучей.

Теория вирусов

В 2008 году Гарольд Цурхаузен получил нобелевскую премию за то, что доказал, что вирусы могут вызывать раковые опухоли. Он доказал это на примере рака шейки матки. При этом многие советские и Российские ученые и врачи прошлого столетия также выдвигали эту теорию, но не могли ее доказать из-за скудности технологий и диагностического оборудования.

Впервые об этой теории написал советский ученый Лее Зильбер. Он сидел в концлагере и написал свою теорию на листке папиросной бумаги. Позже его сын Федор Киселев продолжил идею отца и разработал совместно с Цурхаузеном работу, в которой главным врагом была вирус папиллома человека (ВПЧ), который мог вызывать рак. Позже в крупных странах практически всем женщинам начали ставить прививки от ВПЧ.

Генетическая теория

Суть теории в том, что идет влияние как внешнее, так и внутреннее, на гены в процессе деления клеток и при обычной жизни. В итоге генетика у клеток ломается, и они мутируют, превращаясь в раковые. После, такие ткани начинают бесконечно делиться и расти, поглощая, повреждая ближайшие органы.

В итоге ученые нашли так называемые онкогены — это гены, которые при определенных условиях и внешних факторах, начинают перерождать любую клетку организма в раковую. До этого состояния такие гены находятся в спящем состоянии.

То есть ген, это та часть программного кода в организме, которая начинает работать, только в определенный момент и при определенных условиях. Именно поэтому риск заболеть у людей, чьи родители болели раковыми заболеваниями выше чем у других.

Но нужно помнить, что со всеми мутированными или поломанными клетками борется наша иммунная система, которая постоянно сканирует организм на наличие поломок и уничтожает нерадивые клеточки.

И если иммунитет будет понижен, то шанс в таком случае заболеть больше. Особенно это опасно у ребенка в начальном возрасте, когда он уже перестал получать молоко матери в качестве питания. А также при делении оставшихся стволовых клеток — они более уязвимы для изменения молекул ДНК тканей у малышей.

Сегодня данная теория является основной и самой распространенной, которую используют практически все онкологи и медики. Так как все другие теории являются в большей степени просто фактором риска, будь это вирусы или гепатогенный характер.

Плюс он заметил, что раковые клетки не образуют ткани как живые, и опухоль больше похожа на большую колонию. Невядомский считал, что опухолевые клетки, это чужеродные организмы как хламидии.

О.И. Елисеева кандидат медицинских наук, врач-онколог, на протяжении 40 лет изучающая раковые опухоли вывела теорию, что опухоль — это структура взаимодействия между собой грибков, микробов и вирусов, а также простейших. Изначально на месте возникает гриб, на котором уже дальше развиваются вирусы и микроорганизмы с простейшими.

Х. Кларк предположил и написал в своем труде, что раковая опухоль появляется на месте жизни трематода, это плоский червь. И если его убить, то распространение рака прекратится. Другая его теория химическая — при воздействии бензола и пропилена. При этом для того, чтобы начал возникать рак, нужно накопить достаточное количество этих веществ.

А теперь интересный факт — ВСЕ заболевшие, которых обследовал доктор Кларк имели в своем организме пропилен и трематоды. Он изучил факторы в быту, которые влияют на каждого, где находится пропилен:

1. Зубные протезы, коронки.
2. Фреон из холодильников.
3. Вода в бутылках.
4. Дезодоранты.
5. Пасты для зубов.
6. Рафинированные масла.

К этому добавилась и другая теория о радиации, которая возникла в 1927 году и придумана Германом Мюллером. Он увидел, что в результате облучения радиацией и всех видом лучей, клетки начинают мутировать и может возникать рак. Правда облучение проводилось на животных, а не в лаборатории напрямую на ткани.

Ученые заметили, что в основном онкоклетки возникают в кислой среде. В такой среде при этом идет ослабление иммунитета и всех ближайших тканей организма. А если среду сделать щелочной, то все будет наоборот и клетки рака просто не смогут выжить в ней, а иммунитет будет в норме. Из-за этого есть довольно старый и добрый метод лечиться и восстанавливать щелочной баланс кальцием и .

Биохимия и рак

В наш век химические реагенты, вещества, пестициды и другие вредные вещества встречаются довольно часто. Основа теории в том, что все эти вещества влияют на каждую клетку тела. В итоге иммунитет сильно падает, в организме появляется благоприятная среда для возникновения раковых клеток.

Сторонники иммунной теории, считают, что раковые клетки возникают в процессе жизни постоянно, но иммунная система периодически их уничтожает. При любом воздействии внутри организма и при процессе регенерации наши клетки растут и закупоривают как внутренние, так и внешние раны. И весь процесс контролируется иммунной системой.

Но при постоянном раздражении и заживлении ран может происходить мутация и контроль прекратиться. Впервые эту теорию предложил Рудольф Людвиг. Ямагав и Исикав из Японии провели пару тестов. Они намазывали уши кроликам хим. канцерогеном. В итоге через нескольких месяцев возникала опухоль. Проблема была в том, что не все вещества влияли на возникновение онкологии.

Трихомонада

Основатель этой теории Отто Варбург. Он в 1923 году открыл, что раковые клетки активно расщепляют глюкозу. А в 1955 году выдвинул теорию, по которой злокачественные клеточки при мутации начинают вести себя как примитивные трихомонады, могут передвигаться, перестают выполнять программу, заложенную в самом начале и очень быстро растут и размножаются.

В процессе у них исчезают жгутики, с помощью которых они двигались, за ненадобностью. Как и было сказано ранее, многие ученые замечали, что раковые клетки могут двигаться и перемещаться как простейшие, а в последствии и распространяться по всему телу, образуя новые колонии, даже под кожей.

У каждого человека есть три вида трихомонад: в полости рта, кишечника и в половой системе. Именно там и возникает чаще всего раковые заболевания. При этом до этого возникает какое-нибудь воспаление шейки матки, простатит и т.д. При чем сами трихомонады без жгутиков неотличимы от эпителиальных тканей человека в крови. И видов простейших бывает довольно много.

Несколько фактов

1. В лаборатории при любых условиях ни одному врачу и ученому в мире не удалось превратить нормальную клетку в раковую. Воздействуя на нее как химическими реагентами, так и радиацией.
2. Никому не удалось в лаборатории инициировать метастазирование.
3. ДНК раковой клетки на 70 % схожи с ДНК простейших, похожих на трихомонад.

ПРИМЕЧАНИЕ! И при этом никто не берет в основу теорию Отто и Свищевой. Все говорят про генетическую мутацию как главенствующую теорию, и никто не нашел правильного ответа. Может быть проблема в том, что ученые, врачи смотрят в другую сторону?! Пока не понятно, почему данную теорию не исследуют.

Возникают онкологические новообразования в результате нарушения циркуляции внутренне энергии по каналам цзило по китайской теории. При этом энергия космоса, входящая и уходящая, должна циркулировать по определенным правилам. При нарушении закона, происходят сбои в организме: падения иммунитета, возникновения любых болезней в том числе и опухолевых заболеваний.

Все это пришло к нам с восточной медицины. Каждая клетка излучает свое биополе, а в комплексе идет общее излучение в виде яйца. Если идет ослабление данного поля, то на организм начинают нападать вирусы, грибки и микроорганизмы, которые могут приводить к злокачественным образованиям.

Любая болячка, дополнительное заболевание, является причиной того, что биополе начинает крутиться в другую сторону. А больной чувствует болевые симптомы, ухудшается настроение и биополе еще сильнее угасает. Но если говорить в общем, то тут теория строиться скорее на следствии, а не на причине.

(1 оценок, среднее: 5,00 из 5)

Вирусную теорию опухолевого роста впервые выдвинул в начале XX века Боррель (Франция).

В 1910 году, когда опухолеродные вирусы еще не были известны, наш великий соотечественник И. И. Мечников писал: «Одна из. причин злокачественных опухолей приходит извне, падая на почву организма, особенно благоприятную для их развития. Отсюда является вероятность, что существует какое-то заразное начало этих опухолей, которое, подобно заразам инфекционных болезней, состоит из мельчайших организмов, попадающих в наше тело из внешнего мира. Неисчислимые попытки найти этих микробов рака до сих пор терпели полнейшую неудачу. Пока приходится мириться с тем, что микроб рака принадлежит к числу тех заразных начал, которые не могут быть обнаружены даже сильнейшими увеличениями самых лучших микроскопов.

Для образования злокачественных опухолей нужно сочетание нескольких факторов, из которых одни приходят извне, тогда как другие заложены в самом организме. Для того чтобы заразное начало рака обнаружило свою силу, нужно еще, чтобы оно встретило особенно благоприятные условия в виде хронических поражений». Это определение, данное свыше 40 лет назад, не потеряло своего значения и до сих пор.

Уже через год, в 1911 году, американскому ученому П. Раусу впервые удалось получить экспериментальное подтверждение вирусной теории злокачественных опухолей. Он приготовил из саркомы грудной мышцы курицы породы плимутрок суспензию, профильтровал ее через особый фильтр, не пропускающий клеток, и ввел другим курам. У них, к удивлению самого экспериментатора, возникли опухоли. Впоследствии Раус показал, что другие куриные опухоли удается также перенести здоровым птицам бесклеточными фильтратами. И хотя эти данные были многократно подтверждены учеными Японии, Америки, Германии, Франции, они не могли еще поколебать общего пессимизма по отношению к вирусной теории рака.

Куриную опухоль, названную в честь открывшего ее ученого «саркомой Рауса», считали исключением. Пытались доказать, что это не истинная опухоль, что она передается не бесклеточным материалом, а мельчайшими клетками, которые содержатся в фильтрате и проходят через фильтры. И хотя Раус опроверг все эти возражения очень точными опытами, интерес к вирусной теории рака был невелик. Этот пессимизм хорошо отразился в словах одного из крупнейших патологов XX века, американского ученого Джемса Юинга: «Этиология опухолей не ясна; поскольку этиологический агент саркомы Рауса вирус, она не является опухолью».

Но спустя 23 года, в 1933 году американец Шоуп обнаружил у диких белохвостых кроликов в Канзасе доброкачественные опухоли - фиброму и папиллому; бесклеточные фильтраты этих опухолей вызывали подобные опухоли и у диких, и у домашних кроликов.

Особенно интересной оказалась папиллома Шоупа. У некоторых кроликов она превращалась в злокачественную опухоль кожи - карциному. Вирусная папиллома кроликов привлекла к себе внимание исследователей. Еще бы, она была первой вирусной опухолью млекопитающих! Здесь уже не приходилось говорить об исключении. Но это были еще только первые шаги вирусной теории рака.

Мы уже рассказывали, что были выведены линии мышей, у которых частота спонтанных опухолей достигала 100%. Американец Биттнер, изучая таких «высокораковых» мышей с опухолями молочных желез, в 1933 году установил следующее. Если мышат высокораковых самок вскармливают самки линий с очень низким процентом опухолей молочных желез (менее 1%), то процент заболевших мышат также очень маленький. В то же время среди мышат «низкораковых» линий, выкормленных «высокораковыми» самками, процент развития опухолей молочных желез значительно больше, чем обычно.

Биттнер предположил, а впоследствии и доказал, что это связано с присутствием в молоке «высокораковых» мышей вируса, вызывающего у них опухоли молочных желез. Кроме того, ученый показал, что опухоли у «низкораковых» мышей можно вызвать, только если ввести им вирус в первые дни их жизни. Мыши более старшего возраста уже невосприимчивы к вирусу.

Мышь - одна из самых удобных «моделей» для изучения опухолей, и получение вирусной опухоли у них было громадным шагом вперед не только вирусной теории рака, но и всей экспериментальной онкологии. Значение этого открытия можно сравнить с открытием Рауса. Вирус, открытый Биттнером, назвали в честь ученого вирусом Биттнера. Его называют еще агентом Биттнера или фактором молока (в связи с присутствием его в большом количестве в молоке).

И все-таки, хотя в предвоенные годы было открыто еще несколько опухолевых вирусов, большинство онкологов продолжало оставаться сторонниками химических теорий рака. Да и как могло быть иначе, если громадное большинство экспериментальных опухолей вызывали , а вирусы в них обнаружить не удавалось? Опухоли же человека вообще были загадкой. И поразительный факт, установленный Биттнером, - чувствительность мышей к вирусу, вызывающему опухоль, лишь в первые дни их жизни - был совершенно забыт…

Однако, хотя вирусную теорию разрабатывало сравнительно немного ученых, в эти годы был получен ряд фундаментальных данных. Так, ученые изучили свойства опухолеродных вирусов, и некоторые из них получили в чистом виде. Удалось показать, что, по-видимому, действие опухолеродных вирусов очень специфично: вирус, вызывающий опухоли молочных желез, действовал только на молочные железы и только у мышей, причем у мышей лишь определенных линий.

Однако наиболее интересным было открытие Рауса и Барда (США). Они показали, что папиллома Шоупа может превращаться в карциному - злокачественную опухоль, и при этом вирус исчезает! Введенные кроликам фильтраты карциномы, вызванной вирусом, неспособны были вызвать опухоль. Вирус содержался лишь в клетках папилломы. Важность этих фактов ясна. Результат исследования зависит от стадии, на которой взята опухоль. Если эта папиллома - вирус обнаруживается, если карцинома - вируса в ней уже нет.

Куда же делся вирус? Какова его роль в росте клеток злокачественной опухоли? Это были главные вопросы, на которые ученым нужно было дать ответ. А что, если в человеческих опухолях имеется подобная ситуация? Может быть, и в них на ранних стадиях можно обнаружить вызвавший их вирус? Ведь многие опухоли поначалу бывают доброкачественными, а затем перерождаются в злокачественные!

Но отложим обсуждение этих вопросов на некоторое время. В 30-40-е годы у ученых было еще слишком мало фактов, а фронт исследовательских работ был еще очень узок.

Свое второе рождение вирусная теория рака получила в 1950 году, когда Людвиг Гросс (США), ученик замечательного русского ученого Безредки, выделил вирус, вызывающий у мышей определенный вид белокровия (лейкемии).

Бесклеточные фильтраты таких опухолей вызывали лейкемию лишь в том случае, если их вводили мышам в возрасте не старше одного дня. Удалось показать, что вирус лейкемии может передаваться потомству как через молоко, так и через яйцеклетку. После этих работ Гросса онкологи наконец-то поняли важность использования новорожденных животных в опытах.

Работы по вирусной теории рака посыпались как из рога изобилия. Десятки, сотни ученых во многих странах мира стали участвовать в разработке этой проблемы. Биологи самых различных специальностей спешили внести в нее свою лепту. Были, открыты новые вирусы лейкозов. Они отличались от вируса Гросса, вызывали различные формы лейкозов у мышей. Сейчас их известно около 20. Всего же к 1962 году было открыто около 30 опухолевых заболеваний растений, животных и человека, вызванных вирусами.

Одним из самых замечательных достижений вирусной теории рака было открытие в 1957 году американскими учеными Саррой Стюарт и Бернис Эдди вируса полиомы. Они выделили его из опухолей околоушных слюнных желез мышей, применяя метод тканевых культур. При введении этого вируса новорожденным мышам у 50-100% животных спустя примерно 6 месяцев возникают множественные опухоли. Стюарт и Эдди насчитали 23 различных вида злокачественных опухолей: опухоли слюнных желез, почек, легких, костей, кожи, подкожной ткани, молочных желез и т. д.

Не только мыши оказались чувствительными к действию этого вируса; разнообразные опухоли возникали и у крыс, и у золотистых сирийских хомячков, и у морских свинок, и у кроликов, и у хорьков. Поразительно широкий спектр действия! Кажется, что вирус полиомы отучил онкологов удивляться чему-либо.

Особенно чувствительными к нему оказались золотистые хомячки. Опухоли почек возникали у новорожденных животных уже спустя примерно 10 дней после введения им вируса.

Ни одно канцерогенное химическое вещество не обладало такой силой воздействия. Самым поразительным оказалось то, что из опухолей хомячков, как правило, а часто и из опухолей мышей, крыс и кроликов выделить вирус не удавалось. Вот здесь-то и вспомнили вирусную папиллому Шоупа кроликов - там при превращении папилломы в злокачественную опухоль выделить вирус, вызвавший ее, тоже не удавалось под влиянием вируса полиомы злокачественные опухоли возникают сразу, а активного вируса выделить из них не удается.

Может быть, опухоли людей сходны с полиомными опухолями, и все неудачи выделить из них вирус обусловлены теми же причинами, что и при полиомных опухолях хомячков?

Куда же девается вирус в полиомных опухолях, какова его судьба и роль в дальнейшей жизни опухолевой клетки? Что происходит с вирусом после того, как он превращает (трансформирует) нормальную клетку в опухолевую?

Нужно ли говорить, что механизм исчезновения вируса (маскировка вируса) - ключевой вопрос проблемы рака? Было сделано много догадок, предложено много гипотез, но подтвердить их, увы, не удавалось…

В 1954 году советские ученые Л. А. Зильбер и В. А. Артамонова показали, что если смешать в пробирке вирус папилломы Шоупа с экстрактом из вызванной им карциномы, то уже через 30-40 минут вирус полностью теряет способность образовывать папилломы. Изучая свойства этого фактора опухолевой ткани, блокирующего вирус, ученые установили, что он представляет собой особый белок, причем свойством блокировать вирус Шоупа обладал лишь белок карциномы Шоупа. Белки других опухолей кроликов этим свойством не обладали. Действие здесь было строго специфичным. Следовательно, отсутствие вируса в карциноме Шоупа может быть обусловлено… блокировкой его белками этой же опухоли!

Исследования последующих лет показали, что описанный механизм маскировки не единственный.

Химики выяснили, что любые вирусы состоят в основном из белка и нуклеиновой кислоты, причем главную роль в инфекции играет нуклеиновая кислота. Нуклеиновые кислоты - те «наследственные» вещества клетки, которые обеспечивают передачу свойств родителей потомству. И для вирусов нуклеиновые кислоты - это «наследственное вещество», ответственное за его размножение и проявление болезнетворных свойств.

Мы говорили уже, что обнаружить вирус, вызвавший полиомные опухоли, как правило, не удается. В ряде таких опухолей не удалось не только обнаружить вирус, но и какие бы то ни было его следы. Однако сами опухоли росли, клетки их размножались. И хотя вируса в них уже не было, они продолжали оставаться злокачественными.

Л. А. Зильбер (СССР) выдвинул теорию, названную вирусогенетической, которая позволяет объяснить механизм действия опухолеродного вируса. По этой теории вирус наследственно превращает нормальные клетки в опухолевые, но не играет роли в развитии и росте опухоли (иными словами, в последующем размножении уже образовавшейся опухолевой клетки). Само же превращение нормальной клетки в опухолевую обусловлено нуклеиновой кислотой вируса (его наследственным веществом) или, как сейчас принято говорить, генетической информацией вируса, инкорпорированной (введенной) в генетическую информацию клетки.

Если эта теория верна и если злокачественные свойства клетки обусловлены присутствием в ней дополнительной генетической информации в виде нуклеиновой кислоты вируса, то нельзя ли ее выделить? Ведь сейчас доказано, что если из самого вируса (по крайней мере, из некоторых) выделить нуклеиновую кислоту, то ей удается воспроизвести весь процесс, присущий самому вирусу (об этом вы читали в статье «На грани живого и неживого»).

Японский ученый И. Ито в 1961 году выделил нуклеиновую кислоту из карциномы Шоупа (опухоли, как мы уже знаем, не содержащей вируса), которая вызывала типичные вирусные папилломы у кроликов. Казалось, что круг замкнулся. Теория подтверждена фактами, и ее можно принять как руководство к действию. Однако ни советские, ни американские ученые не смогли подтвердить эти факты в опытах как с полиомными опухолями, так и с самой карциномой Шоупа. В чем же дело? Возможно, в клетках вирусных опухолей находится не вся нуклеиновая кислота вируса, а только часть ее. Словом, нужны еще дополнительные опыты для окончательного суждения.

Много еще трудностей на пути вирусной теории. Рассмотрим некоторые из них.

Оказалось, что мало выделить вирус из опухоли, надо доказать, что именно выделенный вирус вызывает эту опухоль.

Уже давно было выяснено, что многие инфекционные вирусы могут размножаться в раковых клетках. Более того, именно раковые клетки - эти наиболее быстро делящиеся клетки в организме, - наилучшая среда для роста и размножения вируса. Поэтому нет ничего удивительного в том, что, как говорится, «посторонние» вирусы, находящиеся в организме животного или человека (а многие инфекционные вирусы могут подолгу находиться в организме, не вызывая заболевания), могут колонизовать опухоль и размножаться в ней. Такой вирус, вирус-«пассажир», и можно выделить из опухоли.

Однако хорошо еще, если выделенный вирус окажется уже известным, изученным - тогда ошибку установят быстро. Но представим себе, что из опухоли человека выделят ранее неизвестный инфекционный вирус. Задача идентификации его, которая встанет тогда перед исследователем, будет очень и очень трудной.

Интересно отметить, что и опухолевые вирусы могут поселяться в опухолях, вызванных другими агентами (вирусными или химическими), и размножаться в них. Так, вирус полиомы активно размножается в клетках лейкемических опухолей, а вирус лейкоза Граффи; по данным советских ученых В. Н. Степиной и Л. А. Зильбера, может накапливаться в опухолях молочных желез мышей, вызванных фактором молока. Интересно, что эти опухоли молочных желез, в которых накапливается вирус, уже не содержали фактора молока.

Таким образом, в данном случае выделенный из опухоли онкогенный вирус будет лишь вирусом-«пассажиром», а об истинной причине исследуемой опухоли мы получим неверное представление.

В связи с вирусами-«пассажирами» нельзя не упомянуть об одном поразительном открытии, сделанном в 1960-1961 годах американским ученым Рили и его сотрудниками. Рили удалось выделить из опухолей мышей вирус, который при введении его другим мышам не вызывал у них никаких патологических изменений. Единственным проявлением инфекции у них было внешне совершенно безвредное, но значительное увеличение содержания некоторых ферментов в крови. Тщательные исследования показали, что хотя вирус Рили удалось выделить из многих мышиных опухолей, сам он никакого отношения к возникновению опухоли не имел. Это не опухолеродный вирус.

Однако оказалось, что его присутствие или отсутствие не безразлично для опухолевой клетки: вирус резко ускорял рост опухолевой ткани. В то же время присутствие вируса Рили не необходимо для роста опухоли: удается рядом методов освободить от него инфицированные опухоли, и их злокачественные свойства не утрачиваются от этого.

В 1957 году советский ученый Н. П. Мазуренко обнаружил, что при заражении мышей вирусом обычной осповакцины у них возникали лейкозы. Поразительный факт! Неужели же вирус осповакцины, тот самый вирус, который прививают в нашей стране каждому ребенку, - опухолеродный? Нет, оказалось, что он лишь активировал вирус лейкоза, который находился в латентном (скрытом) состоянии в организме мышей. Этот активированный вирус, в свою очередь, и был причиной возникновения лейкоза. Надо сказать, что эти опыты были удачными лишь на лабораторных мышах строго определенных «чистых» линий.

Впоследствии было доказано, что активировать покоящийся опухолеродный вирус у мышей могут самые разнообразные материалы, в том числе и экстракты человеческих опухолей. Значение этих работ очень велико. Значит, мало получить вирусную опухоль у подопытного животного экстрактом опухоли человека, надо еще доказать природу этого вируса, доказать, что выделенный опухолеродный вирус - опухолеродный вирус человека, а не активированный покоящийся вирус животного. Доказать же это очень и очень трудно, а на сегодняшний день - невозможно!

Но есть еще одна трудность, о существовании которой онкологи узнали лишь в 1961-1962 годах. Американские ученые показали, что вирус SV 40 , который очень широко распространен среди обезьян, хотя и не вызывает у них какого-либо заболевания, но образует злокачественные опухоли, если ввести его золотистым хомячкам.

Вирус SV 40 оказался не единственным таким вирусом. Американский ученый Д. Трентин нашел, что человеческие вирусы - аденовирус тип 12 и 18, распространенные среди людей и не вызывающие у них какого-либо заболевания, вызвали злокачественные опухоли у золотистых хомячков! Интересно, что в обоих случаях самого вируса в вызванной им опухоли обнаружить не удалось.

Представьте себе обратную картину: у золотистых хомячков (или у каких-либо других животных - диких или домашних) имеется безвредный для них вирус, который будет вызывать опухоль у человека, причем сам в ней не будет обнаруживаться. В свете изложенных фактов это предположение не кажется невероятным. Значит, в природе могут существовать вирусы, которые ведут себя по-разному, в зависимости от того, в какой организм они попали.

Эти опыты удивительны еще и по другой причине. Уже классической стала истина, что опухолеродные вирусы обладают резко выраженной видовой и тканевой специфичностью. Классический пример - фактор молока Биттнера, который поражает только эпительные клетки молочных желез мышей, и то лишь определенных линий. Такая видовая и тканевая специфичность опухолеродных вирусов считалась их характерной отличительной чертой.

Но (как часто это слово уже употреблялось при обсуждении вирусной теории рака!) в 1957 году было сделано еще одно открытие. Советские ученые Л. А. Зильбер и И. Н. Крюкова и независимо от них Г. Я. Свет-Молдавский и А. С. Скорикова показали, что если вирус Рауса (вирус куриной саркомы) ввести под кожу новорожденным крысятам, то у них возникают множественные кисты, а затем и опухоли (подробно об этих кистах мы расскажем дальше). Это был поразительный факт. Надо учесть, что в это время вирус полиомы еще не был известен, а понятие о строгой видовой специфичности опухолеродных вирусов было записано во всех учебниках. Факты оказались верными! Их подтвердили ученые Швеции и Америки.

Было доказано, что вирус Рауса способен вызывать опухоли не только у крыс, но и у кроликов, морских свинок, мышей, золотистых хомячков и даже обезьян, причем самых разных видов. Иначе говоря, понятие о строгой видовой специфичности опухолеродных вирусов оказалось неверным. Вирус Рауса мог вызвать опухоли у животных не только другого вида, но даже другого класса.

Данные об отсутствии строгой видовой специфичности были получены и для других опухолеродных вирусов: вируса полиомы, почти всех вирусов лейкозов мышей, вируса опухолей почек лягушек. Если отсутствие строгой видовой специфичности характерно и для других опухолеродных вирусов, то, возможно, удастся выделить из опухолей человека вирус, который будет вызывать злокачественную опухоль у животных.

Но только ли опухоли могут вызываться онкогенными вирусами? Мы уже говорили, что вирус Рауса может вызвать у крыс образование кист. А еще в 1940 году замечательный американский ученый Франциско Дюран-Рейналс обнаружил, что если вирус Рауса вводить не курам, а куриным эмбрионам или очень молодым цыплятам, то у них образуются не опухоли, а поражения сосудов - так называемая геморрагическая болезнь, при которой разрушаются клетки кровеносных сосудов. Иначе говоря, в данном случае онкогенный вирус ведет себя как типичный инфекционный вирус!

Подобные факты были получены и для вируса полиомы. Важность их очевидна. Следовательно, выделенный опухолеродный вирус в ряде случаев вызывает у животного не опухоль, а заболевание, сходное с инфекционным и ничего общего с опухолью не имеющее.

Попытаемся суммировать факты, касающиеся вирусной теории.

• Имеется большое количество опухолеродных вирусов.
• Заведомо вирусные опухоли, вызванные известными вирусами, могут их не содержать. Механизмы маскировки (исчезновения) вируса могут быть различны.
• В опухолях как вирусного, так и невирусного происхождения могут поселяться вирусы-«пассажиры», не имеющие причинной связи с возникновением опухоли.
• Опухолеродные вирусы при определенных условиях могут вызывать заболевания, сходные с инфекционными и не имущие ничего общего с опухолями.
• Открыты вирусы, которые, не вызывая какого-либо болезненного процесса в организме своего природного хозяина, могут быть онкогенны для других видов.

Итак, мы знаем уже много опухолеродных вирусов животных, уже накопилось много фактов о механизме их действия. С интересом вспоминаем мы сейчас слова И. И. Мечникова, сказанные на заре изучения вирусной теории рака: «Достоверно установлено, что эмбриональные слои присущи низшим животным так же, как позвоночным и человеку. И вот у беспозвоночных никогда не бывает других опухолей, помимо тех, которые провоцируются внешними возбудителями. Весьма вероятно, таким образом, что раковые заболевания человека также обязаны своим происхождением какому-либо фактору, чуждому организму, какому-либо вирусу, который усердно ищут, но еще не обнаружили».

А как же все-таки канцерогенные вещества? Каково их место? Не нарушают ли они сложное, но четкое построение вирусной теории? Существуют два возможных объяснения.

Первое - могут быть опухоли, возникновение которых обусловлено как канцерогенными веществами, так и вирусами. Второе - все опухоли вызваны вирусами, а канцерогенные вещества лишь способствуют проявлению, или, как принято говорить, активации опухолеродного вируса, бессимптомно (латентно) существующего в живом организме.

В 1945 году советский ученый Л. А. Зильбер показал, что в очень молодых опухолях мышей, вызванных химическим канцерогеном, можно было обнаружить агент, сходный по своим свойствам с вирусом. В довольно высоком проценте случаев этот вирус вызывал саркомы у мышей, предварительно обработанных очень малыми дозами канцерогенного вещества, которые не вызывали опухолей у контрольных животных. В зрелых же опухолях, вызванных тем же канцерогенным веществом, вирус обнаружить уже не удавалось.

Подобные результаты, но на другой модели, получили в 1959 и 1960 годах американские ученые Л. Гросс, М. Либерман и X. Каплан. Они показали, что из лейкемических опухолей мышей, вызванных лучами Рентгена, можно выделить вирусы, которые при введении их необлученным новорожденным мышатам вызывают у них лейкозы, идентичные исходным.

Таким образом, очевидно, что все эти примеры доказывают активацию опухолеродного вируса канцерогенными факторами.

Подобные факты были получены и для вируса папилломы Шоупа. А что, если и в других случаях, при возникновении опухоли под влиянием канцерогенных веществ, превращение нормальной клетки в опухолевую обусловлено вирусом, который активирован канцерогеном, а затем маскируется?

Интересно, что подобная ситуация может возникнуть и для ряда обычных инфекционных вирусов. Хорошо известная всем «лихорадка» на губах, вызванная вирусом герпеса, очень часто появляется после охлаждения, простуды или перегревания на солнце. А ведь вирус герпеса поселяется в организме человека с детских лет и находится в нем большую часть времени в покоящемся состоянии, до самой смерти, многие десятки лет! Факторы внешней среды лишь изредка активируют вирус, и только тогда его можно клинически обнаружить. Подобные факты известны и для многих других инфекционных вирусов.

Таким образом, возможность активации опухолеродных вирусов - реальный факт, и раскрытие ее механизма намного приблизило бы нас к разгадке проблемы рака. К сожалению, в настоящее время существуют только гипотезы, пытающиеся объяснить этот феномен, а фактов - этого «воздуха ученого» - еще очень и очень мало! Вспомните лишь, что активировать опухолеродный вирус при определенных условиях могут и обычные инфекционные вирусы.

Мы уже говорили, что в ряде вирусных опухолей вирус, вызвавший опухоль, обнаружить не удается. Говорили мы и о вирусо-генетической теории Л. А. Зильбера, по которой наследственное превращение нормальных клеток в опухолевые обусловлено очень интимным вхождением нуклеиновой кислоты вируса в наследственный аппарат клетки, причем для последующего размножения уже образовавшихся опухолевых клеток зрелый вирус не необходим.

Это было показано не только для папилломы Шоупа и полиомы. В саркомах Рауса, например, вирус также не обнаруживается после 40 дней их роста в том случае, если они вызваны малыми дозами вируса, хотя опухоли при этом и продолжают расти. Даже такой вирус, как вирус Биттнера, который постоянно обнаруживается в вызванных им опухолях, может исчезнуть из них, и опухоль при этом не потеряет злокачественность даже после многих ее пересевов. Но если злокачественность клетки сохраняется после потери ее зрелого вируса, то, по вирусо-генетической концепции Л. А. Зильбера, нуклеиновая кислота вируса или ее фрагменты должны сохраняться в клетке, ибо именно они, а не зрелый вирус, и обусловливают злокачественность. Эту нуклеиновую кислоту вируса (либо ее фрагменты) или, как теперь принято говорить, дополнительную генетическую информацию, называют по-разному: одни неполным вирусом, другие - провирусом и т. д.

Однако если бы эту дополнительную генетическую информацию удалось выбить из наследственного аппарата клетки, то, по логике вирусо-генетической концепции Л. А. Зильбера, такая опухолевая клетка превратилась бы в нормальную. Иначе говоря, мы имели бы в руках то, о чем веками безуспешно мечтает человечество - метод лечения рака. Это - с одной стороны.

А с другой - если бы в процессе превращения опухолевой клетки в нормальную при утрате дополнительной генетической информации (или опухолевого провируса) неполный вирус реконструировался бы в полный, то это позволило бы нам судить о причине возникновения опухоли. Надо ли говорить, как это важно?

К сожалению, наука не располагает сейчас какими-либо методами, позволяющими решить этот вопрос. Но придает ли дополнительная генетическая информация вируса, присоединенная к наследственному веществу клетки и интимно связанная с ним, новые (кроме злокачественных) свойства такой клетке?

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

ОПУХОЛИ
ТЕОРИИ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА
ОСНОВЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
ПРОФЕССОР, Д.М.Н. ДЕМУРА Т.А.
2015

О́пухоль (син.: новообразование, неоплазия) -
патологический процесс, представленный
новообразованной тканью, в которой изменения
генетического аппарата клеток приводят к нарушению
регуляции их роста и дифференцировки.
Все опухоли подразделяют в зависимости от
их потенций к прогрессии и клиникоморфологических особенностей на две
основные группы:
доброкачественные опухоли,
злокачественные опухоли.

Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей миометрия

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОПУХОЛЕЙ МИОМЕТРИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

R.A.Willis (1967) определял злокачественную опухоль как "патологическую
массу ткани с чрезмерным, некоординированным ростом, который
сохраняется даже после прекращения действия факторов,его вызывающих".
J.A.Ewing (1940) и H.C.Pilot (1986) в дефиниции злокачественной опухоли
подчеркивали, что ее основным отличительным свойством является
"наследственно обусловленный автономный рост".
А.И.Струков и В.В.Серов (1995) дают определение злокачественной опухоли
как
"патологический
процесс,
характеризующийся
безудержным
размножением (ростом) клеток... Автономный, или бесконтрольный, рост первое основное свойство опухоли". Процесс развития опухолей под
влиянием канцерогенных факторов носит название к а н ц е р ог е н е з а.
М.А. Пальцев, Н.М. Аничков (2001) определяют опухоль как «патологический
процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения
генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и
дифференцировки».

Основные характеристики опухоли

ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
ОПУХОЛИ
1.

роста клеток
2.
Генетически детерминированная патология
апоптоза клеток
3.
Генетически детерминированная патология
дифференцировки клеток
4.
Генетически детерминированная патология
репарации ДНК в клетках

НОМЕНКЛАТУРА

Термин опухоль
Термин
злокачественная
опухоль
неоплазма (neoplasm)
рак или карцинома (cancer,
carcinoma) - из эпителия
саркома (sarcoma) -опухоли
мезенхимального
происхождения
бластома
(blastoma)
–
злокачественные
опухоли
различного происхождения,
например,
нейроэктодермального
происхождения
бластома (blastoma)
тумор (tumor)
онкос (oncos)

Эпидемиология

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Заболеваемость злокачественными
опухолями
Распространенность в зависимости от
региона и факторов окружающей среды
Возраст
Наследственность
Приобретенные предопухолевые
состояния

10.

Смертность в зависимости от генетических особенностей и
факторов окружающей среды

11. Возраст

ВОЗРАСТ
Частота рака обычно увеличивается с возрастом.
Большинство случаев смерти от рака происходит в
возрасте между 55 - 75 годами; заболеваемость
опухолями несколько снижается по достижении
75-летнего рубежа.
Возрастающий уровень заболеваемости раком может
быть объяснен накоплением соматических мутаций с
возрастом, приводящих к развитию злокачественных
опухолей (обсуждается далее).
Снижение иммунной резистентности, связанное с
возрастом, также может быть одной из причин.

12. Наследственные формы рака могут быть разделены на три категории

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ РАКА МОГУТ БЫТЬ
РАЗДЕЛЕНЫ НА ТРИ КАТЕГОРИИ
1.
Наследственные синдромы, связанные с развитием
злокачественных опухолей (Аутосомно доминантное
наследование):
RB- Ретинобластома
P53- Синдром Ли-Фрамени (различные опухоли)
p16INK4A -Меланома
APC - Семейный аденоматозный полипоз/рак толстой
кишки
NF1, NF2 - Нейрофиброматоз 1 и 2 типов
BRCA1, BRCA2 - Рак молочной железы и яичников
MEN1, RET - Множественные нейроэндокринные
неоплазии 1 и 2 типа
MSH2, MLH1, MSH6 - Наследственный неполипозный рак
толстой кишки

13. 2. Семейные злокачественные опухоли

2. СЕМЕЙНЫЕ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ
Имеется повышенная частота
развития злокачественных
новообразований в определенных
семьях, однако роль наследованной
предрасположенности не доказана для
каждого члена семьи
Рак молочной железы (не связанный с BRCA1
или BRCA2)
Рак яичников
Рак поджелудочной железы

14. 3. Наследованные аутосомно-рецессивные синдромы, связанные с дефектами репарации ДНК

3. НАСЛЕДОВАННЫЕ АУТОСОМНОРЕЦЕССИВНЫЕ СИНДРОМЫ,
СВЯЗАННЫЕ С ДЕФЕКТАМИ
РЕПАРАЦИИ ДНК
Пигментная ксеродерма
Телангиэктазия атаксии
Синдром Блума
Анемия Фанкони

15. Приобретенные предопухолевые состояния

ПРИОБРЕТЕННЫЕ
ПРЕДОПУХОЛЕВЫЕ СОСТОЯНИЯ
Персистирующее деление клеток в зонах неэффективной репарации
ткани (например, развитие плоскоклеточной карциномы в краях
хронической фистулы или долго незаживающей раны кожи;
печеночноклеточная карцинома в цирротической печени).
Пролиферация клеток при гиперпластических и диспластических
процессах (примерами могут служить эндометриальная карцинома на
фоне атипической эндометриальной гиперплазии и бронхогенная
карцинома на фоне дисплазии эпителия слизистой бронхов у хронических
курильщиков сигарет).
Хронический атрофический гастрит (например, карцинома желудка на
фоне пернициозной анемии или вследствии хронической Helicobacter
pylory инфекции)
Хронический язвенный колит (подтверждается увеличением количества
случаев колоректального рака при длительном течении заболевания)
Лейкоплакия с дисплазией плоского эпителия полости рта, вульвы, или
полового члена (приводит к увеличению риска возникновения
плоскоклеточной карциномы) (Термин лейкоплакия клинический и
используется для обозначения белого пятна на слизистой.
Морфологически ему могут соответствовать различные процессы, не
только предопухолевые).
Ворсинчатые аденомы толстой кишки (сопровождается высоким риском
трансформации в колоректальную карциному)

16. Многоступенчатая модель канцерогенеза

МНОГОСТУПЕНЧАТАЯ МОДЕЛЬ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
Эпигенетическте
перестройки

17. «ЭПИМУТАЦИИ»

миРНК
Метилирование
генов
Ацетилирование
белков

18. Теории этиологии опухолей

ТЕОРИИ ЭТИОЛОГИИ
ОПУХОЛЕЙ
Химических канцерогенов
Физических канцерогенов
Инфекционная теория
Полиэтиологическая теория

19. Опухоль гигантских размеров дерева (Киото, Япония)

ОПУХОЛЬ ГИГАНТСКИХ
РАЗМЕРОВ ДЕРЕВА (КИОТО,
ЯПОНИЯ)

20. Теория химических канцерогенов

ТЕОРИЯ ХИМИЧЕСКИХ
КАНЦЕРОГЕНОВ
Генотоксические
канцерогеные
мутагенностью и представлены:
агенты
обладают
полициклическими ароматическими
углеводородами,
ароматическими амин,
нитрозосоединения и др.
Эпигенетические
канцерогенные
агенты
не
дают
положительных результатов в тестах на мутагенность,
однако их введение вызывает развитие опухолей.
Эпигенетические
канцерогены
представлены
хлорорганическими соединениями, иммунодепрессантами и
другими.

21.

Slide 8.46

22.

23. Теория физических канцерогенов

ТЕОРИЯ ФИЗИЧЕСКИХ
КАНЦЕРОГЕНОВ
солнечная, космическая и
ультрафиолетовая радиация
ионизирующая радиация
радиоактивные вещества

24.

Slide 8.34

25. Инфекционная теория

ИНФЕКЦИОННАЯ
ТЕОРИЯ
Вирусы, ответственные за развитие опухолей
человека:
лимфома Беркитта (вирус Эпштейн-Барра)
назофарингиальная карцинома (вирус ЭпштейнБарра)
папилломы и рака кожи гениталий (ВПЧ- вирус
папиллом человека - HPV)
некоторые виды Т-клеточных лейкозов и лимфом
(РНК-вирус HLTV I)
Бактерии, ответственные за развитие рака желудка
Helicobacter pylori

26.

Slide 8.53

27.

Slide 8.47

28. ГЕНЫ-МИШЕНИ КАНЦЕРОГЕННЫХ АГЕНТОВ

протоонкогены, регуляторы
пролиферации и дифференцировки
клеток
гены супрессоры опухолей
(антионкогены), ингибирующие
пролиферацию клеток
гены, участвующие в гибели клеток
путем апоптоза
гены, отвечающие за процессы
репарации ДНК

29.

30. Хромосомные изменения при миелолейкозе

ХРОМОСОМНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
ПРИ МИЕЛОЛЕЙКОЗЕ

31. Амплификация при N-myc нейробластоме

АМПЛИФИКАЦИЯ ПРИ N-MYC
НЕЙРОБЛАСТОМЕ

32.

Slide 8.30

33. Ras

RAS

34. Классификация генов супрессоров рака

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕНОВ
СУПРЕССОРОВ РАКА
Поверхностные молекулы (DCC)
Молекулы, регулирующие передачу сигнала (NF-1, APC)
Молекулы, регулирующие транскрипцию генов (Rb, p53,
WТ-1)

35.

36. Патогенез ретинобластомы

ПАТОГЕНЕЗ
РЕТИНОБЛАСТОМЫ

37. Апоптоз

АПОПТОЗ

38. TUNEL-тест (рак легкого)

TUNEL-ТЕСТ (РАК ЛЕГКОГО)

39.

40. Механизмы иммортализации

МЕХАНИЗМЫ ИММОРТАЛИЗАЦИИ

41.

Ассоциированные с раком гены
(генетическая детерминированность и «неконтролируемость»
опухолевого роста)
1.Онкогены
2.Гены супрессоры
рака
3.Гены регулирующие
апоптоз
4.Гены регулирующие
репарацию ДНК
5.Эпигенетические
факторы

42. «ЭПИМУТАЦИИ»

миРНК
Метилирование
генов
Ацетилирование
белков

43.

Одно из основных генетических событий, необходимых для развития
опухоли – инактивация генов-супрессоров опухолевого роста.
ОПУХОЛЬ
Феномен MAGI (methylation-associated gene inactivation)
Эпимутация – эпигенетический эквивалент
мутации, происходящий за счет процесса
МЕТИЛИРОВАНИЯ.

44.

Эпигенетическая регуляция активности генов
ДНК
СрG
СрGMet
Регуляция клеточного
цикла (р16, р14, р15)
Канцерогенез
DNMT
ДНК-метилтрансфераза
Инактивация генов,
опосредующих
противоопухолевую
клеточную активность
Репарация повреждений
ДНК
Апоптоз
Метаболизм каннцерогенов
Эпигенетическая
терапия
ингибиторами DNMT
Гормональный ответ
Клеточная адгезия
Реактивация «молчащих» генов

45.

Онкобелок Е7 ВПЧ 16 типа активирует метилирование генов
противоопухолевой защиты
Синтез
онкобелка Е7
Вирус ВПЧ
Интеграция в геном
эпителиальной клетки Активация ДНК метилтрансферазы.
(инфицирование)
Метилирование генов
Апоптоз
Клеточная адгезия
Гормональный ответ
Репарация повреждений ДНК
Регуляция клеточного цикла - р16,
р14, р15
Метаболизм канцерогенов
*- Burgers WA, Blanchon L, Pradhan S et al (2007) Viral oncoproteins target the DNA methyltransferases. Oncogene, 26, 1650–
1655;
- Fang MZ, Wang Y, Ai N et al (2003) Tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits DNA methyltransferase and reactivates
methylation-silenced genes in cancer cell lines. Cancer Res, 15; 63(22):7563-70.

46.

ДНК-метилирование –
перспективный опухолевый маркер
В отличие от мутаций метилирование всегда происходит в строго
определенных участках ДНК (CpG-островках) и может быть
обнаружено высокочувствительными и доступными методами
(ПЦР)
ДНК-метилирование встречается во всех видах злокачественных
опухолей. Каждый вид рака имеет свою характерную картину
ключевых метилированных генов
Процессы ДНК-метилирования начинаются на ранних
стадиях канцерогенеза

47.

1. Модификацией молекулы ДНК без
изменения самой нуклеотидной
последовательности

48.

2. Присоединением метильной группы к
цитозину в составе CpG-динуклеотида
(Цитозин - фосфор - Гуанин) в позиции С 5
цитозинового кольца

49.

Метилирование ДНК
М
С - цитозин
G - гуанин
М
Т - тимин
А - аденин
М
С
G
G
C
A
T
С
G
Т
А
G
C
A
T
С
G
М
М

50. Раковые стволовые клетки и клоновость раковых клеток

РАКОВЫЕ СТВОЛОВЫЕ
КЛЕТКИ И КЛОНОВОСТЬ
РАКОВЫХ КЛЕТОК
Теория происхождения опухолей из
эмбриональных зачатков – теория Конгейма

51. Роль дормантных клеток в онкогенезе

РОЛЬ ДОРМАНТНЫХ КЛЕТОК В ОНКОГЕНЕЗЕ

52. Моноклональное происхождение Оп

МОНОКЛОНАЛЬНОЕ ПРОИСХОЖДЕНИЕ ОП

53. Тканевой и клеточный атипизм

ТКАНЕВОЙ И КЛЕТОЧНЫЙ АТИПИЗМ
Злокачественные
опухоли
Доброкачественные
опухоли

54. Патологические митозы

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ
МИТОЗЫ

55. Опухолевая прогрессия - стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением опухолью ряда качественно отличных стадий.

ОПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕССИЯ СТАДИЙНЫЙ
ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ РОСТ
ОПУХОЛИ С ПРОХОЖДЕНИЕМ
ОПУХОЛЬЮ РЯДА
КАЧЕСТВЕННО ОТЛИЧНЫХ
СТАДИЙ.

56. Прогрессия опухолевого роста

ПРОГРЕССИЯ
ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

57. Стадийная трансформация по Л.М.Шабаду

СТАДИЙНАЯ
ТРАНСФОРМАЦИЯ ПО
Л.М.ШАБАДУ
1)очаговая гиперплазия
2) диффузная гиперплазия
3)доброкачественная
опухоль
4)злокачественная опухоль.

58. Стадии морфогенеза злокачественных опухолей

СТАДИИ МОРФОГЕНЕЗА
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
ОПУХОЛЕЙ
1)стадию
гиперплазии
дисплазии
предопухоли
и
предопухолевой
2)стадию неинвазивной
(рак на месте)
опухоли
инвазивного
роста
3)стадию
опухоли
4)стадию метастазирования.

59.

Этапы неопластической прогрессии
эпителия пищевода
(Демура Т.А., Кардашева С.В., Коган Е.А., Склянская О.А.., 2005)
дисплазияаденокарцинома
дисплазия
неполная
высокой
низкой
степени
степени
кишечная
рефлюк
метаплаз
сия
эзофаги
т
Мутации генов P53,
p16, циклина D
пролиферация (Ki 67, PCNA)
анеуплоидия, Cox2
апоптоз

60. Морфогенез колоректального рака

МОРФОГЕНЕЗ
КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

61. Предопухолевые процессы

ПРЕДОПУХОЛЕВЫЕ
ПРОЦЕССЫ
К предопухолевым процессам в настоящее время
относят
диспластические
процессы,
которые могут предшествовать развитию
опухоли
и
характеризуются
развитием
морфологических и молекулярно-генетических
изменений как в паренхиматозных, так и
стромальных элементах.
Основными
морфологическими
критериями
диспластических процессов считают:
1. появление признаков клеточного атипизма в паренхиме
органа при сохранной структуре ткани;
2. Нарушение
стромально-паренхиматозных
взаимоотношений, что проявляется в изменении
состава экстрацеллюлярного матрикса, появлении
клеточного инфильтрата, фибробластическая реакция
и др.

69.

70. Метастатический каскад

МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ
КАСКАД
1)формирование метастатического опухолевого
субклона
2) инвазия в просвет сосуда
3) циркуляция опухолевого эмбола в
(лимфотоке)
кровотоке
4)оседание на новом месте с формированием
вторичной опухоли

71. метастазы

МЕТАСТАЗЫ

72. Биомолекулярные маркеры

БИОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ
МАРКЕРЫ
Биомолекулярные
маркеры
опухолей
хромосомные,
генные
и
эпигеномные
перестройки
в
опухолевых
клетках,
позволяющие
осуществлять
диагностику
опухолей, определять степень риска, а также
прогнозировать течение и исходы заболевания.

73. Антигены Опухоли, распознающиеся CD8 Т-лимфоцитами

АНТИГЕНЫ ОПУХОЛИ,
РАСПОЗНАЮЩИЕСЯ CD8 ТЛИМФОЦИТАМИ

74.

Slide 8.54

75. Паранеопластические синдромы

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ
СИНДРОМЫ
Паранеопластические синдромы - это
синдромы, связанные с наличием опухоли в
организме:
эндокринопатии
тромбопатии (мигрирующие тромбофлебиты,
небактериальный тромбэндокардит)
афибриногенемии
нейропатии
миопатии
дерматопатии

76. Гистологические критерии классификации опухолей

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
КЛАССИФИКАЦИИ ОПУХОЛЕЙ
Степень зрелости опухолевых
клеток (доброкачественные,
пограничные, злокачественные)
Гисто-, цитогенез (тип дифферона,
тип дифференцировки) – тканевое,
клеточное происхождение опухоли
Органоспецифичность
Уровень дифференцировки – как
правило, только для
злокачественных опухолей.

77.

78.

79. ОСНОВНЫЕ ОТЛИЧИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ
построены из зрелых,
дифференцированных клеток
построены из частично или
недифференцированных клеток
обладают медленным ростом
растут быстро
не прорастают окружающие
ткани, растут экспансивно с
формированием капсулы
прорастают окружающие ткани
(инфильтрирующий рост) и
тканевые структуры
(инвазивный рост)
обладают тканевым атипизмом
не рецидивируют
не метастазируют
обладают тканевым и
клеточным атипизмом
могут рецидивировать
метастазируют

80. Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей миометрия

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
ОПУХОЛЕЙ МИОМЕТРИЯ

81.

82. Основные принципы классификации опухолей

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ
КЛАССИФИКАЦИИ
ОПУХОЛЕЙ
ГИСТОГЕНЕЗ
СТЕПЕНЬ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
ОРГАНОАСПЕЦИФИЧНОСТЬ

83. Методы исследования в современной онкоморфологии

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В
СОВРЕМЕННОЙ ОНКОМОРФОЛОГИИ
Гистологические и
цитологические методы.
Иммуноцитохимия.
Проточная цитометрия.
Молекулярные методы
Пцр (in situ)
Fish (Cish)
Молекулярные профили
опухолей
Молекулярная сигнатура
опухолей
Сравнительная геномная
гибридизация
Тилинг эррей
Протеомика
Метаболика
Клеточные технологии
Эксперимент

Опухолевый рост относится к разряду таких общепатологиче-ских процессов, понимание которых требует объединения усилий ученых-медиков и биологов различных специальностей. В пос-ледние годы благодаря успехам молекулярной биологии и гене-тики получены новые данные о молекулярно-генетических пере-стройках в опухолях. Однако по-прежнему вопросы этиологии, патогенеза, морфогенеза и прогрессии опухолей остаются нере-шенными. Как и раньше, здесь больше вопросов, чем ответов.

Для удобства дальнейшего изложения материала необходимо привести греческие и латинские термины, которые используют-ся в литературе в качестве синонима для понятия опухоль — неоплазма (neoplasm), бластома (blastoma), тумор (tumor), онкос (oncos); а также для обозначения злокачест-венных опухолей — рак, или карцинома (cancer, carcino-ma), и саркома (sarcoma).

Несмотря на длительную историю изучения проблемы опухо-левого роста, до сих пор не достигнуто единого понимания, что же такое злокачественная опухоль. R.A.Willis (1967) определял злокачественную опухоль как "патологическую массу ткани с чрезмерным, некоординированным ростом, который сохраняет-ся даже после прекращения действия факторов, его вызываю-щих". J.A.Ewing (1940) и H.C.Pilot (1986) в дефиниции злокачест-венной опухоли подчеркивали, что ее основным отличительным свойством является "наследственно обусловленный автономный рост". А.И.Струков и В.В.Серов (1985) дают определение злока-чественной опухоли как "патологический процесс, характеризу-ющийся безудержным размножением (ростом) клеток... Авто-номный, или бесконтрольный, рост — первое основное свойство опухоли".

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Злокачественные опухоли представляют серьезную проблему для человечества, являясь одной из главных причин смерти в со-временном обществе. Число случаев злокачественных опухолей, регистрируемых каждый год, составляет около 5,9 млн; из них 2 млн больных погибают ежегодно и 2 млн регистрируются вновь.

Уровень заболеваемости и смертности от неоплазмы варьиру-ет в разных странах мира, что объясняется различиями в эколо-гической обстановке, этнических привычках и наследственности. Так, уровень смертности от рака желудка в Японии в 8 раз выше по сравнению с США, в то время как смертность от рака молоч-ной железы и предстательной железы в Японии составляет 1 / 4 и l / 5 от соответствующих показателей в США.

Злокачественные новообразования встречаются с различной частотой среди разных этнических групп, проживающих на од-ной территории. В США заболеваемость раком легкого среди чернокожего населения в 2 раза выше, чем среди белого, что свя-зывают с различиями в наследственной предрасположенности. Большая группа опухолей у детей имеет явное наследственное происхождение: ретинобластома, опухоль Вильмса и гепатобла-стома. В семьях больных данными опухолями обнаруживают спе-цифические хромосомные аномалии. Так, развитие ретинобла-стомы коррелирует с обнаружением делеции хромосомы 13 с потерей гена р53, являющегося антионкогеном. Другим примером может служить наследственное заболевание пигментная ксеро-дерма с известным генетическим дефектом репарации ДНК, при котором риск развития рака кожи возрастает в 1000 раз.

С наследственными факторами связывают возникновение опухолей при синдроме атаксии-телеангиэктазии (высокая часто-а лейкозов и лимфом), анемии Фанкони (лейкозы), синдроме Блума (лейкозы и другие опухоли), множественных эндокринных неоплазиях I и II типов. Установлено, что рак молочной железы, толстой кишки и почек нередко регистрируется чаще в опреде-ленных семьях, хотя наследственных факторов, которые могли бы участвовать в передаче этих заболеваний, в семьях не найдено.

Различия в частоте развития той или иной опухоли часто мо-гут быть обусловлены не только генетическими особенностями определенных групп населения, но и различиями в их социальном статусе. Известно, что раком легкого болеют чаще люди, рабо-тающие и живущие вблизи вредных производств, перенесшие ту-беркулез. Различия могут нивелироваться при изменении усло-вий жизни людей. Так, американцы японского происхождения болеют раком желудка с той же частотой, что и местное на-селение.

В последние годы в эпидемиологической ситуации по забо-леваемости и смертности от опухолей обнаруживается ряд тен-денций.

Во-первых, наметился рост заболеваемости и смертности от рака во всех странах мира; 50 % погибших от онкологических за-болеваний проживали в развитых странах. Онкологические забо-левания многие годы уверенно занимают 2-е место в структуре причин смерти после сердечно-сосудистой патологии. Поскольку сейчас имеется тенденция к снижению смертности от последних, то опухоли имеют явный шанс стать лидером среди причин смер-ти в XXI веке.

Во-вторых, рост заболеваемости опухолями регистрируется во всех возрастных группах, но наибольшее число больных ра-ком составляют люди старше 50 лет. В этой связи опухоли пре-вратились в геронтологическую проблему.

В-третьих, установлены половые различия по частоте и стру-ктуре заболеваемости злокачественными опухолями между муж-чинами и женщинами. В среднем заболеваемость неоплазиями среди мужчин в 1,5 раза выше, чем среди женщин, а в старших возрастных группах — более чем в 2 раза. В структуре заболева-емости мужчин с 1981 г. лидирующие места занимают рак легко-го, рак желудка и толстой кишки. Отмечается некоторая стаби-лизация уровня заболеваемости раком легкого и значительный рост заболеваемости раком толстой кишки. В сгруктуре заболе-

ваемости женщин первые три места делят между собой рак мо-лочной железы, матки и толстой кишки. В России ситуация не-сколько иная. У мужчин наиболее частыми являются рак легко-го, желудка, кожи; у женщин — рак молочной железы, опухоли кожи и рак желудка.

В-четвертых, структура заболеваемости и смертности от он-кологических заболеваний постоянно меняется в связи с учаще-нием одних опухолей и снижением заболеваемости другими опу-холями. В ряде случаев такое снижение заболеваемости связано с использованием эффективных профилактических мероприятий. Например, в США в связи с запретом на курение и строгим кон-тролем за выбросом бензапирена и других канцерогенных ве-ществ в атмосферу показатели заболеваемости раком легкого стабилизировались.

ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Различные этиологические факторы, способные вызвать раз-витие опухолей, называются канцерогенными факто-рами, или канцерогенами. Выделяют три основные группы канцерогенных агентов: химические, физические (радиа-ционные) и вирусные. Полагают, что 80—90 % злокачественных опухолей являются результатом неблагоприятного воздействия окружающей среды. Таким образом, проблема рака может счи-таться экологической проблемой. Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канце-рогенеза. Среди причин развития опухолей человека и жи-вотных называются различные канцерогенные агенты, что легло в основу построения множества теорий канцерогенеза. Основны-ми являются теория химических канцерогенов, физических кан-церогенов, вирусно-генетическая и полиэтиологическая теории. Исторический интерес представляет дизонтогенетическая теория Ю.Конгейма, или теория "эмбриональных зачатков".

Теория химических канцерогенов. Химический канцерогенез у человека был впервые описан J.Hill, наблюдавшим развитие по-липоза слизистой оболочки носа у людей, вдыхавших чрезмер-ные количества лекарств, и Sir Percival Patt (1775), описавшим рак мошонки трубочистов. С тех пор описано более 1000 химических канцерогенных веществ, из которых только 20, как было доказа-но, инициируют опухоли человека. Хотя основные исследования в области химического канцерогенеза проводятся на лаборатор-ных животных и в клеточных культурах, тем не менее есть на-блюдения опухолей человека, развитие которых обусловлено воздействием химических канцерогенов. Яркими примерами мо-гут служить профессиональные опухоли — рак мочевого пузыря

у работающих с анилиновыми красителями, рак легкого у людей, контактирующих с асбестом, рак печени работников поливинил-хлоридного производства и др.

Канцерогенные агенты подразделяются на две большие груп-пы: генотоксические и эпигенетические в зависимости от их спо-собности взаимодействовать с ДНК.

К генотоксическим канцерогенам относятся полицикличе-ские ароматические углеводороды, ароматические амины, нит-розосоединения и др.

Часть генотоксических канцерогенов может напрямую взаи-модействовать с ДНК, поэтому они называются прямыми. Дру-гие же должны претерпеть химические превращения в клетках, в результате которых они становятся активными, приобретают электрофильность, могут концентрироваться в ядрах клеток и взаимодействовать с ДНК. Эти генотоксические канцерогены на-зываются непрямыми. Активация непрямых генотоксических канцерогенов происходит с участием ряда ферментных систем клетки, таких как монооксигеназная ферментная система, основ-ным действующим компонентом которой являются цитохром Р-450-гемопротеид, эпоксидгидратазы, а также трансферазы, ката-лизирующие реакции конъюгации канцерогенных веществ. Ак-тивированные метаболиты реагируют с различными участками ДНК. вызывая алкилирование ее оснований — аденина, гуанина, цитидииа и тимидина. Образование 0 6 -алкилгуанина может при-водить к точечным мутациям в геноме клетки. Названные фер-ментные системы обнаружены в клетках печени, бронхиального, желудочного, кишечного и почечного эпителия и других клетках.

Эпигенетические канцерогены представлены хлорорганиче-скими соединениями, иммунодепрессантами и др. Они не дают положи тельных результатов в тестах на мутагенность, однако их введение вызывает развитие опухолей.

Происхождение химических канцерогенов может быть экзо- и э н до ге нн ым. Известными эндогенными канцеро-генами считаются холестерин, желчные кислоты, аминокислота, триптофан, некоторые стероидные гормоны, пероксиды липи-дов. Накоплению эндогенных канцерогенов в организме могут способствовать некоторые заболевания, а также хронические ги-поксические состояния.

Химический канцерогенез имеет многоступенча-тый характер и протекает внесколько стадий: инициации, промоции и прогрессии опухоли. Каждая из стадий требует спе-циальных этиологических факторов и отличается морфологиче-скими проявлениями. В стадию инициации происходит взаимо-действие генотоксического канцерогена с геномом клетки, что вызывает его перестройку. Однако для злокачественной транс-формации этого бывает недостаточно. Последняя обеспечивает

ся действием еще одного повреждающего агента, вызывающего дополнительные перестройки в геноме. Клетка малигнизируется, начинает бесконтрольно делиться. Вещество, определяющее на-чало стадии промоции, называется промотором. В качест-ве промоторов нередко применяются эпигенетические канцеро-гены, а также вещества, не являющиеся сами по себе канцероге-нами. Эффект химических канцерогенов зависит от длительно-сти введения и дозы, хотя нет той пороговой минимальной дозы, при которой канцерогенный агент может считаться безопасным. Кроме того, эффект от действия различных химических канцеро-генов может суммироваться.

Об опухолевой прогрессии говорят при наличии безудержного роста опухоли.

Обобщая данные по химическому канцерогенезу, следует под-черкнуть, что для реализации своего действия химические канце-рогены должны воздействовать на ядерную ДНК и вызвать ее повреждения.

Теория физических канцерогенов. К физическим канцероге-нам относятся три группы факторов: солнечная, кос-мическая и ультрафиолетовая радиация; ионизирующая радиа-ция и радиоактивные вещества.

1. Космическая, солнечная (в том числе ультрафиолетовая) радиация, пожалуй, является самым распространенным канцеро-генным фактором, с которым приходится контактировать чело-веку. Имеются убедительные экспериментальные доказательст-ва и клинические наблюдения канцерогенного эффекта солнеч-ной радиации. Известны факты о предрасположенности к разви-тию мсланом жителей околоэкваториальных регионов, особенно обладающих белой кожей с низким уровнем синтеза меланина, который является экраном, защищающим клетки кожи от мута-генного воздействия ультрафиолетовых лучей. Мутагенное дей-ствие этих лучей подтверждается также наблюдениями за боль-ными пигментной ксеродермой, имеющими генетический дефект ферментов, которые осуществляют репарацию ДНК. В резуль-тате удаления мутированных участков ДНК не происходит, что приводит к появлению малигнизированных клеток и частому развитию у этих больных рака кожи.

Особого внимания заслуживает вопрос о развитии опухолей под действием как ионизирующей, так и неионизирующей радиа-ции. Актуальность этой проблемы стала особенно высока во вто-рой половине XX века в связи с атомной бомбардировкой Хиро-симы и Нагасаки, ядерными испытаниями и авариями на атомных электростанциях (АЭС).

Эпидемиологические данные, подтверждающие канцероген-ное воздействие ионизирующей радиации, касаются использова-ния рентгеновских лучей в медицине, работы с радиоактивными источниками в промышленности и наблюдения за лицами, пережившими атомную бомбардировку и аварии на АЭС.

Использование рентгеновских лучей в медицине имело не только положительные последствия. В самом начале применения рентгеновских лучей врачи не использовали защитные средства, а пациентам назначали необоснованно высокие дозы облучения. Тогда-то и была зарегистрирована высокая частота развития злокачественных опухолей рук у рентгенологов, а затем лейко-зов у пациентов, получавших облучение позвоночника и костей таза по поводу анкилозирующего спондилита. В последние годы описано учащение развития злокачественных опухолей у детей, матери которых проходили рентгеновское исследование таза во время беременности. Хотя эти результаты и вызывают споры, однако хорошо известно, что ткани плода обладают особо высо-кой чувствительностью к рентгеновскому облучению.

Профессиональный рак легкого, вызванный вдыханием ра-диоактивного газа радона, был впервые описан у шахтеров ура-новых рудников. Саркома костей у рабочих, разрисовывающих цифербласты часов люминесцирующими красителями, также связана с накоплением в костях радиоактивных частиц. Имеются противоречивые данные о более высокой частоте развития лей-козов у людей, живущих вблизи предприятий, обрабатывающих отходы ядерного топлива.

Радиационные катастрофы, такие как атомная бомбардиров-ка японских городов во время второй мировой войны, ядерные испытания на полигонах в области Семипалатинска и Маршалло-вых островов, а также авария 1986 г. на Чернобыльской АЭС, привели к резкому росту числа онкологических заболеваний сре-ди пострадавшего населения. В несколько раз увеличилась часто-та развития лейкозов и солидных опухолей, в первую очередь щитовидной железы, особенно среди детей. Поражение щитовид-ной железы связывается с избирательным накоплением в ее тка-ни радиоактивного йода, образующегося в ходе ядерных цепных реакций.

Становится ясным, что канцерогенное действие радиации мо-жет суммироваться с действием других канцерогенных агентов — химическими и вирусными. Кроме того, как было показано в экс-периментах, радиация может активировать вирусы (например, вирус миелоидной лейкемии мышей).

■ Следует подчеркнуть, что как и химические канцерогены, фи-зические канцерогенные агенты реализуют канцерогенное дей-ствие через повреждение ДНК генома клеток.

Вирусно-генетическая теория. Основоположником теории по праву считается Л.А.Зильбер (1968). Согласно данной теории, ряд опухолей может развиться под действием особых вирусов, которые называются онкогенными вирусами. Первые эксперименты по доказательству роли вирусов в развитии опухо-лей ставились с использованием бесклеточных фильтратов из ткани неоплазмы, которые вызывали развитие опухолей у жи-вотных-реципиентов. Таким способом V.Ellerman и O.Bang (1908) впервые удалось вызвать лейкоз у кур. Первый онкогенный ви-рус был описан в 1911 г. экспериментатором-патологом Рокфел-леровского института Pyeton Rous как фильтрующийся агент, способный вызывать развитие саркомы у кур. За данное откры-тие P.Rous через 55 лет в 1968 г. был удостоен Нобелевской пре-мии. В 30-е годы G.Bittner открыл вирус рака молочной железы мышей, a R.E.Shope — вирус папилломы кролика. После этих ос-новополагающих исследований количество работ по идентифи-кации онкогенных вирусов стало лавинообразно возрастать. До недавнего времени вирусный канцерогенез считался присущим только животным. В последние десятилетия получены данные о значении вирусов и в развитии некоторых опухолей человека: африканской лимфомы Беркитта, или лимфомы Бсркитта (ДНК-содержащий вирус Эпштейна — Барра), назофарингеаль-ная карцинома (вирус ДНК-содержащий Эпштейна — Барра), па-пилломы и рака кожи половых органов (ДНК-содержащий па-пиллома-вирус), некоторые виды Т-клеточных лейкозов и лим-фом (РНК-содержащий вирус HLTV I) и др. Онкогснные вирусы относятся к семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов.

ДНК-содержащие онковирусы содержат две группы генов: первая группа — гены, необходимые для репликации вируса, вто-рая группа — гены структурных белков вируса. ДНК-содержа-щие онковирусы встраиваются либо полностью, либо частично в геном клетки-хозяина и в подавляющем большинстве случаев вызывают гибель этой клетки. Основной механизм смерти инфи-цированной клетки обусловлен разрушением ее мембраны в мо-мент выхода вирусных частиц. Высказывается предположение, что при попадании ДНК-содержащего онковируса в чувствитель ные клетки только в одном из миллиона случаев возникает зло-качественная трансформация клетки. К ДНК-содержащим онко-вирусам относятся аденовирус, вирусы группы герпеса, паповави-русы, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В. Вирусы данной группы значительно чаще вызывают различные инфекционные болезни, чем опухолевый рост.

РНК-содержащие онковирусы относятся к ретровирусам и за исключением вирусов иммунодефицита человека и гепатита С, не приводят к развитию инфекционных заболеваний. Многие из ретровирусов существуют в организме хозяина годами, не вызы-вая при этом в нем никаких патологических явлений. Все РНК-содержащие онковирусы подразделяют на быстро- и медленно-трансформирующиеся. Геном РНК-содержащих вирусов имеет обязательно три группы генов: gag — кодирующие белки вируса, pol — кодирующие обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирусной ДНК, которая полностью или частич-но встраивается в геном клетки-хозяина, env — кодирующие бел-ки вирусного капсида. Инфицированная вирусом клетка не поги-бает, так как РНК-содержащие вирусы покидают ее в основном путем отпочковывания без разрушения клеточной мембраны, и это делает РНК-содержащие вирусы весьма эффективными в от-ношении трансформации клеток. В настоящее время известно множество онкогенных ретровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов и солидных опухолей у животных и людей.

В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнаружен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки. Это был src-онкоген. Экспериментально было установлено, что вирусы саркомы Рауса, лишенные src-онкогена, не способны вы-зывать развитие опухоли. В настоящее время уже известно более 100 генов вирусов, ответственных за развитие опухолей, которые называются вирусными онкогенами. Транс-фекция вирусных онкогенов в клетки приводит к их злокачест-венной трансформации.

Полиэтиологическая теория канцерогенеза. Эта теория объе-диняет все другие, поскольку опухоли — это множество разных болезней, в развитии каждой из которой могут участвовать раз-ные этиологические факторы. Кроме того, эффект всех извест-ных канцерогенов может суммироваться и усиливаться.

Достижения экспериментальной и клинической онкологии XX века позволили установить, что развитие опухолей является результатом возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждается тремя группами фактов: 1) наличием корреля-ций определенных хромосомных мутаций с некоторыми типами опухолей; 2) развитием опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов; 3) обнаружением му-тагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.

КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ , АНТИОНКОГЕНЫ

И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

Рассматривая различные теории этиологии опухолей, поража-ешься тому факту, что разнообразные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, приводят к одно-му и тому же результату — развитию опухолей, основными свой-ствами которых является нерегулируемый рост с нарушенной дифференцировкой клеток. Объяснение этому феномену было

дано лишь в последние десятилетия благодаря открытию кле-точных онкогенов и антионкогенов. Современ-ное представление о канцерогенезе связывается с возможностью различных канцерогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов (схема 33). Связь канцерогенеза с данными генами клеток не случайна, так как именно эти гены могут запускать деление клеток, участвуют в контроле их пролиферации и дифференцировки.

1976 г. Stechellen и соавт. у птиц, а в 1978 г. Spector и соавт. У млекопитающих обнаружили участок ДНК, гомологичный ви-русным онкогенам. В активном состоянии такие участки получи-ли название клеточных онкогенов, в неактивном — протоон-когенов. Протоонкогены — это нормальные гены клеток. В зре-лых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонко-генов и превращение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте, а также в процессе эмбриогенеза. Некоторые из клеточных онкогенов активируются также при пролиферации Дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.

Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые на-зываются онкобелками, или онкопротеинами. Сле-дует отметить, что все известные в настоящее время онкобелки принимают участие в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра к определенным генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.

По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онко-белки могут быть подразделены на следующие группы: - онкобелки — гомологи факторов роста (c-sis, int-r, k-fgt и др.); - онкобелки — голомоги рецепторов к факторам роста (с-еrbВ, c-erbA и др.);

- онкобелки, связанные с работой рецепторов, — аналоги G-белка (c-ras) и протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met);

- онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).

Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, прото-онкогсны должны превратиться в клеточные онкогены. Извест-ны четыре основных механизма активации протоонкогенов: - инсерционная активация — активация под действием встроен-ных в геном генов (вирусных);

- активация при транслокации участка хромосомы с встроен-ным в него протоонкогеном;

- активация путем амплификации (умножении копий) протоон-когена;

Активация при точечных мутациях протоонкогенов (см. схе-му 33).

Инсерционная активация происходит при участии РНК- и ре-же ДНК-содержащих вирусов, которые могут встраиваться в ге-ном клетки и своими генами модулировать активность близлежа-щих клеточных генов, среди которых могут оказаться протоон-когены. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкоге-на, или энхансера, выполняющего роль активатора онкогенов.

Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными энхансерами, как это происходит при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе человека.

При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транслока-ция участков хромосом 8 и 14. В результате участок хромосомы 8q24, содержащий c-mic, транслоцируется на участок хромосом 14 14q32, в зону действия гена тяжелых цепей иммуноглобулинов. В 10 % случаев происходит другой вариант реципрокной трансло-кации с встраиванием участка 8q24, несущего c-myc в хромосому 2, вблизи генов легких цепей иммуноглобулинов. Активные гены иммуноглобулинов выступают в роли энхансеров по отно-шению к клеточному онкогену с-тус.

Хронический миелоидный лейкоз человека характеризуется специфическим генетическим дефектом — наличием филадель финской хромосомы, которая образуется в результате реципрок-ной транслокации между хромосомами 9 и 22. Участок хромосо-мы 9, несущий протоонкоген с-abl, оказывается на фрагменте хромосомы 22, где формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, бел-ковый продукт которого обладает тирозиназной активностью.

Амплификация клеточного онкогена проявляется в увеличе-нии числа его копий и может захватывать как отдельные гены, так и целые участки хромосом. При этом могут появляться доба-вочные мелкие хромосомы. Амплификация описана для с-тус и c-ras семейств клеточных онкогенов при раке легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена в человеческой нейробластоме в 38 % случаев и коррелирует с плохим прогнозом жизни больных. Амплифика-ция c-neu, онкобелок которого гомологичен рецепторам к эпи-дермоидному фактору роста, является плохим прогностическим фактором при раке молочной железы. Накопление в клетках карциномы онкобелка c-neu приводит к усиленному связыванию ростовых факторов, которые синтезируются самими же опухоле-выми клетками (ФНО-а), что стимулирует рост опухоли по ауто-кринному механизму.

Антионкогены, или гены — супрессоры рака. В геноме кле-ток обнаруживаются гены, которые, напротив, тормозят проли-ферацию клеток и оказывают антионкогенное действие. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наибо-лее изученными антионкогенами являются р53 и Rb (retinoblas-toma gene). Потеря Rb обнаруживается в редко встречаемой дет-ской опухоли ретинобластоме (частота ретинобластомы 1 на 20 000 детей). 60 % ретинобластом развиваются спорадически, а 40 % описываются как наследственные опухоли с аутосомно-до-минантным типом наследования. В случаях наследственного де-фекта Rb нормальный ген отсутствует только на одной аллеле. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может раз-виться только при одновременном повреждении второго сохран-ного гена Rb. В случае спонтанно развившейся ретинобластомы потеря Rb затрагивает сразу оба аллеля.

Молекулой 1995 года назван ген-супрессор р53. Существуют две формы антионкогена р53: "дикая" (неизмененная) и мутиро-ванная. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаружи-вается накопление мутированной или ""дикой" формы р53 в избы-точном количестве, что оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточного цикла, в связи с чем клетка приобретает способность к усиленной пролиферации.

Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью р53 осуществляется через усиление или ослабление им апоптоза (см. лекцию 8 "Некроз" общего курса). Активация р53 на фоне активации клеточных онкогенов c-fos и с-myc приводит к смерти опухолевых клеток, что и наблюдается при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации. Мутации р53 или инактивация его другими способами на фоне усиления экспрессии c-fos, c-myc и bcl-2, наоборот, заканчиваются усилением пролиферации клеток и злокачественной трансформацией.

ПАТОГЕНЕЗ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Патогенез злокачественных опухолей в общих чертах может быть представлен как стадийный процесс, состоящий из следую-щих этапов:

И Изменения в геноме соматической клетки под действием различных канцерогенных агентов и в ряде случаев при наличии определенных наследственных изменений генома.

2. Активация клеточных онкогенов и супрессия антионкоге-
нов.

3. Экспрессия клеточных онкогенов, нарушения продукции
регуляторных генов.

4. Злокачественная трансформация клеток с приобретением
способности к автономному росту.

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ

В зависимости от степени зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать различа-ют два типа опухолей: доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные опухоли построены из зре-

лых дифференцированных клеток, обладают медленным экс-пансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью (рост опу-холи самой в себе), не рецидивируют после удаления, не дают ме-тастазов. Названия доброкачественных опухолей образуются из корня названия исходной ткани с прибавлением окончания "ома". Злокачественные опухоли построены из частич-но или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и ткане-вые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и мета-стазировать. Злокачественные опухоли из эпителия называются раком, или карциномой, из производных мезенхимной ткани — саркомы. При разборе закономерности опухолевого роста нам придется постоянно сравнивать эти два типа неоплазм.

Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к профессии и метастазированию.

Автономный рост опухоли. Характеризуется отсутствием

контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со сто-роны организма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хаосе. В действительности клетки опухолей переходят на ауток-р инньщ или паракринный механизм регулирования своего роста.

При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама про-дуцирует факторы роста или онкобелки, — аналоги факторов роста, а также рецепторы, или онкобелки, — аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон

бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происхо-дит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаи-

модеиствовать и с соседними клетками. Ярким примером пара-кринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулино подобного фактора роста-2 фибробластами стромы рака легкого. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своего роста.

Автономность опухоли носит относительный характер, по-

скольку опухолевая ткань постоянно получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани.

Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению.

В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени, и они растут быстро, прорастая прилежащие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях автономный рост выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействием, растут медленно, не прорастая соседние ткани.

Атипизм опухоли. Термин "атипизм" происходит от греч. atypicus- отклонение от нормы. Помимо термина "атипизм", используются также такие понятия, как "анаплазия" (возврат к эмбриональному этапу развития) и "катаплазия" (уподобление эмбриональной ткани). Последний термин более корректен, так как

при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани не происходит, хотя многие свойства опухолевой ткани сближа-ют ее с эмбриональной. В опухолях выделяют 4 вида атипизма: морфологический, биохимический, антигенный и функциональ-ный.

Морфологический атипизм. Он также носит название "ати-пизм структуры опухоли" и выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опу-холи могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхож-дения.

Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным. Тканевый атипизм выражается в изменении соотношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладанием паренхимы; изменением величины и фор-мы тканевых структур с появлением уродливых тканевых обра-зований различной величины. Клеточный атипизм за-ключается в появлении полиморфизма клеток как по форме, так и по величине, укрупнении в клетках ядер, имеющих часто изре-занные контуры, увеличении ядерно-цитоплазматического соот-ношения в пользу ядра, появлении крупных ядрышек. В резуль-тате патологических митозов в опухолевых клетках обнаружива-ются клетки с гиперхромными ядрами, гигантскими ядрами, мно-гоядерные клетки и фигуры патологических митозов.

При электронно-микроскопическом исследовании клеточный атипизм опухолевой клетки проявляется также изменениями структуры ядра с маргинацией хроматина и наличием гетерохро-матина, уменьшением количества ядерных пор, что может спо-собствовать разобщению ядра и цитоплазмы опухолевой клетки. Кроме того, на ультраструктурном уровне становится отчетливо видна степень утраты специфической дифференцировки опухо-левой клеткой.

Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологиче-ского атипизма. Имеется определенная положительная корреля-ция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкачественным опухолям свойствен только ткане-вый атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференци-рованных клеточных элементов.

Биохимический атипизм. Проявляется в метаболических из-менениях в опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при быстром росте неоплазмы. В опухолевых клетках регистрирует-ся усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепто-ров, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбрио-нальных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых клеток в факультативные анаэробы, снижение содержания цАМФ. Биохимический атипизм может изучаться с помощью морфологических методов — гисто- и иммуногистохимических. поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом.

Антигенный атипизм. Г.И.Абелев (1963—1978) выделяет в опухолях 5 типов антигенов:

Антигены вирусных опухолей, которые идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом;

Антигены опухолей, вызванных канцерогенами;

Изоантигены трансплантационного типа — опухолеспеци-фичные антигены;

Онкофетальные антигены — эмбриональные антигены (а-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген и др.);

Гетероорганные антигены.

Наличие опухолеспецифических антигенов доказывается как экспериментальными, так и клиническими данными. Экспери-ментально показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животного-реципиента имбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта в антигенах гистосовместимости. Другим доказатель-ством является обнаружение среди клеток воспалительного ин-фильтрата в опухолях цитотоксических Т-лимфоцитов, которые способны взаимодействовать с клеткой-мишенью только при на-личии комплементарное™ по системе главного комплекса гисто-совместимости. Аналогичные Т-клеточные инфильтраты были обнаружены в меланомах. В опухолях человека опухолеспецифи-ческие антигены обнаружены лишь в единичных неоплазмах — меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеогенной сар-коме, раке толстой кишки, лейкозах. Идентификация этих анти-генов иммунологическими и иммуногистохимическими методами широко используется в диагностике данных опухолей.

Таким образом, можно заключить, что антигенный атипизм опухолей проявляется в образовании опухолеспецифических ан тигенов, онкофетальных антигенов, а также в утрате некоторы-ми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифиче-ских- антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формированию к ним толерантности.

Функциональный атипизм. Характеризуется утратой опухо-левыми клетками специализированных функций, присущих ана-логичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойственной клеткам данного типа. Например, клетки низко-дифференцированного скиррозного рака желудка прекращают продуцировать секрет и начинают усиленно синтезировать кол-лаген сгромы опухоли.

Прогрессия опухоли. Теория прогрессии опухолей разработа-на L.Foulds\(1969) на основе данных экспериментальной онколо-гии. Согласно теории об опухолевой прогрессии, происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохож-дением опухолью ряда качественно отличных стадий. При этом проявляется автономность не только роста, но и всех других при-знаков опухоли, как полагал сам автор теории. С последней точ-кой зрения трудно согласиться, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную базу в виде существования активного синтеза определенных онкобелков, факторов роста, их рецепторов, что накладывает отпечаток на проявления мор-фологического атипизма опухоли и используется в прогнозиро-вании жизни онкологических больных.

Положение же о том, что опухоль постоянно изменяется и при (том происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, одним из проявлений которой является развитие метастазов, справедливо и будет более подробно рас-смотрено в лекции 21 "Морфологическая характеристика, мор-фогенез и гистогенез опухолей".