Рецидив рака, ремиссия. Долгосрочная ремиссия опухоли при лечении трастузумабом для положительного метастатического рака молочной железы HER2 — результаты реестров пациентов HER-OS Рмж 3 стадия ремиссия более 10 лет

Злокачественное формирование в груди развивается из одной патологической клетки. Если раньше этот диагноз ставился людям после 40 лет, то сегодня болезнь часто выявляется у девушек после 25 лет.

В группу риска входит большое число женщин, но среди заболевших много и тех, кто не имеет видимых причин для развития заболевания.

От развития рака груди не застрахована ни одна женщина. Не имеет значение ее социальный статус, финансовые возможности, место проживания.

Хотя специалисты все же смогли обобщить некоторые сведения о факторах, провоцирующих перерождение клеток в молочной железе:

Семейная предрасположенность – женщины, которые имеют ближайших родственниц с раком молочной железы, могут носить в себе ген рака в хромосомах под номером 13 и 17. Наличие этого гена повышает риск развития патологии до 10%.
Дети и лактация – практика показывает, что отсутствие детей до 30 лет повышает риск поражения онкологией груди. Женский организм создан природой для рождения детей и выкармливания их грудным молоком. Нарушение этого естественного процесса приводит к сбою в организме.
Аборты – искусственное прерывание беременности является резким вмешательством в гормональный фон. Организм еще какое-то время продолжает вырабатывать большое количество гормонов, в результате их резкого превышения в молочной железе и яичниках могут образовываться опухоли.
Оральные контрацептивы – их влияние на формирование опухоли сильно преувеличено. Исследователи пришли к выводу, что препараты повышают шанс развития патологии на 1%, да и то только в период их использования.
Мастопатия – заболеванию подвержены 80% женщин. Оно связано с нарушением гормонального статуса. Многие специалисты относят доброкачественную патологию груди к предраковому состоянию.
Возраст – несмотря на то, что злокачественные формирования в груди стали чаще диагностироваться у молодых девушек, заболевание все же характерно для женщин 45-55 лет.
Злоупотребление алкоголем и табакокурением – алкоголь и никотин являются сильными канцерогенами, они негативно влияют на способность организма бороться с патологическими процессами.

Большое значение для развития рака молочной железы имеет низкая физическая активность. Современные женщины, живущие в городах, проводят большую часть времени сидя на работе, в транспорте, у телевизора. Если к этому добавить позднее материнство, нежелание кормить ребенка грудью, то риск развития онкоформирования увеличивается во много раз.

Кто сейчас в ремиссии или победил болезнь

Есть пациентки, которые ведут видео-дневники о борьбе с раком. Они записывают ролики, в которых рассказывают о том, как узнали о болезни, какие симптомы ощущали, описывают процесс лечения и дают советы по борьбе с раком.

Кристина, 1990 г.р., рак молочной железы 2 степени. Находится в ремиссии:

Дженни, 1984 г.р., рак молочной железы 3 степени. Находится в ремиссии:

Следующие известные личности столкнулись со злокачественной опухолью молочной железы:

американская певица Анастейша лечит вернувшийся спустя много лет рак;
не менее известная исполнительница Кайли Мионуг полностью излечилась от болезни;
актриса Кристина Эпплгейт избавилась от рака, сделав двойную мастэктомию;
звезда сериала Зачарованные Шеннен Доэрти находится в ремиссии с 2016 года;
американская рок-звезда Мелисса Этеридж победила болезнь и продолжает свою творческую деятельность.

Профилактика

Важно понять, что нет на 100% действенных методов, которые бы защитили от развития рака груди. Но существует ряд мер, которые способны минимизировать появление и дальнейшее развитие онкоформирования.

Прежде всего, женщина должна регулярно обследовать свои молочные железы. Для этого необходимо раз в месяц осматривать и прощупывать их на наличие уплотнений, неровностей, несимметричности, шероховатости, утрате эластичности.

Для самообследования подходит первая неделя менструального цикла. Обнаружение любых изменений в области груди является поводом для обращения к гинекологу либо маммологу.

Если женщина относится к группе риска, ей необходимо обследовать грудь раз в год с помощью УЗИ или маммографа.

Необходимо следить за здоровьем всего организма, своевременно лечить заболевания женской половой системы. В выработке гормонов принимают непосредственное участие яичники, которые необходимо поддерживать в здоровом состоянии.

Женщина должна вести активный образ жизни. Он подразумевает умеренные физические нагрузки в виде утренней пробежки или продолжительной прогулки. Также важно следить за своим питанием, отдавая предпочтение овощам, зерновым культурам. Необходимо исключить или минимизировать вредные привычки.

Важным событием в жизни женщины должны быть дети, точнее их наличие до 30 лет. Грудное вскармливание минимум двоих детей существенно уменьшает риск развития онкологии груди.

Радикальными мерами профилактики является удаление молочных желез путем мастэткомии. Метод применяется, если у пациента существует высокий шанс развития патологии. Однако он несет за собой возможные послеоперационные осложнения и продолжительный период восстановления в физическом и психологическом плане.

Стадии

Онколагами и маммологами рак груди был классифицирован на 4 стадии. Основой для разделения на стадии служит размер онкоформирования, его инвазивность, поражение лимфатических узлов, наличие вторичных очагов в организме.

Описание стадий онкологии груди:

1 стадия – новообразование имеет размер около 20 мм, прорастает в ткани железы, не распространяет метастаз;
2 стадия – формирование имеет размер 20-50 мм, лимфатические узлы подмышечной впадины могут быть затронуты или нет;
3 стадия – новообразование может быть любого размера, узлы лимфатической системы спаяны между собой или с жировой клетчаткой, они сформированы в конгломераты;
4 стадия – онкоформирование любого размера, в организме присутствуют вторичные очаги.

При метастазировании онкологический процесс чаще переходит на кости скелета, печень, легкие. Реже поражается кожа, головной мозг, надпочечники.

Симптомы

Выявление рака груди на первых стадиях позволяет успешно с ним бороться. Для этого женщина должна следить за своим организмом.

Признаки, которые могут свидетельствовать о наличии онкоформирования в груди:

Уплотнение – оно прощупывается при самостоятельном обследовании, бывает любого размера, подвижным или неподвижным, безболезненным. За уплотнение может быть принят увеличенный лимфоузел в подмышечной впадине. Это также должно насторожить.
Изменение формы – резкое беспричинное увеличение железы либо изменение ее формы связаны с ростом образования. Особенно должно насторожить изменение только одной из желез.
Выделения из сосков – при надавливании на сосок из него может выделяться слизь, кровянистая жидкость. В целях самодиагностики следует постоянно просматривать внутреннюю сторону бюстгальтера на наличие пятен. В период беременности допускаются беловатые выделения.
Изменение кожи – наличие отеков, покраснений, втяжек, которые не связаны с тесным бельем, являются признаками онкологического процесса.
Изменение соска – наличие в области соска кровоточивой раны, его втянутость свидетельствует о наличии патологии.

Отсутствие уплотнения вовсе не означает, что онкологического процесса в груди нет. Опухоль с диффузным ростом без плотной части выявить можно только при инструментальном обследовании. Поэтому так важно проходить его раз в год.

При обнаружении того или иного признака не стоит паниковать. Но и надеяться на то, что проблема пройдет сама также не следует. Лучшим решением будет посещение гинеколога или маммолога.

Диагностика

При подозрении на онкологию груди следует незамедлительно обратиться к гинекологу. Он сможет внимательней осмотреть молочные железы и направить на дополнительную диагностику.

Основные виды обследования груди:

Консультация маммолога – специалист проводит осмотр желез как при самообследовании, обращая внимание на симметричность груди, состояние кожных покровов, наличие уплотнений, увеличенных лимфоузлов, выделений из соска.
Маммография – основной диагностический метод, подразумевает рентгенографию желез. Специалист может обнаружить уплотнение, определить его размер и форму.
УЗИ – наиболее доступный метод. Он позволяет получить изображение новообразования, выявить поражение узлов лимфатической системы.
Биопсия – забор ткани проводится из увеличенного лимфоузла, чтобы определить степень его поражения. Биоматериал исследуется на наличие онкологических частиц и степень их изменения. Возможно исследование биоматериала из самой опухоли.

Осмотр у специалиста и маммография относятся к ранним формам диагностики. УЗИ и биопсия назначается только при обнаружении уплотнения.

Лечение

Терапия рака груди может быть радикальной, условно радикальной и паллиативной. Цель радикального метода в полном излечении, а паллиативного – в продлении жизни и избавлении от страданий.

Основные методы терапии:

Хирургическое вмешательство – цель метода в полном удалении новообразования и соседних тканей. При необходимости удаляются региональные лимфоузлы. Железа может быть иссечена полностью или частично.
Химиотерапия – метод состоит из приема специальных препаратов, которые негативно влияют на онкологические частицы. Они выпускаются в виде растворов и таблеток.
Лучевая терапия – метод, при котором пораженная часть груди подвергается радиационному облучению. Его относят к вспомогательной терапии, поскольку он помогает исключить рецидивы после хирургического вмешательства.
Гормонотерапия – метод призван уменьшить выработку эстрогена, который влияет на рост многих онкоформирований.
Народные средства – метод основан на увеличении сопротивляемости организма раковым образованиям за счет повышения иммунитета. Для этого используются такие натуральные компоненты как оливковое масло, пчелиные продукты и прочие.

Онкологи часто используют несколько методов. Так перед оперативным вмешательством может быть проведена гормонотерапия, а после удаления новообразования пациенту назначают химиотерапию. Все действия специалистов направлены на полное избавление организма от злокачественных частиц, чтобы минимизировать рецидив.

Прогноз

Наиболее высокий прогноз ожидает пациентов, которые начали лечение на 1 стадии патологии. Он составляет около 90%. Женщина достаточно быстро восстанавливается.

Пятилетняя выживаемость при 2 стадии болезни составляет 80-85%. Если в течение нескольких лет онкологический процесс не рецидивировал, то в дальнейшем этого не случится.

Наименее благоприятный прогноз пятилетней выживаемости при патологии 4 стадии, он составляет всего 10%. Однако за каждый год стоит бороться, тем более что медицина постоянно развивается в этом направлении.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

ПРОГРЕСС В ЛЕКАРСТВЕННОМ ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

А.М. Гарин
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Большинство больных раком молочной железы (РМЖ) умирают от отдаленных метастазов. В США во время первичной диагностики болезни диссеминация обнаруживается в 6% случаев (Parker, 1997). В России IV стадия болезни фиксируется при первичном приеме пациента у онколога в 2 раза чаще. На долю III и IV стадий приходится более 40%.

Из числа больных, оперированных по поводу ранних стадий РМЖ, у 30-50% пациенток развивается метастазирование, причем сроки его разные, от нескольких месяцев до нескольких лет.

Вообще для диссеминированного РМЖ свойственна высокая вариабельность сроков жизни, проявлений метастазирования, ответа на терапию.

Известно, например, что метастазирование в кости отмечается у 30-40% больных. Медиана выживаемости у этих пациентов близка к 4 годам. Эндокринная терапия активна у 35-45%, химиотерапия менее чем у 30% больных, у 18% регистрируются рентгенологические доказательства эффекта (Hortobagyi, 1996). Медиана выживаемости больных с легочными метастазами и плевритом характеризуется 2 годами (Sahn, 1988). Метастазы в мозг встречаются у 20-30% больных, менее 10% из них доживают до 1 года. (Harris, 1996).

Лекарственное лечение - основной метод терапии этих больных. Хирургические вмешательства возможны при солитарных метастазах, облучение приемлемо для локального контроля крупных метастазов, при угрозе патологического перелома, для снятия болевого синдрома и т.д.

В настоящее время четко обозначены критерии отбора больных для химиотерапии и для эндокринной терапии.

Первый метод показан при агрессивном течении, наличии висцеральных метастазов или большом количестве опухолевых очагов, при негативных рецепторах эстрадиола и прогестерона в опухоли, при повышенной экспрессии Her-2-neu, при коротких сроках безметастатического периода болезни, чаще у молодых менструирующих женщин.

Эндокринная терапия, наоборот, должна назначаться при длительном периоде безметастатического течения болезни после операции, у пациентов с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли, при отсутствии висцеральных метастазов и преобладании костных или мягкотканных очагов, при отсутствии гиперэкспрессии Her-2-neu.

Лекарственная терапия может привести к полной ремиссии у 15% больных диссеминированным РМЖ. Лишь некоторые из этих пациентов имеют шанс прожить 5 лет (Greenberg, 1996). У остальных больных полная ремиссия улучшает качество жизни и продлевает медиану выживаемости до 3 лет. Частичная ремиссия и стабилизация опухолевого роста обеспечивают контроль симптомов, улучшают качество жизни и увеличивают показатели 1- и 2-годичной выживаемости.

Значимость достижения полной ремиссии при неоадъювантной терапии, например, продемонстрировали Pierga et. al. Из 936 пациентов (Т2-3, N0N1M0), получавших неоадъювантную химиотерапию, 145 ответили полной ремиссией. 10 лет выжили из них 76%. Среди 401 больных, у которых удалось добиться частичной ремиссии, этот срок выжили 60%, а среди не ответивших на химиотерапию - 53% (2000).

Арсенал химиотерапевтических препаратов для лечения РМЖ к началу нового века существенно обновился. Сейчас он включает в себя из старого багажа антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин), алкилирующие агенты (циклофосфан, тиотэф - редко, митомицин - редко, цисплатин, карбоплатин); из антиметаболитов - фторурацил, метотрексат.

Среди новых препаратов - таксаны, винорельбин, гемцитабин, капецитабин, герцептин.

Подробнее остановимся на эффектах сравнительно новых препаратов доцетаксела, паклитаксела, винорельбина, гемцитабина, капецитабина и герцептина.

До 90-х годов считалось, что максимальный эффект, равный 40%, при I линии диссеминированного РМЖ обуславливают антрациклины (доксорубицин и эпирубицин) (Henderson, 1989).

К началу нового века максимальн6ая непосредственная активность при I линии зарегистрирована для доцетаксела у 68,5% больных, а при второй линии - у 46%. Последний результат был получен в рандомизированном исследовании с участием 326 больных, при этом эффект от доксорубицина был в 27% случаев (Trudeau, 1997; Chan, 1997).

При местно-распространенном раке начальная химиотерапия комбинацией "таксотер+доксорубицин" при массивных опухолях (в среднем 60 см2) и подмышечных метастазах (8,5 см2) привела к эффекту у 75% пациентов после 2 курсов и у 90% больных - после 4 курсов (Malhotra, 2001).

В рандомизированных исследованиях таксотер в комбинации с доксорубицином или эпирубицином был на 10-22% эффективнее по сравнению со стандартными антрациклиновыми комбинациями CAF, FEC или АСОР при проведении неоадъювантной химиотерапии. В трех цитируемых исследованиях приняли участие 436 больных (Hutcheon, 2000; Luporsi, 2000; Vinholes, 2001).

В рамках крупных рандомизированных исследований было проведено сравнение режимов:

Непосредственный эффект комбинаций на основе доцетаксела был на 13-28% выше. (Nabholtz, 2001; Bonnetere, 2001).

Популярна комбинация "таксотер+винорельбин" для второй линии терапии, эффект достигается у 35-40%, обычно ремиссия не превышает 5-6 месяцев.

Необычно высокие результаты были сообщены на ASCO 2000 Gralow (США). Эффект отмечен у 59% больных (почти половина пациентов ранее получала таксол), в том числе полный - у 31%. Время до прогрессирования составило 11,7 месяцев.

В качестве II линии также применялись комбинации топотекана и доцетаксела, инфузий фторурацила и доцетаксела, цисплатина и доцетаксела, гемцитабина и доцетаксела. Эффект соответственно был зарегистрирован у 50%, 65%, 47% и 59%.

Паклитаксел при раке молочной железы изучен более тщательно, чем доцетаксел. В пилотных исследованиях в режиме монотерапии существует большой разброс данных. При I линии эффект регистрировался у 29-62% больных с медианой времени до прогрессирования 8-9 месяцев. При П линии эффект наблюдался в 19-41% больных при продолжительности ремиссии 8 месяцев. Высокоэффективными оказались комбинации паклитаксела с антрациклинами. При I линии терапии эффект от комбинаций таксола с доксорубицином или эпирубицином варьировал от 74% до 86% при средней продолжительности ремиссии в 8 месяцев (Tjulandin et.al., 1996).

Однако, в cравнительных исследованиях по изучению эффективности комбинаций доксорубицин + таксол (АТ) vs AC и эпирубицин + таксол (ЕТ) vs эпирубицин + циклофосфамид (ЕС) различий в общей эффективности, продолжительности ремиссий и медиане выживаемости не было (Lucк, 2000).

В двух крупных исследованиях было показано, что эффект комбинаций АТ или ЕТ при использовании в неоадъювантной терапии превышает таковой при назначении режимов АС и ЕС соответственно на 19% и 5% (Fumoleau, 2000; Hiccart, 2000).

Результативность комбинаций таксола и винорельбина весьма вариабельна: от 32% до 60%, продолжительность эффекта 7-8 месяцев, медиана выживаемости 17 месяцев (Рolizos, 2000).

Высоко эффективно сочетание таксола и гемзара при I линии терапии (68%), при II линии - 55% (Llombart, 2000).

При использовании комбинации гемцитабина, доксорубицина и паклитаксела при I линии терапии общий эффект был зарегистрирован в 80% случаев, в том числе полный - у 37% больных с медианой продолжительности эффекта 13 месяцев (Sanchez-Rovira).

Винорельбин, признанный в Европе ингибитор полимеризации тубулина, обладает выразительным противоопухолевым эффектом при терапии как не леченных ранее больных, так и у получавших ранее химиотерапию (35% и 32% соответственно). Кроме комбинации с таксанами, о которых упоминалось выше, изучалось его сочетание с инфузиями фторурацила. При этом эффект регистрировался более чем у 60% пациентов, продолжительность ремиссии составила 12,3-16 месяцев, а медиана выживаемости - 28 месяцев (Dieras, 1996).

Эффективным препаратом для терапии РМЖ является модулятор фторурацила - капецитабин. Тимидин фосфорилаза, которой больше в опухолях, чем в нормальных тканях, является активатором капецитабина и, по существу, отвечает за избирательность повреждения опухолевой клетки. Показано, что малотоксичной капецитабин при II линии терапии позволяет добиться эффекта у 28% больных. Препарат изучается в комбинациях с таксолом, таксотером, гемцитабином, винорельбином, доксорубицином. Например, с помощью комбинации таксотер + эпирубицин + капецитабин при первой линии терапии эффект достигнут у 21 из 22 больных (Venturini, 2001).

Рецептор фактора роста Her-2/neu является мишенью гуманизированных химерных рекомбинантных антител. Препарат получил название герцептина или трастузумаба. Повышенная экспрессия Her-2 и его белка обнаруживается при РМЖ у 25% больных. Экспрессия Her-2/neu ассоциируется со стимуляцией митотической активности опухолевых клеток, модуляцией метастазирования. У таких больных уже на ранних этапах болезни чаще обнаруживаются метастазы в регионарных лимфоузлах, болезнь протекает агрессивно, пациенты не реагируют на терапию гормонами, антиметаболитами, циклофосфамидом. Продолжительность жизни таких больных короче, адъювантное лечение не антрациклиновыми схемами не эффективно. Эффективность даже активных комбинаций снижается. Например, Colomer с соавт. среди больных без экспрессии Her-2/neu получили эффект от комбинации гемцитабин + паклитаксел в 85% случаев, а у пациенток с гиперэкспрессией этого белка - только в 40% случаев; различалась и медиана эффекта - 10,5 месяцев и 6 месяцев.

Konecny et.al. показали, что при отсутствии гиперэкспрессии Her-2/neu комбинации ЕС и ЕТ одинаково эффективны, при Her-2/neu+ эффективность комбинации на основе таксола (ЕТ) более чем на 20% выше (Konecny, 2001).

В чистом виде герцептин обладает эффектом при Her-2/neu+ у 15-20% больных, а медиана выживаемости составляет 15 месяцев (Baselga, 1997). Однако, будучи добавленным к таксанам, антрациклинам или их комбинации, он значительно усиливает эффект в этой неблагоприятной прогностической группе, делает более продолжительной медиану выживаемости, увеличивает показатели 1- и 2-годичной выживаемости этих пациенток.

С помощью эндокринных препаратов обычно добиваются успеха через 2 месяца после начала терапии. Исключение составляют LH-RH агонисты, введение которых уже через месяц приводит к кастрационному синдрому. Если объективного эффекта или хотя бы задержки опухолевого роста после 3 месяцев применения гормонов не отмечено, нужно либо сменить линию эндокринной терапии, либо перейти на использование химиопрепаратов.

50% больных, ответивших на I линию гормонального лечения, отвечают и на II линию. (Muss, 1992; Гарин, 2000).

Предыдущее десятилетие ознаменовалось "борьбой" между тамоксифеном и ароматазными ингибиторами за право доминировать в I линии гормонотерапии диссеминированного РМЖ у пациенток в менопаузе. Вообще, мне лично кажется, что прекращение синтеза эстрогенов вследствие ингибиции ароматазы более надежно, чем блокирование части рецепторов антиэстрогенами.

При сравнении аримидекса с тамоксифеном при первой линии в канадско-американском исследовании было показано, что клиническое улучшение отмечено от применения первого препарата в 59%, а от второго - в 45,6% случаев. На 4 месяца длиннее было время до прогрессирования в группе больных, получавших аримидекс (Nabholtz, 1999).

Огромное исследование (907 больных) было предпринято для сравнения эффективности тамоксифена и летрозола (фемары) при гормонотерапии I линии. Непосредственный эффект от тамоксифена зарегистрирован у 20% больных, от летрозола - в 30% случаев, клиническое улучшение - соответственно в 38% и 49% случаев, время до прогрессирования составило 5,8 и 9,1 месяца соответственно (Mouridsen et.al., 2001).

Стероидный инактиватор ароматазы аромазин (экземестан) также оказался несколько активнее тамоксифена: 58% больных, получавших экземестан, ответили эффектом или стабилизацией болезни по сравнению с 31% в группе тамоксифена; время до прогрессирования составило соответственно 8,9 и 5,2 месяцев (Paridaeus, 2000).

В итальянской работе 2001 года анализируется улучшение, обусловленное эндокринной терапией аримидексом, летрозолом и экземестаном при проведении II линии гормонотерапии: частота объективных эффектов и стабилизации составила при приеме аримидекса 85%, летрозола - 69%, экземестана - 80% (Carlini, 2001).

Аромазин активен при висцеральном метастазировании, а также у лиц, резистентных к фемаре или аримидексу.

Тамоксифену пришлось выдержать атаку и других конкурентных антиэстрогенов идоксифена, дролоксифена, ралоксифена, торемифена. Ни один из этих препаратов не продемонстрировал клинических преимуществ перед тамоксифеном.

Особое место среди антиэстрогенов занимает фазлодекс. Препарат имеет стероидную структуру и от эстрадиола отличается длинной цепью в 7-ой позиции, обладающей антагонистическими свойствами. В отличие от дериватов тамоксифена, фазлодекс не проявляет даже слабой эстрогенной активности и вызывает полную деградацию эстрогенных и прогестероновых рецепторов. При изучении фазлодекса в рамках II фазы было показано, что препарат приводит к частичной ремиссии в 37% случаев и к клиническому улучшению - у 69% больных (Howell, 1995).

В двух больших мультицентровых рандомизированных исследованиях с участием 851 больной проведено сравнение эффективности фазлодекса и аримидекса. В американском исследовании 0021 клинический эффект (полные регрессии + частичные регрессии + стабилизация >24 недели), достигнутый при приеме фазлодекса (42,3%), превышал эффект от аримидекса (36,1%) на 6,3%; более выразительной была разница в продолжительности эффекта 19,3 месяцев для фазлодекса и 10,5 месяцев для аримидекса. Очень важны наблюдения об активности фазлодекса у резистентных к тамоксифену больных (Osborne C.K. в печати).

В Европейском кооперированном исследовании была замечена небольшая разница в частоте общего эффекта от фазлодекса (36,9%) и аримидекса (29,7%). Эквивалентными были частота клинического улучшения и время до прогрессирования.

Организовано новое глобальное исследование, в котором планируется сравнить эффект тамоксифена и фазлодекса при первой линии эндокринной терапии.

Заканчивая доклад, хочу обозначить реальные, как мне кажется, цели лекарственной терапии диссеминированного РМЖ:

увеличение медианы выживаемости наших пациенток до 4 лет;
увеличение частоты полных эффектов химиотерапии, ибо только эта категория больных имеет шанс прожить 5 лет;
поддержание качества жизни, контроль симптомов;
увеличение показателей 2- и 3-летней выживаемости.

К перспективным направлениям относится несомненно поиск молекулярно-биологических мишеней для новых препаратов. В конце 90-х годов использование молекулярной технологии для анализа ДНК нормальных и опухолевых клеток позволило понять механизмы, через которые лекарственная терапия повреждает опухолевые клетки; идентифицированы внутриклеточные изменения, которые могут сказаться либо на чувствительности опухолей к химиотерапии, либо на резистентности к ней.

Больших достижений следует ожидать от подбора ключей к процессам ангиогенеза, сигнальной трансдукции, регуляции клеточного цикла и физиологической смерти, процессов метастазирования и т.д.

Список литературы:

1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. М., 2000.

2. Bonneterre J. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 163.

3. Carlini P. et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 2003.

4. Chan S., Oncol 1997, 11 (Suppl.):19-24.

5. Colomer R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 373.

6. Dieras V., et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14(12):3097-3104.

7. Fumoleau P. et.al. 4th Pan European Canc.Symp.,2000, 25-27.

8. Gralow et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 410.

9. Greenberg PAC, et.al. J. Clin. Oncol. 1996; 14:2197.

10. Harris J.S. Diseases of the Breast; 1996.

11. Henderson J.C., et.al. J. Clin. Oncol 1989;7:560-571.

12. Hortobagyi G.N. Ca 1995; 45:199-226.

13. Hortobagyi G.N. et.al. New. Engl. J.Med. 1996; 33:1785-1791.

14. Howell A., et.al. Eur. J. Canc. 1998; 34, Suppl 5, ab.4.

15. Hutcheon A.W. et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 317.

16. Konecny G., et.al. Proc. ASCO 2001, ab.88.

17. Llombart A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 426.

18. Lower E., et.al. Chest 1992; 102:1113-1117.

19. Luck H.J., et.al. Proc ASCO 2000, ab. 280.

20. Luporsi E. et.al. Proc. ASCO 2000, ab.355.

21. Malhotra V., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 1771.

22. Mouridsen H., et.al. J. Clin. Oncol. 2001; 19:10, 2596-2606.

23. Muss H.B. Breast Canc. Res. 1992, 21:15-21.

24. Nabholtz J.M., Sat. Sym. Astra Zeneca, ASMO 10, 1999.

25. Nabholtz J.M., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 83.

26. Paridaens R., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 316.

27. Parker S.L., et.al. Ca 1997, 47:5-27.

28. Piccart M.J., et.al. Ann. Oncol. 2000, 11:155, ab. 172.

29. Pierga J., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 352.

30. Polyzos A., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 46.

31. Ratanatharathorn V., et.al. Canc. Treat. Pev, 1991; 18:261-276.

32. Sahn S.A., et.al. Ann Int. Med. 1988; 108:345-349.

33. Sanchez-Rovira P. et.al., Proc. ASCO 2000, ab. 423.

34. Trudeau M.E. Anticancer Drugs 1996; 7:9-12.

36. Venturini M., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 1938.

37. Vinholes J., et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 101.

Если у человека с онкологическим заболеванием после лечения не находят признаков рака, врачи обычно говорят о ремиссии (исчезновении симптомов), а не излечении. Почему? К сожалению, при онкологических заболеваниях никогда с уверенностью нельзя сказать, что в организме не осталось раковых клеток: на исследованиях их может быть не видно, но потом они разрастутся и нужно будет снова проходить лечение. Так бывает, например, если остались неиссеченными края опухоли или по организму распространились метастазы. которые на момент постановки диагноза ещё не были заметны. То есть рак может рецидивировать в другом месте. Поэтому после операции нередко врач назначает химиотерапию или лучевую терапию, чтобы уничтожить оставшиеся раковые клетки.

Если рак возвращается, то обычно это происходит в первые два года. Если рецидив не случился в первые пять лет, скорее всего, он уже не произойдёт. Но нужно сказать, что риск повторного развития рака выше, чем первичного, так как химиотерапия и лучевая терапия сами по себе повышают риск развития онкологических заболеваний.

Как предотвратить рецидив?

Случится ли рецидив после ремиссии, зависит от разных факторов. И поведение бывшего пациента также может влиять на это.

Рецидив рака простаты

Если рак предстательной железы (РПЖ) рецидивирует, то чаще всего это происходит в первые пять лет. Поэтому после окончания лечения важно каждые полгода проводить тесты на онкомаркер ПСА (простат-специфический антиген). Также необходимо ежегодно проводить пальцевое ректальное исследование, если во время лечения применялась лучевая терапия. Кроме того, рекомендуется через год после окончания лечения сделать биопсию простаты. Дальнейшая тактика наблюдения определяется врачом.
Нужна ли какая-то особая диета, чтобы снизить риск рецидива? По всей видимости, потребление жиров, особенно насыщенных, влияет на возвращение рака простаты. Другими словами, многие сыры, необезжиренное молоко, сливочное масло, сосиски, бекон, говядина, пицца, - это то, что стоит исключить из рациона.
Что касается физической активности, есть данные, указывающие на её помощь в снижении риска рецидива рака предстательной железы.
Известно, что ожирение при диагностике рака простаты ухудшает прогноз: в частности, обычно опухоль в этом случае более агрессивна, склонна к более широкому распространению. Однако непонятно, улучшит ли перспективы похудение после постановки диагноза и снизит ли это риск рецидива.

Рецидив рака молочной железы

Риск рецидива онкологии молочной железы во многом зависит от степени поражения до начала лечения, наличия гормональных рецепторов у опухоли, возраста пациентки и т. д. При раке молочной железы есть несколько больше способов профилактики, чем при других видах онкологических заболеваний. Например, известно, что удаление молочных желёз (и поражённой, и здоровой) снижает риск рецидива. Если опухоль имеет гормональные рецепторы, женщине уже во время лечения могут назначить гормональную терапию, которая продолжится даже при ремиссии (до 5 лет). В дальнейшем рекомендуется проходить обычные для женщин этого возраста исследования (то есть УЗИ молочных желёз до 45 лет и маммографию - после), а также осмотры у врача с той частотой, с которой рекомендует доктор.

Стоит ли после выхода в ремиссию как-то менять свой образ жизни? Установлено, что умеренная физическая нагрузка (не менее 9 часов в неделю, эквивалентные по энергозатратам трём часам ходьбы в среднем темпе) способствует лучшему прогнозу. Однако рекомендаций по наиболее подходящему виду активности нет.

Если у женщины на момент обнаружения рака молочной железы диагностировано ожирение. то при последующей ремиссии риск рецидива оказывается больше. Набор веса после выздоровления также может способствовать повторному развитию заболевания. При этом остаётся неясным, можно ли снизить риск рецидива, похудев после постановки диагноза. Другими словами, при раке молочной железы помочь себе во многом можно до обнаружения РМЖ - поддержание нормального веса скажется на дальнейшем состоянии здоровья.
Что касается рациона, то неясно, влияет ли он на рецидив рака молочной железы. Но врачи рекомендуют употреблять больше фруктов и овощей.

Рецидив колоректального рака (рак кишечника)

После окончания лечения колоректального рака II или III стадии необходимо с частотой, рекомендуемой врачом, проходить медицинский осмотр и анализы на раково-эмбриональный антиген (РЭА), а также ежегодно компьютерную томографию (КТ) и колоноскопию. Спустя 5 лет после окончания лечения можно престать делать анализ на РЭА и КТ. Если лечение включало лучевую терапию, то возможно образование новых опухолей в области живота, хотя это бывает нечасто.

Нужно ли менять образ жизни, чтобы снизить риск рецидива колоректального рака? Серьёзных данных по вторичной профилактике (то есть профилактике рецидива) этого онкологического заболевания нет. Но врачебные ассоциации рекомендуют придерживаться тех же правил, что при первичной профилактике.

Нужно быть физически активным, меньше сидеть.
Необходимо ограничить потребление алкоголя до 1 порции (14 г чистого спирта) для женщин и двух порций для мужчин в день. То есть, например, женщинам не рекомендуется пить больше 150 мл вина в день, а мужчинам - 300 мл.
Лучше бросить курить: курение повышает риск развития колоректального рака и ухудшает прогноз, если заболевание диагностировано.
Избегать «западной» диеты: большого количества мяса, в том числе красного, различных сладостей и т. д.
Возможно, стоит похудеть. Известно, что лишний вес повышает риск рецидива колоректального рака, но нет исследований, доказывающих, что похудение после постановки этого диагноза улучшает прогноз.

Другие виды онкологических заболеваний

На основе имеющихся результатов исследований Американское онкологическое общество (The American Cancer Society) разработало рекомендации для людей, вышедших в ремиссию:

Постарайтесь сохранять нормальный вес или похудейте, если имеются лишние килограммы. Здоровым считается индекс массы тела до 25 кг/м2 (то есть свой вес в килограммах нужно разделить на свой рост в метрах, возведённый в квадрат).
Занимайтесь физическими упражнениями. Как минимум 30 минут в день, не меньше 5 дней в неделю.
Питайтесь правильно, ешьте как минимум 5 порций фруктов и овощей в день. Сколько это? Одной порцией считается 2 мелких плода (например, 2 сливы), 1 средний плод (например, яблоко), половина большого плода (например, полгрейпфрута). Если речь идёт о приготовленных овощах, то 3 столовые ложки с горкой - это и есть одна порция. Картофель не учитывается, так как содержит очень много крахмала. Рекомендуется исключить из рациона красное мясо.
Ограничьте потребление алкоголя до 1 порции в день для женщин и двух для мужчин. Одна порция - это 14 г чистого спирта, то есть 150 мл вина или 350 мл пива.

Считается также, что солнечное излучение негативно сказывается на риске рецидива. Поэтому не рекомендуется посещать солярии, а за 20 минут до выхода на яркое солнце пользоваться солнцезащитным средством.

Также важно помнить, что витамины и пищевые добавки не имеют доказанной эффективности в предотвращении рецидива, а некоторые даже небезопасны. Например, большие дозы витамина A, принимаемого в таблетках, повышают риск развития рака лёгкого у курильщиков, а витамин E увеличивает вероятность возникновения рака простаты.
Если говорить о других заблуждениях, то женщинам не стоит бояться беременеть: это никак не влияет на риск рецидива.

24 марта 2016

Как жить после лечения онкологии и избежать рецидива рака?

Думаю, что каждый из нас, кто прошел лечение онкологического заболевания , хотя бы раз задумывался о том, что можно и нужно сделать для того, чтобы избежать рецидива рака . Лично у меня до сих пор проходит холодок по спине, когда я иду на очередной контроль или проверяю свою грудь после душа.

Я этого не скрываю. Да, я Светлана Догусой, автор «Рак не приговор» и человек, который заявляет, что здорова после лечения рака, я боюсь, что болезнь снова вернется ко мне. Так же как я боюсь того, что у меня может быть кариес, что мне, не дай Бог, конечно, упадет какой-нибудь предмет на голову на улице, задавит машина или случится что-нибудь еще, что может привести к летальному исходу.

Похоже, что я со своими страхами совсем не одна. К примеру, вот одно из писем, которое я получила не так давно от Галины:

Здравствуйте, Светлана! Я подписана на Вашу рассылку. Получаю рекомендации, что нужно делать, чтобы не было рецидива.
Я не злоупотребляла алкоголем, не курила, вела здоровый образ жизни (как и мои соседки по палате, когда я лежала в онкодиспансере с диагнозом РМЖ 1-я стадия).
Прошло 3 года после операции… Стала практически веганом, думаю, летом перейду на сыроедение (сейчас очень трудно и в финансовом плане тоже-овощи-фрукты очень дорогие).
Ищу причину болезни — бесполезно…Уже 3 года читаю, читаю… Ничего не могу понять. Очень боюсь рецидива.

Галина, спасибо Вам большое за Ваше письмо и Ваш вопрос. Прежде всего, хочу пожелать Вам здоровья и сказать, что делаете Вы все правильно. Редко кто сможет вот так самостоятельно собраться с силами и кардинально пересмотреть свой образ жизни и питания.

Что касается поисков причины болезни, к сожалению, на ее поиск можно потратить слишком много времени и так никогда и не найти ее. Ведь Вы же сами пишите, что всегда вели правильный образ жизни, а рак все равно настиг Вас. К тому же есть люди, кто и курит, и злоупотребляет алкоголем, а им хоть бы что!

Можно, конечно, попробовать определить , но это может быть и плохая генетика, и экология. К слову сказать, генетические анализы становятся с каждым днем все более доступными. Людям с высоким риском возникновения онкологии можно предпринимать профилактические меры заранее или просто «быть на чеку».
Не смотря на все это, никто на 100% не сможет сказать Вам, что именно послужило причиной болезни.

Вернемся всё же к страху рецидива. К сожалению, даже если человек начинает вести здоровый образ жизни и пересматривает свое отношение к жизни, страх рецидива и страх смерти всё равно может преследовать.

«И что же теперь делать?» — спросите Вы. Ну, если хотите, могу предложить: а давайте бояться ВМЕСТЕ?! 🙂

Смешно, правда? Только будет ли это выходом из положения?

Нужно понимать, что БОЯТЬСЯ — это совершенно НОРМАЛЬНО! Это инстинкт самосохранения. Страх помогает нам выживать, заставляет нас заботиться о себе, следить за собой и за своим здоровьем.

Задумайтесь, что Вы делаете для того, чтобы у Вас не было кариеса? Да, вы чистите зубы каждый день!

А что Вы делаете для того, чтобы Вам не упала, скажем, тающая сосулька на голову? Да, Вы не ходите весной в теплый день под крышами домов!

А что Вы делаете для того, чтобы Вас, не дай Бог, не задавила машина? Да, Вы внимательно переходите дорогу и только на зеленый свет!

А теперь скажите, может ли все это ГАРАНТИРОВАТЬ то, что у Вас никогда не будет кариеса, Вам никогда не упадет сосулька на голову или Вы никогда не попадете в аварию?

Ответ: конечно же нет!

Так каких же гарантий по поводу невозврата болезни Вы хотите получить от врачей или кого-либо еще?

Гарантий нет никаких, но это не значит, что все так плохо, и мы ничего не можем сделать для того, чтобы у нас не было повторения болезни.

Превратите свой страх в конструктивный

Вряд ли это будет секретом, что слово «БОЯТЬСЯ» несет в себе два заряда: и положительный, и отрицательный, смотря как на него посмотреть.

Положительный — мы боимся, и это нам дает силы и стимул для того, чтобы заботиться о своем здоровье. К примеру, когда человек узнает о своем диагнозе, то сразу бросает курить, употреблять алкоголь или что-то еще вредное для здоровья, на что у него не хватало силы воли до того, как было испытано сильное чувство страха за свою жизнь.

Отрицательное влияние, когда страх мешает нам жить, парализует, неся деструктивный характер.

Следовательно, нужно сделать так, чтобы страх превратился из деструктивного в конструктивный. Что для этого можно сделать?

Информирован — значит вооружен

Вы просто должны быть готовы и «вооружены»!
К примеру, что делают люди, которые живут в сейсмоопасной зоне? У них есть четкий план действий. Этому учат со школьной скамьи.
К сожалению, нас не учили, что делать при онкологических заболеваниях. Но этому у Вас есть возможность научиться сейчас.
У Вас тоже должен быть четкий план действий на случай рецидива или на случай постановки не очень веселого диагноза… Как на этой картинке: четкий план действий как себя вести.

Будут ли гарантировать эти действия то, что Вам удастся выжить при землетрясении? Конечно же нет! Но то, что эти действия могут помочь выжить при землетрясении — это точно!

Так давайте же вместо того, чтобы бояться лучше выберем ВМЕСТЕ сделать все для того, чтобы болезнь не повторилась.

Конкретные Шаги для предупреждения рецидива рака

Медики говорят, что следующие мероприятия, которые Вы сможете провести уже сегодня, снизят риск рецидива на очень значительную цифру:

Правильное питание — Вы найдете множество информации про антираковые диеты;
Отказ от курения и чрезмерного употребления алкоголя;
Регулярные физические нагрузки — занимайтесь спортом!;
Переехать, если возможно, в экологически благополучную зону. По возможности сделать все, чтобы минимизировать влияние плохой экологии (пить очищенную воду, использовать в жилище только экологически чистые продукты и т.д.);
По возможности, стараться минимизировать влияние стрессов;
Ежегодный и обращение к врачу немедленно при возникновении каких-либо необычных, нехарактерных, подозрительных симптомах;
и заботиться о своем здоровье;
Проанализировать дерево своей семьи на наличие «плохих» генов. В случае необходимости сделать генетический анализ мутации генов, отвечающих за защиту организма от развития онкологии. В случае выявления мутации, провести профилактические действия.

Скрещивание пальцев на удачу – не самый лучший выход!

И в заключении я хочу опубликовать письмо Ольги. Я очень благодарна ей, потому что она очень помогает мне, да и всем читателем проекта «Рак не приговор», отвечая на Ваши вопросы в комментариях, в поиске полезной информации для повышения качества жизни людям, столкнувшимся с диагнозом рак.

Антираковая тарелка от Давид Серван-Шрейбер, автора книги «Антирак» Вам в помощь.

Недавно Ольга увидела на Фэйсбуке ролик австралийки Мишель Харрис с призывами сделать все возможное, чтобы рак не вернулся и не стал метастатическим. Она выложила его на свою страницу в Фэйсбук. На сегодняшний день у этого видео уже 106 тысяч просмотров. Я думаю, что оно будет очень полезным для просмотра.
(К сожалению, по техническим причинам я не могу выложить видео на сайт. Вы можете кликнуть на картинку для просмотра видео на сайте фэйсбук (видео откроется на новой странице)).

Перевод карточек, который выполнила Ольга специально для всех нас:

2 года назад я была продиагностирована с раком груди 3 стадии. Он распространился на 27 лимфоузлов. С операцией, химией и радиацией мне был дан 40%-й шанс на выживания в следующие 5 лет.
Мне было 42 года, моим детям было 4 и 9 лет. Мне повезло: если бы мой рак распространился куда-нибудь ещё – у меня была бы 4-я стадия. Нет лечения для 4-й стадии.
Лечение не было тяжелым. Тяжело было смотреть смерти в глаза. Тяжелы переживания, что рак может вернуться. Если он вернётся куда-нибудь, он будет 4-й стадией. Если рак в 1-й, 2-й или 3-й стадии вернётся – он будет 4-й стадией.
4-я стадия означает, что рак распространился. Каждый онкобольной стоит перед лицом такого потенциального возврата.
Доктора периодически нас проверяют. Но кроме этого мы скрещиваем пальцы на удачу и молимся. Большинство пациентов в 4-й стадии, когда им говорят, что нет лечения, пробуют что-то ещё.
Существует много методов лечения, которые можно попробовать. Такие как: Артесунат, высокие дозы витамина С + озон, гипертермия, вакцина с дендритными клетками, фотодинамическая терапия, добавки: такие как индол 3 карбинол, селен, витамин Д, грибной комплекс, цитрусовый пектин, йод, медицинская марихуанна, рыбий жир, пробиотики.
Вы можете защелачивать ваш организм.
НЕЛЬЗЯ сахар, молочные продукты, мясо (особенно красное), мучное, алкоголь!
Каждый день пейте отжатые холодные соки, преимущественно – зелёные (не больше, чем один кусочек фруктов).
Ешьте органически чистые продукты.
Занимайтесь физическими упражнениями, и успокаивающими йогой, медитацией. Смотрите комедии и смейтесь! Больные в 4-й стадии выживают!

Прочитайте книгу «Рак. Радикальная ремиссия. 9 ключевых факторов для полного выздоровления» (“Radical remission”) доктора Келли Тернер (Kelly Turner), изучайте сайты Ty Bollinger, Kris Carr, Chris beat cancer. Читайте “Shattering the cancer myth”, автор Katrina Ellis. В Австралии проверьте Ian Gawler и Laura Bond. Делайте больше, чтобы предотвратить 4-ю стадию.
Если у вас есть рак зачем скрещивать пальцы и надеяться, что у вас не будет 4-й стадии?
Мониторьте ваши циркулирующие опухолевые клетки в крови. Они растут, когда рак растёт.
Лечение для рака в 4-й стадии лечит и циркулирующие опухолевые клетки. Этот анализ позволит выяснить, какое лечение работает для вашего рака.
Разве это не стоит того, чтобы попытаться? Чтобы убедиться, что вы делаете всё, чтобы предотвратить 4-ю стадию.
Скрещивание пальцев на удачу – не самый лучший выход! Делайте больше, чтобы предупредить 4-ю стадию!»

Всего вам самого доброго, а главное — берегите себя! С уважением, Ольга.

Рубрика: .

К записи "Как жить после лечения онкологии и избежать рецидива рака?" 32 комментария

Светлана, а это специально для Вас, я плакала…
ОТРЫВОК ИЗ СТАТЬИ: ПАУ Д-АРКО — МИФЫ И ПРАВДА
Автор статьи: Бугаева Е.В. и Хлебников Н.К.
***
Все началось в мае 1989 года.
Жил молодой, красивый и полный надежд на будущее человек. И было ему радостно оттого, что все впереди…
Но вот однажды, в майский день ему был поставлен диагноз: рак (лимфогранулематоз Па КС).
Врачи предложили лечение. И начались месяцы борьбы, тянувшиеся как годы. Годы борьбы за жизнь!
В сознании не укладывалось, что все надежды на жизнь могут оборваться вот так, просто, в самом начале.
Человек не мог себе даже представить, что будет вставать солнце, будет земля, ветер, море, звезды. Будет все. А его не будет!
Узлы были увеличены над ключицей, в средостении, в подмышечных областях и на брыжейке. Началось облучение.
Первые пятнадцать дней на линейном ускорителе была получена доза в 40 Гц.
Но уже через пять дней ожог пищевода, бронхов, слюнных желез.
Трудно дышать, говорить и даже пить воду, а самое главное постоянная тошнота, от которой невозможно было избавиться.
Через десять дней стали выпадать волосы, и роскошная кудрявая шевелюра быстро покинула голову.
Состояние стремительно ухудшалось ожог печени, селезенки, постлучевая пневмония (ожог легких), постлучевой перикардий (ожог сердца), ожог кишечника и репродуктивных органов.
Из-за того, что была добавлена доза облучения до 90 Гц к общей сумме.
Хочу отметить, что летальная доза 100 Гц, которая вызывает смерть, через несколько часов или дней за счет повреждения центральной нервной системы!
Доза в 10-50 Гц смерть через 1-2 недели (внутренние кровоизлияния).
Доза 3-5 Гц 50% облученных умирает в течение 12 месяцев (поражение костного мозга).
Вероятная оценка на 1 Гц (стохастические эффекты): — смертность от лейкоза 2 человека на 1 000 облученных лиц. — рак щитовидной железы 10 человек на 1000; — рак молочной железы 10 человек на 1 000 и так далее.
Врачи присоединили химиотерапию (винкристин, винбластин).
Анализ крови больше напоминал воду, чем-то, что дает жизнь организму.
И человек «сломался». Он перестал вставать, ощущать мир, радоваться солнцу …, всему.
В палате, где он лежал, почти постоянно горели бактерицидные лампы. И кроме врачей туда никого не пускали.
А от сознания безысходности и одиночества, словно «вырвали из рук надежду», было жутко.
Когда открылось кровотечение, стенка напротив его кровати покрылась алыми струйками крови, хлеставшей из горла.
Усмехнувшись про себя, он подумал: «Как в Петродворце. Самсон, разрывающий пасть льву».
Сознание затуманилось и стало покидать, уже не способное бороться тело.
Врачи, кое-как уняв кровь, поспешили выписать его домой. «Домой!», звучало у человека в голове, «скорей домой!»
Передавая его на руки матери, врачи, опустив глаза, сказали: «Крепитесь. Не более трех недель».
Дома, куда так стремился попасть человек, его кровать поставили так, чтобы он мог видеть, кто приходит в квартиру.
Сил подняться, по-прежнему не было. Но надежда вернулась, хотя помочь ему в его беде уже никто не мог.
Приходили друзья, приходили родственники, и он знал, что это прощальные визиты.
Вера и надежда жила только в нем и его старенькой маме инвалиде, у которой дороже него никого не было.
Страх пережить собственного ребенка давал ей силы бороться вместе с ним.
Через несколько дней он увидел своих родственников из Прибалтики, которые приехали в траурных одеждах и с венками — они приехали его хоронить.
Однако до этого, буквально за час, ему из аэропорта привезли небольшие баночки с капсулированной травой.
Их передали ему друзья из США.
Баночки были небольшие, но человек еще не знал, какая сила скрывается за простым названием Пау Д`Арко (кора муравьиного дерева).
Увидев, что родственники в некотором замешательстве: «Неувязочка! Рано приехали», и, собрав волю в кулак, стал принимать переданные ему заветные травяные капсулки.
Принимал в таких количествах, как подсказывало ему его обожженное, но бьющееся сердце.
И стал ждать.
Первый шаг, первая прогулка на улице.
Сам! Своими ногами! Боже, как хорошо!
Первая ступенька на лестнице! Всё! Вершина покорилась!
Когда закончились отведенные врачами сроки, человек поехал в больницу для контрольного обследования.
И каково же было удивление врачей, когда они его увидели.
Ведь он был сорок первый.
Сорок своих друзей, сорок товарищей он проводил за время пребывания в больнице. В долгий и никогда не оканчивающийся путь.
Он всех помнил по именам и лицам. Самому старшему из них было тридцать три года, он еще ощутил «возраст Христа», а самому младшему шестнадцать лет.
Это с ними он делился все время частью своей надежды и тягой к жизни.
Это он, по одному, провожал их по длинному коридору больницы на железной грохочущей каталке.
Это он с ними спускался петляющими лабиринтами вниз за очередной дозой облучения.
Это он, пока у самого были силы, водил их в ближайший кинотеатр на ночной сеанс.
Это с ними, перед тем как «сломаться», будто в предчувствии, закатил вечеринку, собрав всех в одной палате! «Синий, синий иней
Лег на провода,
В небе темно-синем
Синяя звезда…»
Пела гитара и все хором. Это была последняя ночь, когда они были все вместе.
Это к ним, за два месяца приходили разводиться мужья и жены.
Это их матери кричали в коридоре:
«Бог, забери меня, вместо ребенка!», когда врачи в палате пытались в последний миг «вернуть» им жизнь…
Воспоминания об этих людях живут в нем. Они оставили его вместо себя.
Человек выжил и вернулся туда, где он был, чтобы предотвратить, чтобы предостеречь, не дать возможности развиться раковой катастрофе…
Двенадцать лет назад этим человеком была Я! Бугаева Елена Владимировна

Очень трогательный рассказ. Статья переносит нас в далёкий 1989 год. Не знаю, где лечилась автор статьи, но помню как в 1990 году я ухаживала в онкоцентре за родственником. Как-то ему стало плохо, затошнило, и я позвала на помощь. Прибежала врач и сказала: «Ну как же! Я выписывала ему лекарство от тошноты! Посмотрите!» И она показала мне список назначенных медикаментов, большинство из которых НИКОГДА ему не выдавались медсёстрами. Я была в шоке! В стране был беспорядок, и это отразилось на системе зравоохранения тоже. Может поэтому автору статьи пришлось провожать друзей «по длинному коридору больницы на железной грохочущей каталке».
Насчёт Пау Д`Арко. Меня всегда настораживает, когда восхваляется продукт, который малоизвестен и не на слуху в производящей его стране. США находится на 6-м месте в мире по количеству онкозаболеваний (Дания — на первом) , если верить ВОЗ. В то же время выживаемость там улучшается из-за прогрессивных методов лечения. В стране много онкологических исследовательских центров и клиник, проводится много клинических испытаний. Ведётся просвещение населения о раке, его профилактике и лечении. Много есть сайтов врачей — сторонников альтернативного лечения, а также людей, победивших рак. Но информация о Пау Д`Арко там замалчивается. Почему? Вот что вычитала. Pau d’arco стал известен медицинскому сообществу в 1960-х годах. В то время, доктор по имени Теодор Мейер узнал о растении от племени из тропического леса, и использовал его для лечения пациентов, страдающих от лейкоза (рака крови). Он сообщил, что растение полностью вылечило пять больных раком. Тогда в больнице в Южной Америке использовали чай из травы для лечения больных раком и сообщили, что pau d’arco снизил боли и излечил опухоли у некоторых пациентов. Эти истории попали в прессу, и Пау д ‘ Арко был расхвален как чудо лекарство от рака в мире. Pau d’arco привлек внимание американских исследователей и фармацевтических компаний, и были проведены научные исследования с ним. Ученые изолировали активный химикат, найденный в коре и назвали его лапачол. Несколько исследований показали, что лапачол был эффективным против раковой опухоли в организме крыс, это сделало его многообещающим как лекарство от рака. В 1974 году однако, Национальный институт рака пришел к выводу, что количество pau d’arco, необходимое для того, чтобы быть эффективным против рака в организме человека, приведет к токсичным побочным эффектам и перестал исследовать pau d’arco как лекарство от рака. Среди прочего это может вызвать внутреннее кровотечение. А компонент муравьиного дерева — лапахол (лапачол) способен вызывать мутации в хромосомах.
Беременные и кормящие женщины не должны использовать Пау д ‘ Арко, так как его эффекты во время беременности не были исследованы достаточно. Pau d’arco разжижает кровь, может привести к анемии когда используется в течение длительного периода времени. По этой причине pau d’arco применять не следует до операции или у пациентов с анемией или кровоточащими проблемами. Следует покупать продукт у известного производителя. В Канаде в 1987 году, химический анализ 12 коммерческих продуктов показал, что только один содержит активный ингредиент лапачол, и это в мизерных количествах. Пау д ‘ Арко, импортированный из Аргентины, как правило, считается имеет высокое качество коры.
- Здравствуйте, Ольга! Спасибо Вам за комментарий. Я думаю, что у Елены Бугаевой есть право восхвалять продукт, потому, что он помог ей выжить. Она сама врач-онколог, профессор, Кавалер ордена Пирогова. И в то время ей некогда было думать о том, признан продукт или нет в стране, где его производят. А продукт действительно достойный, мне его рекомендовала онколог-реабилитолог после курсов химиотерапии. Я покупаю Пау д’Арко у известной компании производителя, продукт имеет cтандарт GMP.К сожалению, мы сами часто ищем альтернативные методы лечения, когда врачи помочь уже не в силах. Поэтому прежде всего важна профилактика! Но увы, и ах.. когда что-то случается, тогда ищещь возможности. Я благодарна врачам за их помощь, они честно выполняют свою работу, они лечат.
  - Информацию о Пау д’Арко автору статьи негде было тогда получить: Интернет появился только в 1991 году. Но была вера в целебный продукт. Стандарт GMP гарантирует соблюдение особых условий при его производстве, но не гарантирует того, что препарат будет эффективным против болезни. Даже какая капсула применяется, есть ли доступ воздуха к препарату в ней, как долго он сохраняет свои свойства и не портится внутри капсулы — всё важно. В Штатах все лекарственные препараты проходят контроль со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA). Но витамины и пищевые добавки этому контролю не подвергаются, а потому принимаются населением на свой страх и риск. Именно поэтому следует внимательно изучить продукт, прежде чем принять его внутрь.

Здравствуйте, Светлана! Я снова Вам благодарна!!! Ваш сайт поддержал меня в самые страшные дни, а теперь живу надеждой, что не будет рецидива. Очень здорово Вы придумали «давайте бояться вместе»!!! Вместе всё легче пережить! У меня в апреле очередное обследование. Верю-верю-верю, что всё ХОРОШО!!! (а в душе ведь немного страшновато…)

Елена Владимировна! Я очень, очень рада за Вас. Я представляю, что пришлось пережить, так как я видела и ощущала это, каждый раз приходя в палату к мужу. Все остается навсегда внутри, вырвать, спрятать невозможно, когда сегодня ты видишь человека, говоришь с ним, а завтра его уже нет…
Желаю Вам удачи, чтобы рядом с Вами были всегда любящие и понимающие люди

Книга «Рак. Радикальная Ремиссия» доктора Келли Тернер стала «Нью-Йорк таймс» бестселлером и является обязательной для прочтения больными раком. За многие годы исследований, Келли выяснила общие факторы, что объединяет всех выживших от рака людей. В своей книге она делится всеми действиями, основываясь на опыте этих людей, чтобы радикально изменить жизнь и здоровье, и победить рак.

Увидела, что доктор Келли Тернер предлагает свой он-лайн курс о радикальной ремиссии за 245 долларов, что является огромной суммой за книгу для простых американцев. Для сравнения: стоимость «второго мнения» независимого врача от 250 до 750 долларов. В интернете можно скачать эту книгу на русском языке бесплатно.

Самое главное — это здоровый образ жизни. Вредные привычки увеличивают риск рецидива в разы! Поэтому следите за своим образом жизни и старайтесь укреплять иммунитет.

В подтверждение этого замечательное видео «Лимфоциты и онко-клетки. Работа иммунной системы», пригодное для просмотра всей семьёй, вкратце и доступно о том как работают лимфоциты, являющиеся частью имунной системы

Инесса! Не совсем с Вами согласна. Мой муж вел и ведет здоровый образ жизни, но болезнь настигла после гриппа, который сломал хромосому. В период проведения ПХТ в клинике я видела большинство людей, которые также ничем не злоупотребляли и вели ЗОЖ, но тем не менее заболели.

Дорогая Светлана! Я часто вспоминаю мудрое видео «Обида» из вашей темы «Как простить обиду и зачем обиды надо прощать?». Жалко, что оно затерялось среди других тем. Стрессы способствуют возникновению рака. Поэтому важно уметь с ними справляться, если хочешь быть здоровым.

Добрый день, меня зовут Мария, 2 года назад мне тоже поставили страшный диагноз «» «Рак»»»прошла 6 курсов химиятерапии, мои близкие ничего не знают об этом, волосы не выпали, только похудела очень… Вот тоже страхи возникают, очень боюсь что это может повторится..

Хочу задать вопрос посетителям сайта: какими были ваши онкомаркёры на момент заболевания? Нормальными? Повышенными? Врачи отслеживают онкомаркёры как в процессе лечения (чтобы убедиться, что терапия эффективна), а также когда пациент в ремиссии и признаков заболевания нет. Были ли скачки и падения показателей?

С онкомаркерами на момент заболевания бывает по разному. Например, у меня при наличии РМЖ по всем показателям была абсолютная норма.
Обязательно надо проходить комплексное обследование и не полагаться только
на маркеры.
- Спасибо вам за ответ. У родственницы на момент диагностирования рака молочной железы в 3-й стадии все онкомаркёры были в пределах нормы (?!). Зато когда в ремиссии, малейшее их повышение вызывает тревогу.

Первая операция в 2012 году. рак желудка. 2016 рецидив 2 операция но только сиптоматическая опухоль не смогли вырезать. 6 курсов страшной химиотерапии опухоль убрали. Через полгода увеличились лимфоузлы опять химия. ВООБЩЕ надо настроиться к рецидивам и не падать духом. Мне сейчас 60 лет но я настроен дожить до 70. на все воля БОЖЬЯ.

Главная причина рецидива — неустраненная онкодоминанта в психике, психофизиологичесий источник рака. Для полного излечения, необходимо работать с психосоматическими причинами болезни! Это доказывается в книге психоонколога В.Л. Матреницкого «Канцерогенный ум. Психосоматические механизмы рака». Читайте и сами все поймете!

Здравствуйте?! Я из Казахстана. 2года назад моему сыну ставили диагноз Острый лимфобластный лейкоз common вариант. Получили полный курс лечения… тоисть химиютерапию и луч. Уже год в ремиссии. Поддерживающая терапия закончится через 6 месяцев. Я очень очень сильно боюсь рецедива. Подскажите пожалуйста что-нибудь.

После поддерживающей трапии надо будет переходить на профилактическую,

возможно лет на пять. Пока все раковые клетки не сдохнут. А может и пожизненно или пока не найдут ученые действенно лекарство.
Я бы посоветовал пить постоянно чагу + чистка организма от скоплений онкоклеток отварами трав Полыни, чистотела, болиголова, тысячелистника.
См. методика Образцова. Всего ничего намолоть кофемолкой траву и сьедать
перед едой чайную ложку. Но! все это под наблюдением врача. Можно еще
найти хорошего фитотерапевта по рекомендации пациэнтов. Увы рак легче предупредить чем его лечить. Кстати после питья трав волосы не выпадают.
Раньше иммунку подымали укусом пчелы, применяли прополис, перо лука зеленое-свежее перо чеснока. А вообще надо искать причину возникновения
рака. Известно что рак возникает и опухоли. Опухоли возникают при поражении организма вирусами, микроорганизмами, бактериями, грибками.
Отсюда не уничтожив в организме агента причины возникновения опухоли вы
не избавитесь от воникновeния новых опухолe. Посeму neрвoначальнo надo сдать всe сooтвeтствующиe аналиzы. Биoхимию в инфeкциonкe пoлны аналиz(там дo ста и бoлee наимнoвани), gрибки в кoжвeндисnансeрe ну и у вирусoлogov микрoбиoлogov…дoрogo а чтo дeлать?
l

Да… рак это нечто! Его легче предупредить чем лечить!
Если попал то реально чем то помочь могут только хирурги а там профилактическая
терапия до конца жизни. См. метод Образцова. Правда его метод не всем может помочь но
это хоть какая то надежда на жизнь. Применять жесткую химиотерапию и облучение
я бы не стал, так как при разложении опухоли убивается сразу печень, то есть организм поражается ядами убитых злокачественных клеток. Причем жесткое облучение костей? там же кровотворящие клетки. Вот кибернож может быть полезен в некоторых случаях, ну а дальше профилактическое лечение-другого пути вроде как нет пока! Желаю всем кто сильно хочет жить выздороветь.

Ольга. Профилактическое лечение состоит из двух разных методик.
Первая предназначена абсолютно здоровому человеку. Она предполагает изменить весь образ жизни и работы под местные условия. К примеру вы переехали на дальний север. Вот живете на Новой земле к примеру. Ну вы метеоролог.
Если питаетесь как обычно то через год а может и раньше вам обеспечена цинга.
Так как у вашего организма появляется напряженка с витаминами. А вот чукчи как то выживают. Отсюда присмотревшись к ним перейдем на нерпу, свежедобытую рыбу, оленье мясо и все ОК.
Возмем другой пример. Вы попали в длительную командировку в самую онкологическую местность в Голландии или Норвегии хотите выжить? Присмотритесь к местному коренному населению что оно ест и пьет.
Увидите что там в ходу чай из чаги, травка сабельник в ходу, чистотел да и другие местные травки.
Природа так создала симбиоз флоры и фауны в этом районе чтобы все выживали. Практически там где какие то заболевания преобладают там и произрастает лекарство прямо под ногами! Надо просто увидеть и понять как это лекарство правильно принимать. Если вы эту лекарственную травку принимаете как добавку в пищевой рацион то вы сто% не заболеете.
Еще пример большое ущелье начало его с ледников. Там естественно холодные ветры туристы в нем часто простывают а так как еще и крутые подьемы то эти два фактора обеспечивают вам заболевания сердца. Однако известно что в таких ущельях полно боярышника, рябины, шиповника, диких яблок, смородины, барбариса. Из трав Солодка, Полынь, Чистотел, Болиголов и такой мощный растительный иммуномодулятор как Золотой корень. мощный яд Джунгарский или Иссыкульский корень. В березовых перелесках гриб ЧАГА. На каменных склонах дикий чеснок и лук. На южных склонах между травы РЕВЕНЬ, на альпийских лугах щавель. На северных склонах малина. Кругом витамины, и животные, тоже к примеру барсуки это целебный барсучий жир! Природа позаботилась о животном мире!
Это все относится к профилактическому лечению предупреждающему возникновению рака вообще! Именно грамотное потребление этих продуктов валяющихся между ног практически вооружает ваш организм против заболеваний. В Голландии зимой северный ветер дол..й Нордзее, влажность воздуха 99%. Где кислород? Вот вот -это всего лишь менее процента так как вот процент еще входит азот! Дышать нечем! Во время сна то мокнешь, то мерзнешь.
Ну тут и до онкологии недалеко совсем. Но там еще есть и ЧАГА в природе, малина и ежевика крупная. Я как только приехал, на второй день у меня организм запросил водку и сало с чесноком. Я естественно купил все это и организму дал что он просил, стало намного легче жить. Хотя я по жизни трезвенник и сало практически не ем. А что делать загибаться там что-ли?
Вторая методика — это профилактика от метостаз. Если вы сделали операцию
к примеру ТНМРЖ пускай и на начальной стадии это не гарантирует от метостаз в будущем! Так как перед операцией обычно»химичат». В это время отрываются злокачественные клетки и по крови или по лимфе распространяются по организму. Да их может быть мало если вам повезет мизер. НО! Вы попали на мину замедленного действия. Причем носите её с собой! стоит вам простудиться или подхватить что либо серьезное ваш иммунитет просядет тут и покажут вам свой норов микрометостазы. Ни МРТ ни ПЭТ ни ренген тем более их не видит. Не надейтесь на онкомаркеры, они тоже ничего не покажут!
Всё это может произойти за считанный месяц! Я убедился что вся Евроонкология
вам не поможет даже при диагностике после операции все их методики сплошное фуфло. Хотя надо признать операции делают нормально. Обяательно после операции должна быть адьювантное лечение. Обязательно с изменением чрз опрдлнное время препарата. Ну и самим надо подстраховаться. Если организм
будет хорошо принимать травку- Это ведь не химия с карбоплатиной!
Посему выход только один не допускать воспалительных процессов, держать иммунку на высоте, а микрометостазы и единичные онкоклетки уничтожать ЧАГОЙ, смесью трав пищевая добавка по Образцову, ну и старые принципы раз в году пирамидкой химичится иссыкульским корнем пить для поднятия иммунки Золотой корень, женьшень. Вс это я ВАМ посоветовал бы делать всю оставшуюся жизнь! Ну что Вам стоит пить вместо кофе ЧАГУ, есть в салате ревень, пожевать ложку столовую порошка из пяти трав перед едой, плевое дело!
Раз в году прохимичится иссыкулским корнем. тут правда нужно делать под присмотром врача или медсестры. Ну а 15 капель настойки золотого корня вообще мелочь. Прислушивайтесь к организму и что он просит, то надо дать.
Не расслабляйтесь даже если почувствуете себя суперотлично ведь известно что чувствуют себя очень хорошо только больные туберкулезом за неделю перед смертью. Психологическую подготовку надо в случае онкологии трактовать так
Раз во мне сидит смертельный враг я должен его знать сам, лично в лицо, повадки, что он любит кушать а что нет. Чем его можно убить и грамотно чтобы не отравить свой организм. Заведите дневник и записывайте свое самочувствие после принятия лекарства! Это ценная информация! Анализируйте свое состояние! Особенно по утрам! Держите врага в кольце лекарств и не давайте ему передышку.
Если есть возможность следите за биохимией. уровень билирубина, лейкоцитов, состояние носоглотки, кишечника, мочи. Не переохлаждайтесь и не перегревайтесь. Это война! Или Вы убьете врага или он ВАС. Не надейтесь на врачей, ренген и лабораторию. Врач может ошибиться, техника дать сбой и вы труп!
Это война и на кону ваша драгоценная жизнь! Не забывайте вы нужны обществу и мы надеемся что Вы победите своего врага!

Главный приоритет у вас должен быть » Я уничтожу тебя рак, чтобы мне это не стоило!» Все остальное вторично! Семья, дети, муж! Муж поймет потом и дети
тоже! Вот если умрете кто будет воспитывать ваших детей и как?
Ну а улыбаться можно будет только лет через 15 и то сплевывая через плечо.

д.м.н., проф. Возный Э.К.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее часто встречаемый у женщин онкологический диагноз. За последние годы, несмотря на рост заболеваемости, отмечено уменьшение смертности от опухолей этой локализации, что объясняется, с одной стороны — выявлением все большего числа пациенток на ранних стадиях новообразования, а с другой — применением системной лекарственной терапии. История развития и прогресс лекарственной терапии онкологических заболеваний во многом — эволюция лекарственной терапии РМЖ.

Лекарственная терапия при РМЖ

Использование лекарственной терапии основывается на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом, за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, которые не могут быть сегодня визуализированы по техническим причинам. Именно эти субклинические метастазы являются основой потенциального прогрессирования.

Как показывает многолетний опыт, применение на ранних стадиях системной эндокринной терапии и химиотерапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ.

Больные РМЖ могут быть разделены на 2 группы:

1) пациентки с местно-распространенным операбельным раком;

2) больные с отдаленными метастазами (диссеминированный рак).

Исходя из этого положения, цели лечения в каждой группе разные.

Для пациенток первой группы — излечение на основе применения всех видов лечения: операции, лучевой и лекарственной терапии.

Для пациенток второй группы — достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально возможного периода; увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества.

С 50-х гг. ХХ в. начались первые исследования по адъювантной химиотерапии отдельными препаратами в монорежимах, но позитивных результатов получено не было. В 60-х гг. были инициированы исследования по применению комбинированной химиотерапии.

В 70-х гг. ХХ в. адъювантная полихимиотерапия проводилась больным с метастазами в лимфатические узлы, а начиная с 80-х гг. в эти исследования были включены больные с непораженными лимфатическими узлами.

Полученные положительные результаты лечения способствовали увеличению числа клинических исследований по адъювантному лечению больных РМЖ при всех стадиях опухолевого процесса.

Группа по изучению ранних стадий РМЖ (EBCTCG) провела международный метаанализ (Оксфордские обзоры) всех рандомизированных исследований по адъювантной терапии определенных групп пациенток с инвазивным РМЖ (EBCTCG 1985, 1990, 1995 и 2000 гг.). Так, женщины моложе 40 лет имеют максимальное сокращение риска возникновения метастазов при системной адъювантной химиотерапии на 37%, а пациентки в возрасте 60-69 лет достигают статистически существенного сокращения риска рецидива на 18%.

В последние десятилетия во всех возрастных группах отмечается увеличение времени до наступления смерти от РМЖ. Наиболее высокое относительное сокращение смертности отмечается среди женщин моложе 40 лет по сравнению с 60-69-летними, 27 против 8% соответственно /1; 2/. Эти данные приведены в таблице 1.

Таблица 1

Преимущества адъювантной терапии по сравнению с наблюдением

Возраст пациенток, годы	Терапия	Сокращение рецидива, %	Сокращение смертности, %
<50		45±8	32±10
50-59	Тамоксифен — 5 лет по сравнению с наблюдением	37±6	11±8
60-69	Тамоксифен — 5 лет по сравнению с наблюдением	54±5	33±6
<40		37±7	27±8
40-49	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	35±5	27±5
50-59	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	22±4	14±4
60-69	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	18±4	8±4

Bonadonna в 1976 г. опубликовал результаты исследования по классической адъювантной химиотерапии CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил) по сравнению с группой наблюдения почти у 400 пациенток с метастазами РМЖ в лимфатические узлы, где показал сокращение риска рецидива и смерти. Его же публикация спустя 20 лет, в 1995 г., подтвердила эти преимущества у тех же больных /3; 4/.

Обзор данных рандомизированных исследований EBCTCG по использованию адъювантной полихимиотерапии, проведенный в 1998 г. /2/, констатировал ее достоверное преимущество в увеличении безрецидивной выживаемости и сокращении уровня смертности (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность комбинированной химиотерапии (2)

Режим	Число пациенток	Сокращение числа рецидивов, %	Сокращение смертности, %
Все режимы полихимиотерапии	18788	23,5±2,1 (2p<0,00001)	15,3±2,4 (2p<0,00001)
CMF	8150	24±3 (2p<0,00001)	14±4 (2p<0,00009)
CMF + дополнительный цитостатик	3218	20±5 (2p<0,00004)	15±5 (2p<0,003)
Другие режимы	7420	25±4(2p<0,00001)	17±4(2p<0,00004)

На следующем этапе развития адъювантной терапии было показано преимущество антрациклин-содержащих режимов по сравнению с CMF /5; 6/.

Использование 6 циклов САF (циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил) дает 2% увеличение выживаемости (р=0,03) по сравнению с СМF /5/. Использование эпирубицина в комбинации СЕF (циклофосфамид, эпирубицин, фторурацил) также улучшило результаты безрецидивной и общей выживаемости /6/.

В исследовании NSАВР В−15 /6/ при сравнении 6 курсов СМF и 4 курсов АС (доксорубицин, циклофосфамид) не были получены различия в безрецидивной и общей выживаемости между 2 группами /7/, что позволяет в настоящее время использовать режим АС в адъювантном лечении.

В обзоре EBCTCG (1998 г.) проведен анализ 11 рандомизированных исследований, с включением 5942 пациенток, где непосредственно сравнили режимы, содержащие антрациклины, с CMF /2/. Из них 8 включали использование режимов с 3 препаратами, FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) или FAC (фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид). В целом отмечено пропорциональное сокращение риска рецидива на 12% и сокращение риска смерти на 11%, что соответствует статистически достоверному абсолютному увеличению 5-летней выживаемости на 2,7%. Результаты трех исследований с использованием комбинации двух препаратов AC (доксорубицин, циклофосфамид) или ЕС (эпирубицин, циклофосфамид) включали более 50% всех пациенток. Эти три исследования показали результаты, схожие по сравнению с терапией CMF /2/.

Обновленные в 2000 г. данные EBCTCG, включающие 15 исследований по сравнению схем, содержащих антрациклины и CMF, демонстрируют существенную выгоду антрациклин-содержащих режимов, с 3 препаратами по сравнению с CMF, а также преимущество 6 циклов FAC/FEC по сравнению с AC/EC, что, возможно, связано с бóльшей продолжительностью химиотерапии и дополнением схемы фторурацилом /8/.

При выборе режима адъювантного лечения на основе антрациклинов должны быть приняты во внимание такие потенциально возможные поздние осложнения, как нарушение функции сердца и лейкозы. Риск развития кардиомиопатии, вызванной используемыми дозами антрациклинов в адъювантной терапии, составляет менее 1%. Частота возникновения миелодисплазий и вторичных лейкозов увеличивается у пациенток, получающих CMF, и коррелирует с увеличением суммарной дозы алкилирующих агентов (циклофосфамид), а также с облучением. При использовании стандартных доз и режимов химиотерапии, риск развития лейкозов составляет приблизительно 1,5% /9; 10; 11/.

Существует противоречие в использовании режимов, содержащих антрациклин и CMF у пациенток с гиперэкспрессией онкогена HER−2/neu . Ретроспективный анализ 3 рандомизированных исследований по использованию адъювантной терапии, включающей режим лечения с доксорубицином, показал, что пациентки с гиперэкспрессией HER−2/neu имеют б´ольший эффект от терапии доксорубицином, чем больные с HER−2/neu (-)опухолями /12; 13; 14/.

Проводимые в настоящее время исследования должны ответить на вопрос, какие цитотоксические агенты являются более предпочтительными (если таковые вообще имеются) для увеличения выживаемости больных с HER−2neu+ . Пока экспрессия HER−2/neu не должна влиять на выбор адъювантного режима терапии, кроме тамоксифена.

В настоящее время ведутся исследования, уточняющие значение таксанов в адъювантной терапии.

Исследовательская группа по изучению рака и лейкемии (GALGB) в исследовании 9344, куда вошли пациентки с метастазами в лимфатические узлы, провела сравнение 4 циклов AC с разными дозами доксорубицина (60, 75 и 90 мг/м 2) c 4 циклами AC и последующими 4 циклами монохимиотерапии паклитакселом, в дозе 175 мг/м 2 . Все больные с положительными рецепторами гормонов в последующем получали тамоксифен. При медиане наблюдения 60 мес анализ полученных результатов показал, что у пациенток, получавших паклитаксел, отмечено 17% (относительное) и 5% (абсолютное) увеличение времени до прогрессирования. Соответствующее сокращение риска смерти составило 18 и 3%. При этом наибольшую пользу получили больные с РЭ (-). Кроме того, в исследовании было показано, что увеличение разовой дозы доксорубицина не оказывает влияния на показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости, а увеличивает токсичность /15/.

Еще в одном исследовании, проведенном в госпитале M.D. Anderson, сравнили эффективность 8 циклов FAC и 4 циклов FAC с последующими 4 циклами паклитаксела (250 мг/м 2 в течение 24 ч); было показано 3% увеличение безрецидивной выживаемости в пользу группы с паклитакселом после 60 мес наблюдения (P=0,09) (Thomas et al., 2000).

В исследовании национальной исследовательской группы по изучению адъювантного лечения РМЖ и рака кишечника NSABP B−28 схема лечения практически соответствовала таковой при CALGB за исключением того, что доза паклитаксела составляла 225 мг/м 2 . После 67 мес наблюдения результаты NSABP B−28 показали 17% сокращение разницы возникновения рецидивов между группами с абсолютным различием 4% (р=0,008) без существенной разницы в общей выживаемости.

В исследовании международной группы по изучению РМЖ (BCIRG) 001, с включением 1491 больной, сравнили 6 циклов FAC (фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед) и 6 циклов терапии TAC (доцетаксел 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед). После 55 мес наблюдения у пациенток с положительными рецепторами (ЭР/ПР+), получивших терапию TAC, отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования на 28% по сравнению с FAC (p=0,0076), у больных с отрицательными рецепторами (ЭР/ПР-) также выявлено увеличение времени до прогрессирования на 31% (p=0,0297). Общая выживаемость составила 89 и 87%, соответственно, при этом отмечено сокращение риска смерти на 30% (р=0,008) при использовании терапии TAC. Токсические реакции, в виде нейтропении 3 и 4 степени, чаще встречались при терапии TAC по сравнению с FAC (65 и 49,3%, соответственно, р≤0,05), кроме того чаще отмечались анемия, стоматиты, астения. Решение вопроса о рекомендации комбинации TAC будет принято после окончательного определения эффективности воздействия доцетаксела в этой комбинации на выживаемость больных ранними стадиями РМЖ, что требует более длительного наблюдения.

Будут ли таксаны наиболее эффективны в комбинациях со старыми агентами или их нужно использовать последовательно, после стандартной комбинации, также остаются вопросами, требующими дополнительного изучения.

Усовершенствование дозовых режимов, последовательность введения уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов в адъювантной химиотерапии РМЖ стали предметом изучения крупного рандомизированного исследования INT C9741 /16/.

В этом исследовании, включающем 2 тыс. пациенток, были рассмотрены 2 положения:

1. Частота введения . Применение лекарственных препаратов с укороченным интервалом между введением отдельных доз. При этом каждый из активных препаратов используется в виде множественных циклов, а не путем наращивания доз. Использование КСФ позволяет использовать 2-недельные интервалы вместо обычных 3 нед.

2. Последовательность терапии . Препараты применяются не одновременно, а поочередно, что основано на гипотезе частого введения препарата в терапии медленно растущих опухолей, к числу которых относится РМЖ.

В ходе исследования изучались вопросы использования последовательного и одновременного введения одних и тех же препаратов, с 3- или 2-недельными интервалами между курсами. Все больные были разделены на четыре группы: первая группа последовательно получала доксорубицин (60 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла, затем паклитаксел (175 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла и затем (600 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла; вторая — те же препараты, в тех же дозах, но интервалы между циклами составляли 2 нед; третья группа — одновременно получала те же дозы тех же препаратов совместно с филграстимом, каждые 3 нед; четвертая — одновременно те же препараты и дозы, но с 2-недельным интервалом, плюс филграстим.

В результате безрецидивная выживаемость при использовании режимов частого введения достоверно превосходила этот показатель при использовании режимов химиотерапии, применявшихся каждые 3 нед. Безрецидивная 4-летняя выживаемость составила 82% для частого введения и 75% для других схем. Общая 3-летняя выживаемость равнялась 92% при частом введении и 90% для режимов с 3-недельным интервалом. Полученные данные свидетельствуют о том, что интенсификация, т.е. сокращение интервалов между циклами, улучшает клинические результаты и что последовательная химиотерапия с использованием частого дозирования имеет меньшую токсичность и является столь же эффективной, как и режим одновременного применения препаратов.

Что касается трастузумаба (Герцептина), моноклональные антитела, против HER−2/neu рецептора, то при совместном его использовании с химиотерапией AC или паклитакселом было показано увеличение выживаемости пациенток /17/. В настоящее время продолжаются 4 рандомизированных исследования по изучению потенциальной выгоды трастузумаба в комбинации с адъювантными режимами химиотерапии. Пока трастузумаб не должен быть включен в адьювантную терапию вне клинических исследований.

Все вышеприведенные результаты адъювантного лечения продемонстрировали существенное преимущество дополнительной терапии для всех больных — независимо от возраста, поражения лимфатических узлов, гормонального статуса, хотя польза для каждой пациентки зависит от факторов прогноза развития болезни и ответа опухоли на проводимое лечение.

Таким образом, все больные с операбельным РМЖ должны получать дополнительное лечение.

Каждый обзор EBCTCG неоднократно демонстрировал преимущества системной адъювантной химиотерапии во всех подгруппах пациенток с агрессивным РМЖ, независимо от менопаузного статуса, поражения аксиллярных лимфатических узлов, возраста или рецепторного статуса. Польза для каждой пациентки должна соотноситься с потенциально неблагоприятными эффектами химиотерапии. Единственная группа пациенток, для которых риск химиотерапии может превышать пользу — это больные, у которых опухоль имеет размеры ≤1 см с отрицательными лимфатическими узлами или размерами ≤3 см с благоприятным гистологическим вариантом (трубчатый, папиллярный, муцинозный, медуллярная и аденоидная цисткарцинома) рака.

Современные данные по использованию адъювантной химиотерапии, в т.ч. и отечественных авторов /84; 85/, говорят о необходимости ее применения у женщин с метастазами в лимфатические узлы или без них, но с высоким риском рецидива заболевания.

На основании полученных в клинических исследованиях результатов /83/, сегодня в адъювантном режиме используются следующие эффективные схемы химиотерапии (табл. 3).

Таблица 3

Режимы адъювантной химиотерапии, использующиеся в практике

Режим	Препарат	Дозы	Дни введения	Циклы
AC	Доксорубицин Циклофосфамид	60 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1 1	Каждые 3 нед х 4
AC" Паклитаксел	AC	См. выше		Каждые 3 нед х 4
	Паклитаксел	175 мг/м 2 в/в	1	После AC Каждые 3 нед х 4
CMF (классич.)	Циклофосфамид Метотрексат Фторурацил	100 мг/м 2 внутрь 40 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
A" CMF	Доксорубицин	75 мг/м 2 в/в	1	Каждые 3 нед х 4
	CMF (классич.)	См. выше		Каждые 3 нед х 8
FAC	Фторурацил Доксорубицин Циклофосфамид	500 мг/м 2 в/в 50 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1 и 4 3 (72 ч инф) 1	Каждые 3-4 нед х 4-8 курсов
FEC	Фторурацил Эпирубицин Циклофосфамид	500 мг/м 2 в/в 100 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1 1 1	Каждый 21 день х 6
CEF*	Циклофосфамид Эпирубицин Фторурацил	75 мг/м 2 внутрь 60 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
CAF (GALGB)	Циклофосфамид Доксорубицин Фторурацил	600 мг/м 2 в/в 60 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1 1 1 и 8	Каждые 28 дней х 4
CAF (SWOG)	Циклофосфамид Доксорубицин Фторурацил	100 мг/м 2 внутрь 30 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
M" F	Метотрексат Фторурацил Лейковорин	100 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в 15 мг/м 2 внутрь	1 и 8 1 и 8 Каждые 6 ч в 1 и 8 дни	Каждые 28 дней х 6

* с использованием антибиотиков для профилактики фебрильной нейтропении.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в пременопаузе

Современные данные по использованию адъювантной эндокринотерапии показали возможность гормонального воздействия в различных клинических ситуациях.

По данным обзора EBCTCG (табл. 4), опубликованного в 1995 г., видно, что женщины моложе 50 лет в случае удаления яичников (хирургическим методом или облучением, без использования химиотерапии) имели существенное преимущество в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с наблюдением, (25±7) % сокращение ежегодной разницы рецидивирования и (24±7) % сокращение ежегодной разницы смерти /69/.

Таблица 4

Эффективность хирургического удаления яичников, химиотерапии и терапии тамоксифеном у женщин младше 50 лет с ранним раком молочной железы: косвенное сравнение

Источник	Безрецидивная выживаемость, сокращение (SD*) по сравнению с наблюдением, %	Общая выживаемость, сокращение (SD) по сравнению с наблюдением, %
EBCTCG Lancet.- 1996.- 348.- 1189-1196	Хирургическая овариэктомия (n=1,295) 25 (SD7)	Хирургическая овариэктомия (n=1,295) 24 (SD7)
EBCTCG Lancet.- 1996.- 352.- 930-942	Химиотерапия (n=4,540) 35 (SD 4)	Химиотерапия (n=4,540) 27 (SD 5)
EBCTCG Lancet.- 1996.- 351.- 1451-1467	Тамоксифен** 5 лет (n=1,327) 45 (SD 8)	Тамоксифен** 5 лет (n=1,327) 32 (SD 10)

*SD — стандартное отклонение
** У женщин с РЭ+ опухолями

В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании ZEBRA (ассоциация исследования раннего рака молочной железы), с включением 1640 пациенток репродуктивного возраста, младше 50 лет, показано, что при медиане наблюдения 7,3 года лютеинизирующий гонадотропин-рилизинг гормон (ЛГРГ) — гозерелин и CMF в адъювантном лечении обеспечивают одинаковую безрецидивную (281 против 269 случаев; HR=1,05; 95%CI 0,88-1,24; p=0,597) и общую выживаемость (148 против 154 смертей; HR = 0,94; 95%CI 0,75-1,18; p=0,622) у больных РМЖ с пораженными лимфоузлами и положительными рецепторами (ЭР+). Больные с отрицательными рецепторами (ЭР-) имели меньшую безрецидивную (89 против 66 случаев; HR=1,83; 95%CI 1,33-2,52; p=0,0001) и общую выживаемость в группе ЛГРГ по сравнению с СMF (66 против 47 смертей; HR = 1,64; 95%CI 1,13-2,39; p=0,009) /77/.

Побочные эффекты после 24 нед лечения были типичными для химиотерапии (облысение, тошнота/рвота и инфекции), а в группе ЛГРГ отмечались менопаузные симптомы (сухость влагалища и приливы), которые становились фактически одинаковыми по сравнению с CMF после окончания лечения /78/. Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с (ЭР+) целесообразно использовать в адъювантном режиме ЛГРГ, а не CMF, а у женщин с (ЭР-) — наоборот.

Исследование IBCSG (международная группа по изучению РМЖ) /72/, сравнивающее терапию ЛГРГ с CMF, а также последовательное использование химиотерапии CMF и гозерелина, с включением 1063 пациенток в пременопаузе, без метастазов в лимфоузлы (70% из них имели положительные рецепторы ЭР+), с медианой наблюдения 5,7 лет, показало, что пациентки в пременопаузе без пораженных лимфоузлов, чьи опухоли имеют низкий уровень рецепторов эстрогена или их отсутствие (ЭР-) имеют большую пользу от химиотерапии, а больные с ЭР+ имеют одинаковый процент эффекта. Также подтверждено положение, что последовательное использование химиотерапии и ЛГРГ превосходит каждый из методов в отдельности. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5

Пятилетняя безрецидивная выживаемость (число случаев/число больных)
Гозерелин	CMF	CMF" Гозерелин
ER+ 81% (41/229) ER- 72% (31/106)	81% (49/246) 83% (21/104)	88% (36/243) 88% (16/103)
Риск развития рецидива (95% Cl) p value
CMF" Гозерелин Против CMF	CMF" Гозерелин Против Гозерелина	CMF против Гозерелина
ER+ 0,73 (0,48-1,13) 0,16 ER- 0,73 (0,38-1,41) 0,36	0,73 (0,48-1,13) 0,16 0,73 (0,38-1,41) 0,36	0,73 (0,48-1,13) 0,16 0,73 (0,38-1,41) 0,36

Таким образом, в независимых исследованиях получены идентичные результаты.

Результаты французского исследования FASG 06 /79/ по сравнению комбинации медикаментозного «удаления яичников» ЛГРГ (triptorelin) + тамоксифен с режимами химиотерапии на основе антрациклинов у пациенток в пременопаузе с положительными к гормонам рецепторами и пораженными лимфатическими узлами (1-3 узла), после 54 мес наблюдения, показали высокую безрецидивную и общую выживаемость при использовании обоих режимов (табл. 6).

Таблица 6

Выживаемость больных после эндокринной и химиотерапии

Выживаемость, %	ЛГРГ + тамоксифен	FEC	p value
Безрецидивная	91,7	80,9	0,12
Общая	97	92,9	0,18

Химиотерапия и выключение функции яичников в отдельности являются высокоэффективными методами терапии операбельного РМЖ у женщин в пременопаузе. Предметом последующих исследований стало изучение возможностей комбинации этих двух методов. Надо подчеркнуть, что аменорея, достигнутая после лекарственной терапии, относится к благоприятным факторам прогноза развития болезни.

Выключения функции яичников у женщин в пременопаузе в дополнение к химиотерапии имеет преимущества, поскольку химиотерапия не всегда индуцирует аменорею. Так, у больных моложе 40 лет частота аменореи после 3 мес химиотерапии составляет 40% (95%CI36-44), кроме того, выключение функции яичников необходимо у пациенток с восстановлением менструации после химиотерапии /80/.

Результаты исследования международной группы по изучению РМЖ (IBCSG) подтвердили данную позицию. У женщин в пременопаузе без метастазов в лимфоузлы и с ЭР/ПР-, последовательное применение ЛГРГ после терапии CMF приводит к сокращению риска рецидивирования по сравнению с одной химиотерапией, особенно для молодых пациенток. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 88 и 62% соответственно /72/.

Как показал анализ лечения 3700 больных в пременопаузе (314 были моложе 35 лет), получавших различные режимы CMF, химиотерапия, к сожалению, не обеспечивает должного выключения функции яичников. Возможно поэтому молодые пациентки имели более высокий риск рецидивирования и смерти, чем старшие, особенно в случае опухолей с ER +. Безрецидивная выживаемость была самой короткой у тех молодых пациенток с положительными рецепторами (ER +) в опухоли, у которых не была достигнута аменорея (табл. 7).

Таблица 7

Безрецидивная выживаемость и риск рецидивирования у пациенток в разных возрастных группах

ЭР+	Число больных		10-летняя безрецидивная выживаемость, %
ЭР+	<35 лет	>35 лет	<35 лет	>35 лет	Отн. риск (95% Cl)	p
Нет аменореи	61	320	23 (6)	38 (3)	1,67 (1,19-2,34)	0,003
Аменорея	28	820	29 (7)	47 (2)	1,31 (0,82-2,09)	0,26

Отношение рисков >1 указывает на увеличенный риск рецидивирования для более молодых (<35 лет) по сравнению со старшими (>35 лет) пациентками.

Таким образом, эндокринные эффекты одной химиотерапии недостаточны для молодых женщин, и эти пациентки должны получать дополнительную эндокринную терапию (тамоксифен или выключение функции яичников), особенно в случае ЭР+.

В многоцентровом кооперированном ECOG/SWOG/CALGB исследовании INT−0101 /74/ с оценкой результатов лечения 1504 пациенток, сравнивались 6 курсов CAF и 6 курсов CAF с последующей терапией гозерелином в течение 5 лет, а так же 6 курсов CAF + последовательно гозерелин 5 лет + тамоксифен 5 лет. В таблице 8 приведены данные по 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Таблица 8

Результаты исследования ECOG/SWOG/CALGB

* CAF + гозерелин по сравнению с CAF
**CAF + гозерелин + тамоксифен по сравнению с CAF + гозерелин
н.д. — не достоверно

Как видно из таблицы, наибольший эффект достигается при использовании химиотерапии в комбинации с гозерелином и тамоксифеном, особенно у женщин моложе 40 лет при последовательном применении.

В исследовании Mam−1 GOCSI I /76/, 466 пациенток с пораженными лимфатическими узлами, после хирургического лечения; больные были разделены на 4 группы сравнения:

первая — получала химиотерапию CMF,

вторая — доксорубицин с последующей терапией CMF,

четвертая — доксорубицин с последующей терапией CMF, далее — гозерелин + тамоксифен. Результаты 5 летнего наблюдения в виде соотношение рисков представлены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты исследования Mam−1 GOCSI I

Показатель	Отношение рисков Антрациклины по сравнению Без антрациклинов	Отношение рисков Химиотерапия + эндокринная терапия по сравнению с одной химиотерапией
Рецидивирование	0,86 (р=0,42)	0,71 (р=0,04)
Выживаемость	0,79 (р=0,31)	0,86 (р=0,52)

Анализ результатов был проведен в зависимости от размера опухоли, числа пораженных лимфатических узлов и РЭ статуса. При сравнении терапии антрациклинами и без антрациклинов, отношение рисков составило <1 в пользу антрациклинов. При сравнении химиотерапия + эндокринная терапия с одной химиотерапией, отношение рисков было <1 в пользу химиотерапия + эндокринная терапия. Эти данные доказывают необходимость проведения последующей эндокринной терапии после адъювантной химиотерапии для женщин в пременопаузе.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в постменопаузе

Анализ 55 исследований, с включением 37 тыс. женщин в постменопаузе, получавших тамоксифен в адъювантном режиме, опубликованный в 1998 г., показал увеличение безрецидивной и общей выживаемости больных, получавших тамоксифен в течение 5 лет. Кроме того, имеет место 50% снижение риска развития рака в противоположной железе, независимо от гормонального статуса первичной опухоли.

Важным для практики является увеличенный риск развития рака эндометрия на фоне приема тамоксифена, наиболее выраженный у женщин в постменопаузе /66/.

В последние несколько лет внимание исследователей направлено на изучение ингибиторов ароматазы в адъювантной терапии РМЖ. Особенно интересны данные недавно проведенного исследования с включением 5187 женщин в постменопаузе, где летрозол использовался в дозе 2,5 мг в день в последующие 5 лет после стандартного 5-летнего приема тамоксифена. На момент публикации 4-летняя выживаемость больных после дополнительного приема летрозола равнялась 93% по сравнению с 87% в группе наблюдения. На фоне лечения летрозолом не наблюдалось учащения остеопороза и переломов /67/. Следовательно, получен ответ на вопрос, что делать с больными после 5 лет приема тамоксифена — давать летрозол.

В многоцентровом рандомизированном исследовании (АТАС), с включением 9366 пациенток в постменопаузе сравнивались три режима: анастрозол — 1 мг в течение 5 лет; тамоксифен — 20 мг в течение 5 лет и комбинация этих препаратов. В опубликованных 4-летних результатах показано преимущество терапии анастрозолом, по сравнению с тамоксифеном в безрецидивной выживаемости (86,9 против 84,5%; HR=0,86; 95%CI 0,76-0,99; p=0,03), особенно у больных с положительными рецепторами в опухоли (HR=0,82; 95%CI 0,70-0,96; p=0,014); времени до прогрессирования (HR = 0,83; 95%CI 0,71-0,96; p=0,015); в меньшей частоте возникновения рака в противоположной молочной железе (отношение рисков 0,62 95%CI 0,38-1,02; p=0,062), особенно у больных с положительными рецепторами в опухоли (отношение рисков 0,56; 95%CI 0,32-0,98; p=0,042). Рак эндометрия (р=0,0007), маточные кровотечения (р<0,001), цереброваскулярные осложнения (p<0,001), тромбоз вен (p<0,001) и приливы (p<0,001) встречались реже у пациенток, получавших анастрозол. Проявления осложнений со стороны костно-мышечной системы (p<0,001) и частота переломов (p<0,001) были менее выражены в группе тамоксифена. В группе комбинации обоих препаратов не получено преимуществ /86/. Таким образом, применениеанастрозола в адъювантном режиме на протяжении 4-х лет имеет преимущество перед тамоксифеном.

Результаты всех проведенных исследований по адъювантному лечению РМЖ регулярно обсуждаются на представительной международной конференции, где после прихода к общему согласию даются рекомендации для практического использования адъювантной терапии. Последняя, восьмая конференция прошла в 2003 г. в Санкт-Галене, где были внесены некоторые изменения в рекомендации /78/. Все больные без метастазов в лимфатические узлы в зависимости от факторов прогноза разделены на группы минимального и среднего риска рецидивирования. Больные с метастазами в лимфатические узлы относятся к группе высокого риска (табл. 10).

Таблица 10

В зависимости от группы риска, т.е. набора факторов прогноза развития рецидива, были даны рекомендации по адъювантному лечению практически каждой конкретной больной. При этом схемы и дозы препаратов в каждой стране могут быть различными (табл. 11).

Таблица 11

Основные принцины адъювантной лекарственной терапии больных местно-распространенным РМЖ

Гормональный статус	Риск
Гормональный статус	Минимальный риск (без метастазов в лимфоузлы)	Средний риск (без метастазов в лимфоузлы)	Больные с метастазами в лимфоузлы
Гормонозависимые
Пременопауза	Тамоксифен или ничего	ЛГРГ-аналог (или овариэктомия + тамоксифен (± химиотерапия) или химиотерапия, затем тамоксифен±ЛГРГ-аналог (или овариэктомия) или тамоксифен или ЛГРГ-аналог или овариэктомия)	Химиотерапия, затем тамоксифен (±ЛГРГ-аналог (или овариэктомия) или ДГРГ-аналог (или овариэктомия) + тамоксифен (± химиотерапия)
Постменопауза	Тамоксифен или ничего
Гормононезависимые
Пременопауза	Нет	Химиотерапия	Химиотерапия
Постменопауза	Нет	Химиотерапия	Химиотерапия

На конференции обозначены общие подходы к адъювантной эндокринотерапии:

Ингибиторы ароматазы, несмотря на их преимущество по сравнению с тамоксифеном в достижении безрецидивной и общей выживаемости, у больных в постменопаузе с РЭ+/РП+, могут быть использованы при непереносимости и противопоказаниях к тамоксифену.

Применение тамоксифена и аналогов ЛГРГ у больных в пременопаузном периоде более эффективно, чем применение только аналога ЛГРГ.

У больных с РЭ-/РП- после химиотерапии с последующей терапией аналогом ЛГРГ зарегистрированы более высокие результаты.

Применение химиотерапии с последующим использованием тамоксифена у больных пременопаузного возраста с положительными рецепторами более эффективно, чем только химиотерапия.

В настоящее время общепринятым в адъювантной терапии считается использование тамоксифена внутрь в дозе 20 мг на протяжении 5 лет.

Супрессия функции яичников достигается использованием аналогов ЛГРГ (гозерелина) п/к в дозе 3,6 мг каждые 28 дней на протяжении 2 лет.

Предоперационная системная лекарственная терапия

Цели предоперационной (индукционной) системной терапии у больных операбельным РМЖ:

Достижение полной патоморфологической ремиссии;

Уменьшение объема первичной опухоли;

Уменьшение размеров и числа пораженных лимфатических узлов;

Увеличение доли консервативных хирургических вмешательств;

Элиминация отдаленных метастазов;

Планирование адекватного адъювантного лечения на основании оценки ремиссии in vivo .

В нескольких рандомизированных исследованиях изучено влияние предоперационной и адъювантной химиотерапии в одних и тех же режимах. Самое большое из них, NSABP B−18 /19/, в которое включено 1523 женщины, получивших 4 цикла химиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м 2 и циклофосфамид 600 мг/м 2 , каждые 3 нед) до или после хирургического лечения.

Выбор времени проведения химиотерапии не повлиял на 5-летнюю безрецидивную (67,3 и 66,7%) и общую выживаемость (80 и 79,6%) в обеих группах пациенток, хотя предоперационная химиотерапия дала возможность проведения б´ольшему числу больных органосохраняющей операции.

Также была выявлена четкая корреляция между полной патоморфологической ремиссией опухоли (отсутствие опухолевых клеток) и выживаемостью /19/. Использование предоперационной химиотерапии позволило получить 13% полных патоморфологических ремиссий, и только у этих больных было отмечено увеличение 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Второе крупное рандомизированное исследование со схожим дизайном проведено EORTC /22/, в котором были подтверждены результаты исследования NSABP B−18: число органосохраняющих операций после предоперационной химиотерапии возрастает. Выживаемость увеличивается только при полной клинико-морфологической ремиссии.

В госпитале M.D. Anderson после проведения предоперационной химиотерапии по схеме FAC выявлена та же закономерность между патоморфологическим ответом и выживаемостью в случае исчезновения пораженных лимфатических узлов /21/.

Полная патоморфологическая ремиссия стала самым важным критерием в оценке эффективности предоперационной химиотерапии /20; 21; 87/.

При использовании антрациклин-содержащих схем регистрируется достижение 17% полных патоморфологических ремиссий /20-23/.

С увеличением числа курсов химиотерапии и введением в схему терапии таксанов значительно возрастает число полных патоморфологических ремиссий — от 25 до 34% /24-28/

Так, в исследовании NSABP B−27 /25/ было проведено сравнение режимов:

1. 4 цикла AC + последующая операция + 4 курса АС;

2. 4 цикла AC + последующая операция + 4 цикла доцетаксела;

3. 4 цикла АС + 4 курса доцетаксела + операция.

В результате в группе пациенток, получающих AC + доцетаксел, число полных патоморфологических ремиссий было вдвое больше по сравнению с пациентками, получавшими AC (26 по сравнению с 14% соответственно). Необходимо более длительное наблюдение для определения влияния высокого уровня патоморфологических ремиссий на увеличение выживаемости после последовательного использования таксанов в предоперационном режиме.

Рецепторный статус влияет на эффективность системной предоперационной химиотерапии. Пациентки с РЭ- опухолями имеют бóльшую эффективность, чем с РЭ+. При сравнительном анализе данных более чем о 1000 пациентках, получавших предоперационную химиотерапию, полная патоморфологическая ремиссия (pCR) была в 4 раза выше у пациенток с РЭ- опухолями по сравнению с РЭ+ больными /29/.

Следовательно, проведение предоперационной химиотерапии увеличивает процент органосохраняющих операций, что было показано во всех исследованиях. Достижение полной патоморфологической ремиссии способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости. Таким образом, целью предоперационной химиотерапии является достижение полной патоморфологической ремиссии. Достижение этой цели у как можно бóльшего числа больных требует ответов на следующие вопросы:

1. Какое должно быть количество курсов химиотерапии?

2. Необходима ли смена схемы химиотерапии?

3. Когда должна быть произведена смена схемы химиотерапии?

4. Когда должна быть проведена окончательная оценка противоопухолевого эффекта?

5. Каким образом должна проводиться оценка состояния лимфатических узлов?

6. Какие факторы прогноза должны быть использованы для отбора больных?

В настоящее время изучаются возможности использования эндокринной терапии в предоперационном лечении больных в постменопаузе с положительными рецепторами /90/. Максимальный эффект был получен при использовании летрозола в дозе 2,5 мг в течение 3 мес; он равнялся 92%, что позволило всем больным провести органосохраняющее лечение.

Лечение метастатического РМЖ

Цели лечения метастатического РМЖ:

Достижение клинической ремиссии,

Ее удержание в течение максимального периода,

Увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества.

Больные с множественными метастазами рака должны быть отнесены к группе больных с хроническим течением заболевания, т.к. болезнь характеризуется периодами прогрессирования заболевания и периодами ремиссии после успешного проведения системной противоопухолевой лекарственной терапии.

В зависимости от вида рецидива РМЖ ставятся и цели, для достижения которых выбираются виды лечения: операция, химиотерапия, эндокринная терапия или их комбинация /85/. В случае рецидива, если:

Локо-региональный рецидив не сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти об излечении;

Локо-региональный рецидив сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти о продлении жизни и крайне редко — об излечении;

Если имеются висцеральные метастазы, то при полной регрессии возможно продление жизни, а при частичной — улучшение ее качества.

Химиотерапия диссеминированного РМЖ показана больным:

С первичной инфильтративно-отечной формой РМЖ;

Висцеральными метастазами;

Большим числом метастатических опухолевых очагов;

Отрицательными РЭ/РП рецепторами;

Отсутствием гиперэкспрессии HER−2/neu ;

Короткими ремиссиями после радикального хирургического лечения или предоперационной терапии;

Отсутствием эффекта от гормональной терапии.

Выбор терапии для каждой пациентки зависит от ряда клинических и лабораторных критериев: рецепторного статуса, гиперэкспрессии HER−2/neu , длительности безрецидивного периода, локализации метастазов и их числа. В зависимости от наличия или отсутствия каждого из этих факторов предложено деление риска дальнейшего развития болезни на высокую и низкую степени. В таблице 12 представлены факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания.

Таблица 12

Факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания

Факторы риска	Низкий	Высокий
Наличие гормональных рецепторов (РЭ и РП) в опухоли	Да	Нет
Гиперэкспрессия HER-2/neu	Нет	Да
Длительность безрецидивного периода	Более 2 лет	Менее 2 лет
Число метастазов	Единичные	Множественные
Локализация метастазов	Кожа, мягкие ткани, кости, лимфатические узлы	Висцеральные
Вовлечение жизненно важных органов	Нет	Да

К неблагоприятным клиническим факторам прогноза относятся:

Потеря веса более чем на 10%;

Общий статус ECOG 2 или 3;

Предшествующая лучевая или химиотерапия;

Высокие показатели щелочной фосфатазы;

Низкие показатели гемоглобина;

Генерализованное метастазирование.

Многолетний опыт использования химиотерапии в таких ситуациях показал, что полихимиотерапия эффективнее применения монорежимов.

В опубликованном обзоре /34/ по материалам 15 клинических исследований, в которые было включено 2442 пациентки, при сопоставлении объективного эффекта моно- и полихимиотерапии, он составил соответственно 34 и 48%. Также при использовании химиотерапии отмечено уменьшение риска смерти на 18%.

Сопоставление эффектов одного алкилирующего препарата и схемы CMF показало увеличение на 30% эффективности лечения при использовании комбинации препаратов.

При сравнении результатов лечения с использованием антрациклина в монорежиме и комбинаций антрациклинов с другими препаратами эффект полихимиотерапии увеличивается на 12%.

Комбинация CAF показала лучшую эффективность (43-82%) в сравнении с CMF (30-62%), а также увеличение времени до прогрессирования и продолжительности жизни /35/.

Значительно расширились возможности химиотерапии диссеминированного РМЖ с введением в практику таксанов. В исследовании по сравнению схемы FAC с комбинацией доксорубицин + паклитаксел /94/ частота ответа на терапию комбинацией с таксаном была значительно выше, чем в группе FAC (68% по сравнению c 55%, р=0,032), безрецидивная выживаемость (8,3 мес по сравнению с 6,2 мес, р=0,034) и медиана общей выживаемости (22,7 мес и 18,3 мес, р=0,02) была также дольше.

В другом исследовании сравнивалась схема АС с комбинацией доксорубицин + доцетаксел /36/. Полученные результаты показали, что включение в схему доцетаксела позволяет получить бóльшее число регистрируемых эффектов (60 против 47%, р=0,012) и увеличить время до прогрессирования (1-летняя безрецидивная выживаемость 28 и 19% соответственно).

В последние годы в практику лечения диссеминированного РМЖ вошли капецитабин и гемцитабин. В третьей линии химиотерапии, при использовании в монорежиме, они оказались эффективны после терапии антрациклинами и таксанами более чем в 20% случаев. В комбинации с антрациклинами и таксанами и винорелбином эффективность этих препаратов значительно увеличивается.

Если у больной прогрессирование наступило менее чем через год после терапии антрациклинами, использование схем с антрациклинами нецелесообразно. В таких случаях речь может идти о таксанах, винорелбине, капецитабине и других препаратах, которые показали высокую эффективность неантрациклиновых комбинаций. После терапии антрациклинами, комбинация капецитабина с доцетакселом увеличивает медиану выживаемости больных до 14,5 мес при эффекте, равном 42%, а с паклитакселом — при эффекте от 51 до 62% — медиана выживаемости составила 16,5-29,9 мес /95/.

В настоящее время имеет место стратегия интенсификации дозового режима таксанов.

Еженедельное введение таксанов обеспечивает доставку в клетки опухоли бóльшего количества препарата за единицу времени и, в свою очередь, способствует гибели бóльшего количества клеток и уменьшает время для возобновления роста опухоли. Такая интенсификация дозового режима может усилить цитостатический эффект больше, чем просто увеличение разовой дозы препарата. Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика усиливает антиангиогенный эффект и воздействует на апоптоз опухолевых клеток.

В ряде работ была изучена эффективность еженедельного применения таксанов. При использовании паклитаксела в дозе 80 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии до наступления прогрессирования или токсичности приводит к 25% объективного эффекта во второй линии терапии, а в первой — к 33%. При этом имеет место умеренная токсичность и значительное уменьшение алопеции /37/.

Использование доцетаксела 40 мг/м 2 в еженедельном режиме (6 нед) в виде одночасовой инфузии позволяет получить 41% общего эффекта, при этом нейтропения III степени отмечена у 28% больных /38/. В настоящее время этот режим продолжает изучаться в комбинации с другими препаратами.

Еще одно направление, которое в настоящее время изучается и частично используется практической онкологией — терапия диссеминированного РМЖ моноклональными антителами, в частности трастузумабом (Герцептином).

В развитии лекарственной резистентности важнейшую роль играет ген HER−2/neu , кодирующий трансмембранную тирозинкиназу, тем самым влияя на рецепторы факторов роста. Чаще всего это имеет место у пациенток с низкодифференцированными опухолями, отрицательным рецепторным статусом и пораженными аксиллярными лимфатическими узлами. Именно у них наблюдаются короткий безрецидивный период и небольшая общая выживаемость. Избыточная экспрессия HER−2/neu наблюдается у 25-30% больных РМЖ.

Частота ответа на лечение трастузумабом среди HER−2/neu положительных (3+) пациенток, не получавших химиотерапию по поводу распространенного РМЖ, составила 30-40% и 15-20% — у ранее леченных больных /39; 40; 41/.

На ASCO (1998) представлены результаты лечения трастузумабом 222 ранее многократно леченных больных, у которых эффект составил 16% при средней продолжительности ремиссии 9 мес /42/.

В дальнейшем трастузумаб изучался в комбинациях с различными противоопухолевыми препаратами. В таблице 13 представлен дизайн проводимых в настоящее время исследований по изучению эффективности химиотерапии трастузумабом у женщин с гиперэкспрессией HER−2/neu .

Таблица 13

Эффективность комбинаций трастузумаб/химиотерапия

Химиотерапевтический агент	Эффективность, %
Паклитаксел (каждые 3 нед) (Gelmon K. et al., 2001)	38-53
Паклитаксел (еженедельно) (Seidman A.D. et al., 2001)	69-81
Доцетаксел (еженедельно или каждые 3 нед) (Esteva F.J. et al., 2001)	60-65
Винорелбин (Burstein H.J. et al., 2001)	75
Цисплатин (Pegram M.D. et al., 1998)	25
Доцетаксел в комбинации с платиной (Nabholtz J.M. et al., 2000)	50-76

В рандомизированных исследованиях сравнили использование только химиотерапии и химиотерапии с трастузумабом у пациентов с гиперэкспрессией HER−2/neu /49/. Пациентки получали химиотерапию АС или паклитаксел, в зависимости от адъювантной терапии или ту же химиотерапию с трастузумабом. При использовании комбинации трастузумаба и химиотерапии увеличиваются частота ответа, время до прогрессирования и общая выживаемость. При сочетании АС и трастузумаба у 19% пациенток отмечено развитие кардиальных осложнений 3-4 степени. Поэтому при назначении трастузумаба необходимо контролировать фракцию выброса левого желудочка.

Очень интересные данные получены в исследовании M77001, где четко показано, что раннее начало использования трастузумаба в первой линии лекарственной терапии одновременно с доцетакселом достоверно увеличивает медиану выживаемости (24,1 мес) и общий эффект (61%), по сравнению с одним доцетакселом — (10,8 мес и 36% соответственно), в то время как во второй линии медиана выживаемости больных составляет только 16,4 мес /91/.

Обычно трастузумаб вводится еженедельно, однако, учитывая данные фармакокинетики, настоящие рекомендации поддерживают использование его каждые 3 нед, что, естественно, более удобно для практики /50/.

Эндокринная терапия диссеминированного РМЖ

Научное обоснование методов эндокринной терапии основано на знании факторов, влияющих на рост и развитие клеток молочной железы. В частности к таковым относятся эстрогены и прогестероны. Поэтому основной задачей эндокринной терапии является прерывание гормонального влияния на опухолевые клетки, приводящее к задержке и подавлению их роста. Какая-то часть клеток сохраняет протеины эстрогенных и прогестероновых рецепторов и, соответственно, их рост и развитие зависят от гормонального влияния /51/. Такие опухоли относятся к гормонозависимым. Опухоли, не имеющие рецепторов, меньше зависят от гормонального воздействия. Благодаря этому открытию мы можем индивидуализировать подход к эндокринной терапии каждой конкретной больной.

Количество РЭ/РП рецепторов зависит от возраста больной и степени дифференцировки опухолевых клеток, что помогает врачу ориентироваться в лечении, когда рецепторы гормонов неизвестны. У больных старше 70 лет рецепторы эстрогенов имеют место у 73%, а прогестинов — у 97% женщин, в то время как у 20-40-летних рецепторы регистрируются в 23 и 38,5% случаях соответственно /52/. При низкой степени дифференцировки опухолевых клеток РЭ зарегистрированы в 29,4%, а РП — в 11,8% случаев.

При использовании гормональной терапии в лечении метастатического РМЖ прослеживаются те же закономерности, что и при адъювантном лечении.

У женщин в пременопаузе выключение функции яичников может быть осуществлено хирургической овариэктомией, лучевой или лекарственной терапией. Последняя в силу обратимости действия предпочтительна у молодых женщин, желающих сохранить фертильность.

Метаанализ 4 исследований эффективности гормонотерапии у больных в пременопаузе показал, что комбинация аналога ЛГРГ и тамоксифена превосходит как по эффективности монотерапию аналогом ЛГРГ (39 и 30%), так и по времени до прогрессирования — 8,7 и 5,4 мес соответственно (разница достоверна).

Последовательность эндокринной терапии у больных в репродуктивном возрасте с положительными или неизвестными РЭ/РП выглядит следующим образом:

первая линия — выключение функции яичников (хирургическое, лекарственное, лучевое) + тамоксифен.

вторая линия — ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан)

третья линия — прогестины (медроксипрогестерон, мегестрол)

В сравнительном исследовании тамоксифена с анастрозолом показано преимущество последнего — по безрецидивной выживаемости у больных с положительными рецепторами в постменопаузе, а также с меньшей частотой тромбоэмболии и маточных кровотечений. Так, в двух крупных рандомизированных исследованиях (Североамериканское 0030 и Европейское 0027), по сравнению анастрозола 1 мг в день с тамоксифеном 20 мг в день у больных с распространенным РМЖ, чувствительных к эндокринной терапии, было показано увеличение медианы времени до прогрессирования в группе, получающей анастрозол (11,1 мес), по сравнению с группой тамоксифена (5,6 мес). Частота объективного эффекта также была достоверно выше в группе анастрозола (59,1 против 45,6%).

Второе подобное исследование по сравнению анастрозола 1 мг в день и тамоксифена 40 мг в день с включением 238 больных, проведенное в Испании, подтвердило преимущество анастрозола в эффективности (36 и 27%), и общей выживаемости (медиана 17,4 и 16,0 мес соответственно) по сравнению с тамоксифеном. Кроме того, анастрозол продемонстрировал хорошую переносимость с меньшей частотой тромбоэмболий и маточных кровотечений относительно тамоксифена. Следовательно, анастрозол может быть альтернативой тамоксифену в первой линии терапии у постменопаузных больных диссеминированным РМЖ. В настоящее время ингибиторы ароматазы все чаще используются в первой линии терапии распространенного РМЖ.

Другой ингибитор ароматазы — летрозол — широко используется для лечения РМЖ в дозе 2,5 мг и демонстрирует эффект от 19 до 23%. Проведено сравнение анастрозола и летрозола во второй линии терапии распространенного РМЖ, с включением 713 больных в постменопаузе. Медиана времени до прогрессирования в обеих группах составила 5,7 мес. Единственное различие между группами заключалось в бóльшей частоте эффекта при использовании летрозола — 19,2%, по сравнению с анастрозолом — 12,3% (р=0,014) /53/.

Опубликованы материалы по изучению селективного антагониста эстрогенов фазлодекса в дозе 250 мг в/м, 1 раз в месяц, у женщин с распространенным РМЖ в постменопаузе и положительными рецепторами. Препарат продемонтрировал эффективность, равную тамоксифену, а также способность преодолевать резистентность к тамоксифену. По клинической эффективности (43,5%) фазлодекс, по крайней мере, не уступает ингибиторам ароматазы, в частности анастрозолу (40,9%), и может быть применен во второй линии эндокринотерапии /68/.

Стероидным инактиватором ароматазы III поколения является экземестан, показавший во второй линии эндокринной терапии эффект от 23,4 до 28% больных, а с учетом стабилизации больше 24 нед — у 47% /92; 93/.

Одновременное использование комбинации эндокринного лечения и химиотерапии не рекомендуется, поскольку, как показали результаты исследований, одновременное использование обоих методов не приводит к увеличению выживаемости.

Более чем 50-летний опыт применения противоопухолевой лекарственной терапии метастатического РМЖ показал, что при планировании лечения необходимо учитывать следующие положения:

Пациентки, получавшие адъювантную химиотерапию, могут иметь меньший процент эффективного лечения /57; 58/.

Первая линия химиотерапия всегда более эффективна, чем вторая и последующие линии терапии.

Последовательное использование химиотерапии и эндокринного лечения целесообразнее, чем их одновременное использование /59/.

Увеличение разовой дозы антрациклинов или таксанов не приводит к достоверным различиям в общей выживаемости по сравнению со стандартной дозой /60; 61/.

Пациентки с объективным эффектом имеют лучшую выживаемость по сравнению с не ответившими на лечение /62/.

Объективный эффект часто сопровождается симптоматическим, что улучшает качество жизни больных /63/.

Использование трастузумаба с химиотерапией у женщин с HER−2/new(+++) метастатическим РМЖ увеличивает выживаемость по сравнению с одной химиотерапией /64/.

Эффект химиотерапии снижается при таких неблагоприятных прогностических факторах, как: плохое общее состояние, множественные висцеральные метастазы, короткий безрецидивный период, неэффективная предшествующая терапия.

Длительная терапия у больных, ответивших на лечение, связана с увеличением времени до прогрессирования, но не общей выживаемости /65/.

В настоящее время проводятся исследования по изучению ингибиторов ангиогенеза, препаратов, влияющих на дифференцировку клеток, моноклональных антител, дендритных клеток, прогнозирующих маркеров и т.д.

Достижения современной молекулярной биологии позволяют надеяться на получение препаратов направленного действия, что будет способствовать увеличению противоопухолевого эффекта и комфортности проводимой терапии.

Литература

1. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 930.

2. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 931.

3. Bonadonna G. et al. ...New Engl. J. Med.- 1976.- 294.- 405.

4. Bonadonna G. et al. ...New Engl. Med.- 1995.- 332.- 901-906.

5. Hutchins L. et al. ...Proc. ASCO.- 1998.- 17.- 1a.- Abstr. 2.

6. Levine M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2651.

7. International Breast Cancer Study Group. Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients//J. Clin. Oncol.- 199.- 14.- 1885.

8. EBCTCG//Lancet.- 2000.- 355.- 1757-1770.

9. Curtis R. et al. ...New Engl. Med.- l992.- 326.- 1745-1751.

10. Diamandidou E. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 2722-2730.

11. Tallman M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1995.- 13.- 1557-1563.

12. Paik S. et al. ...J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1361-1370.

13. Thor A. et al. ...J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1346-1360.

14. Ravdin P. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 1998.- 17.- 97a.- Abstr. 374.

15. Henderson I. et al. ...Proc. ASCO.- 1998.- 17.- A390.

16. Citron M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 1431-1439.

17. Slamon D. et al. ...New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783-792.

18. Goldhirsch et al. ...J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 17.

19. Fisher B. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2672-2685.

20. Feldman L. et al. ...Cancer Res.- 1986.- 46.- 2578-2581.

21. Kuerer H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 460-469.

22. Van der Hage J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 4224-4237.

23. Fisher B. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1997.- 15.- 2483-2493.

24. Green M. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 35a.- Abstr. 135.

25. NSABP. The effect of primary tumor response of adding sequential taxotere to adriamycin and cyclophosphamide ...Breast Cancer Res. Treat.−2001.- 69.- 210.- Abstr. 5.

26. Smith et al. ...Journal of Clinical Oncology.- 2002.- 20.- 1456-1466.

27. Gianni L. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 132.

28. Untch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 133.

29. Buzdar A. Симпозиум по раку молочной железы. Сан-Антонио, 2004.

30. Mamounas E.P. et al. ...Surg. Clin. North America.- 2003.- 83.- 931-942.

31. Buchholz T. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 17-23.

32. Buchholz T. et al. ...Cancer J.- 2001.- 7.- 413-420.

33. Kuerer H. et al. ...Am. J. Surg.- 2001.- 182.- 601-608.

34. Fassati et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 18.- 3439.

35. Trudeau M. et al. ...Anti-cancer drugs.- 1996.- 7 (suppl 2).- 9-12.

36. Nabholtz J. et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 127.

37. Perez et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- Abstr. 480.

38. Burstein H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 1212-1219.

39. Baselga J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 737-744.

40. Vogel C. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 719-726.

41. Cobleigh M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 2639-2648.

42. Cobleigh et al. ...Proc. ASCO.- 1998.

43. Gelmon K. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

44. Seidman A. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2587-2595.

45. Esteva F. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 68b.- Abstr. 2019.

46. Burstein H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2722-2730.

47. Pegram M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2659-2671.

48. Nabholtz J. et al. ...Breast Cancer Research Treatment.- 2000.- 64.- Abstr. 327.

49. Slamon D. et al. ... New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783-792.

50. Gelmon K. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

51. Mc Guire W. ...Cancer Res.- 1978.- 38.- 4288-4291.

52. Летягин В. П. Рак молочной железы. М., 1996.

53. Buzdar A. ...Proc. ASCO.- 2000.

54. Hortobagyi G. ... New Engl. J. Med.- 1998.- 339.- 974-984.

55. Olin J.et al. ...Oncology.- 2000.- 14.- 629-641.

56. Burstein H. et al. ...Semin Oncol.- 2001.- 28.- 344-358.

57. Falkson G. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1991.- 9.- 2153-2161.

58. Rubens R.D. et al. ...Eur. J. Cancer.- 1994.- 30A.- 106-111.

59. Nabholtz J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 1858-1867.

60. Winer E. et al. ...Proc. ASCO.−1998.- 17.- 101.- Abstr. 3881.

61. Bastit P. et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 128a.- Abstr. 487.

62. Greenberg P. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 2197-2205.

63. Geels P. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2395-2406.

64. Fossati R. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 3439-3460.

65. Muss H.B. et al. ...N. Engl. J. Med.- 1991.- 325.- 1342-1348.

66. Castiglione-Gertsch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

67. Gross P. et al. ... New Engl. J. Med.- 2003.- 349 (19).

68. Bross P. et al. ...Cancer Res.- 2003.- 9.- 4309-4317.

69. EBCTCG//Lancet.- 1996.- 348.- 1189-1196.

70. Jonat W. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628-4635.

71. Boccardo F. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2718-2727.

72. Castiglione-Gertsch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

73. Baum M. et al. ...Breast.- 2001.- 10 (Suppl. 1).- S. 32-33.- Abstr. P64.

74. Davidson N.E. et al. ...Breast.- 1999.- 8.- 232-233.- Abstr. 069.

75. Jakesz R. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4621-4627.

76. Bianco AR. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 104.

77. Namer M. et al. ...Ann. Oncol.- 2002.- 13.- Suppl. 5.- 38.- Abstr. 135P and poster.

78. Jonat W. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628-4635.

79. Roche H.H. et al. ...Proc. ASCO.- 2000.- 19.- 72a.- Abstr. 279.

80. Celio L. et al. ...Tumori.- 2000.- 86.- 191-194.

81. Baum M. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 103.

82. Gross P. et al. ... New Engl. J. Med.- 2003.- 349.

83. Breast Cancer/Disease management guide/Physicians` desk reference.- 2002.

84. Летягин и др. Опухоли молочной железы. М., 2000.

85. Моисеенко В.М. и др. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.- СПб., 1997.

86. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer//Cancer.- 2003.- 96.- P. 1802-1810.

87. Летягин и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

88. Семиглазов и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

89. Miller et al. ...European Journal of cancer.- 2001.- 37.

90. Extra J. et al. ...ECCO.- 2003.

91. Kvinnsland S et al. ...European Journal of cancer.- 2000.- 36(8).- 976-982.

92. Jones S et al. ...San Antonio Breast Cancer Conference, 1998.

93. Pluzzanska et al. ...European Journal of cancer.- 1999.- 35.- Suppl. 4.- 314a.

95. Gradishar W. et al. ...European Journal of cancer.- 1 (suppl 15).- Abstr. 463.