Саркоидоз - системное воспалительное заболевание, характеризующееся гранулематозным неказеозным воспалением пораженных органов. Этиология заболевания остается неизвестной, клинические проявления многообразны, диагноз часто ставят путем исключения других заболеваний. Отличить саркоидоз от других системных заболеваний помогают клиническая картина, анамнез заболевания, результаты биопсии и соответствующий ответ на лечение. Хотя чаще страдают легкие, теоретически может быть поражен любой орган, поэтому наличие и динамика характерных внелегочных проявлений подтверждают диагноз.
Распространенность
Распространенность заболевания составляет от 1 до 10 случаев на 100000 населения в различных странах (Дания, Бельгия, Япония). В Швеции по неясным причинам заболеваемость составляет 60-80 случаев на 100000, в США - 10-40 на 100000 населения. Исследования с рентгенографией грудной клетки как метода скрининга выявили большое количество больных с бессимптомным саркоидозом. Другие методы выявления, такие как аутопсия, показывают даже более высокую частоту заболевания. Саркоидоз чаще обнаруживают у молодых пациентов (20-40 лет), второй пик приходится на европеоидных женщин старше 50 лет. В США наиболее высокая частота саркоидоза среди молодых афроамериканок.
Патологическая анатомия
Саркоидоз проявляется хорошо сформированными эпителиолдными гранулемами в отсутствие других причин гранулематозного процесса, таких как инфекционные заболевания и злокачественные новообразования. Гранулемы, как правило, не содержат очагов казеозного некроза. Иногда в них обнаруживают фибриноидный некроз. В легких гранулемы локализованы вдоль бронхососудистых структур.
Причина
Причина саркоидоза остается неясной. Активное гранулематозное воспаление сопровождается преобладанием экспрессии цитокинов Т-хелперами (Th) типа 1 (ИФНу, ИЛ-12, ИЛ-18) и фактора некроза опухоли (ФНО). Олигоклональный рост Т-клеток на фоне неизменного количества Т-клеточных рецепторов в легких, коже и других органах поддерживает гипотезу, что саркоидоз - антигензависимая реакция. Наиболее ярким подтверждением этой теории служит избыточное количество Т-клеток, несущих субъединицы V-альфа рецепторов Т-клеток 2 и 3 типа, у скандинавских пациентов.
По одной из теорий пусковым моментом в развитии саркоидоза бывает внешнее воздействие, например микробное. По последним лабораторным исследованиям предполагают, что саркоидоз сочетается с воздействием некоторых микроорганизмов в анамнезе, однако само заболевание не является активным инфекционным процессом. Большое многоцентровое исследование этиологии саркоидоза ACCESS не подтвердило связь влияния факторов внешней среды и профессиональных вредностей с повышением риска саркоидоза.
Таким образом, саркоидоз отличается от многих ревматологических заболеваний сниженной реактивностью и отсутствием периодических рецидивов и ремиссий. Исключение из данного правила составляет нейросаркоидоз с невритом зрительного нерва и краниальными невропатиями, который может рецидивировать через несколько лет после стойкой ремиссии.
В большинстве случаев ремиссия наступает в течение 2 лет после постановки диагноза. Острый саркоидоз (синдром Лефгрена) характеризуется высокой частотой ремиссий (более 70%). Хронический активный саркоидоз сопровождается более высокой частотой поражения легких (стадия 3 или 4), придаточных пазух и верхних дыхательных путей, lupus pernio, нейросаркоидоза и поражения сердца, характеризующихся скрытым течением. Для выявления характера течения заболевания необходимо длительное наблюдение (более 2-3 лет). Длительное наблюдение также необходимо для подтверждения того, что больной активным хроническим саркоидозом получает адекватное лечение, позволяющее минимизировать прогрессирование поражения органов на фоне хронического воспаления.
Хотя саркоидоз системное заболевание, распространенность поражения органов определяют главным образом в момент постановки диагноза. Исследование ACCESS показало, что новые поражения в течение 2 лет наблюдения появляются менее чем в 25% случаев.
Генетические факторы и семейный анамнез
Наличие данных о семьях с несколькими случаями саркоидоза позволяет предполагать роль генетических факторов в развитии заболевания. Недавно завершенное в США многоцентровое исследование этиологии саркоидоза (ACCESS) установило, что относительный риск саркоидоза составляет около 5 среди родственников первой линии больных саркоидозом. Несмотря на более высокую частоту саркоидоза среди афроамериканцев (35,5 на 100 000), по сравнению с представителями европеоидной расы (10,9 на 100 000), относительный риск саркоидоза среди родственников первой линии европеоидных больных значительно выше, чем среди родственников афроамериканских пациентов такой же степени родства.
Многие генетические ассоциации связывают саркоидоз с генами локуса главного комплекса гистосовместимости (МНС). Недавно в когорте больных европеоидной расы в анализе генома была обнаружена связь гена BTNL2 (бутирофилин-подобного) с развитием саркоидоза. Этот факт был подтвержден отдельным анализом в группах пациентов афроамериканского происхождения в консорциуме по генетическому анализу саркоидоза (Sarcoidosis Genetic Analysis - SAGA).
Симптомы
Саркоидоз поражает несколько органов. Клинические проявления (частота поражения органов)
- Легкие 70-90%
- Кожа 20-30%
- Придаточные пазухи и верхние дыхательные пути 5-10%
- Глаза 20-30%
- Мышечно-скелетная система 10-20%
- Органы брюшной полости 10-20%
- Система крови 20-30%
- Слюнные железы (околоушные) 5-10%
- Сердечно-сосудистая система 5-10%
- Нервная система 5-10%
Острый саркоидоз
Выделяют две формы.
Первая - синдром Лефгрена (симметричный полиартрит и увеит, узловатая эритема, лихорадка, двусторонняя прикорневая лимфаденопатия). Чаще диагностируют у скандинавов. У большинства больных исчезает через несколько недель, без специфического лечения. Иногда нужно назначить НПВП, низкие дозы глюкокортикоидов. Рецидивы — 30%.
Вторая - поражение слезных желез и слюнных желез, сухой кератоконъюнктивит, известная как синдром Хеерфорцта (увеопаротитная лихорадка). Синдром состоит из гранулематозного воспаления слезных желез и околоушных слюнных желез, увеита, лихорадки, двусторонней прикорневой лкмфаденопатии и краниальных невропатий.
Саркоидоз легких
Его выявляют в 90% случаев при рентгенографии. Наиболее частые симптомы - одышка и кашель. При объективном обследовании не выявляют специфических симптомов.
У небольшой части больных возможна нетипичная в грудной клетке, которую не удается купировать глюкокортикоидами. Причиной боли, которая может появляться как при нагрузке, так и в покое, вероятно, становится выраженная медиастинальная лимфаденопатия. Тем не менее большинство больных с медиастинальной лимфаденопатией на боль не жалуются. Особое значение имеет исключение кардиальных, гастроэзофагеальных и мышечно-скелетных причин боли.
Редкое осложнение саркоидоза легких - легочная гипертензия (менее 5% случаев), обычно выявляемая при прогрессирующем поражении легких (стадия 3 или 4). Легочная гипертензия сопровождается высокой смертностью. Как и при атипичной боли, при легочной гипертензии необходимо исключать другие причины ее появления: синдром апноэ во сне и тромбоэмболическую болезнь.
Саркодоз кожи
Приблизительно у трети больных саркоидозом присутствуют различные поражения кожи Чаще всего это гиперпигментированные узелки, фиолетовые бляшки, гипопигментированные пятна и подкожные узелки. Элементы обычно расположены на разгибательных поверхностях рук и ног, заживают с образованием рубцов и стягиванием кожи. Lupus pernio («ознобленная волчанка» - не совсем правильный термин, поскольку состояние не имеет ничего общего с системной красной волчанкой) представляет собой особое проявление саркоидоза в виде фиолетовых бляшек на носу, крыльях носа, в области скул, век, линии роста волос и волосистой части головы. Указанные элементы медленно заживают и часто плохо поддаются лечению.
Саркоидоз придаточных пазух и верхних дыхательных путей
Часто при саркоидозе страдают верхние дыхательные пути. Симптомы поражения включают стойкую заложенность носа и боль в области придаточных пазух. При появлении охриплости голоса и стридора для подтверждения поражения гортани необходима консультация . При хроническом течении заболевания или в результате повторных оперативных вмешательств на носу может появиться седловидная его деформация. Слизисто-кожные поражения сочетаются с другими проявлениями, такими как lupus pernio.
Саркоидоз глаз
Глаза при саркоидозе бывают поражены достаточно часто. Узелки могут появляться практически во всех отделах глаза. Частыми изменениями, иногда доступными для биопсии, бывают гранулематозный конъюнктивит и конъюнктивальные узелки. Внутриглазной саркоидоз развивается чаще в переднем отделе и может сопровождаться появлением узелков по краю зрачков, на поверхности радужки и трабекулярной сети. Гранулематозный передний увеит может приводить к образованию преципитатов на задней поверхности роговицы, которые при исследовании с помощью щелевой лампы имеют вид «капель бараньего жира».
Промежуточный увеит вызывает образование осадка в в виде «снежков». Задний увеит сопровождается поверхностными восковидными экссудатами. Оба вида поражения заднего сегмента могут приводить к внезапному резкому снижению зрения. Иногда глазные проявления включают поражение слезных желез, слезоотводящих органов (дакриоцистит), орбит (обычно с одной стороны), роговицы и склеры (склерит). Разнообразие и часто скрытое начало глазных симптомов при саркоидозе обусловливают необходимость регулярного офтальмологического обследования.
Поражение мышечно-скелетной системы и суставов
Суставы
Как указано выше, выраженный артрит развивается при остром саркоидозе (синдром Лефгрена). Артралгии более характерны для больных хроническим активным саркоидозом. Хронический саркоидозный артрит - редкое проявление заболевания (менее 1% случаев), может вызывать деформацию суставов и сочетается с другими хроническими проявлениями, такими как кожный саркоидоз. При артроцентезе в суставной жидкости выявляют незначительное повышение количества лейкоцитов (250-5000 в 1 мл) с преобладанием мононуклеарных клеток. В биоптатах синовиальной оболочки обнаруживают неказеозное гранулематозное воспаление. Истинный тендовагинит и периартикулярное воспаление возникают реже, чем артралгии или артрит, тогда как периартрит (воспаление околосуставных структур, которое часто трудно отличить от синовита) при саркоидозе подробно описан. Другие суставные проявления саркоидоза включают дактилит, характеризующийся фиолетовым 2 или 3 пальца кистей рук, сакроилеит и боль в области пяток.
Саркоидоз костей
С помощью рентгенографии и других методов визуализации обычно обнаруживают кистозные перфорированные и сетчатые массы. Такие изменения, как правило, располагаются в костях кистей и стоп, черепа, а также в позвонках. При поражении костей таза боль может напоминать сакроилеит. При саркоидозе костей для исключения инфекций и онкологической патологии, сопровождающихся похожими изменениями костей, показана биопсия кости.
Миозит
С помощью произвольной биопсии мышц выявляют гранулемы в 70% случаев, однако поражение мышц не имеет клинических проявлений. Воспаление мышц также иногда обнаруживают случайно во время рентгенографии с галлием или МРТ, У пациентов с внезапной мышечной слабостью после начала лечения глюкокортикоидами следует предполагать глюкокортикоид-индуцированную миопатию.
Абдоминальный саркоидоз
Гранулематозное воспаление в биоптатах печени обнаруживают у каждого второго больного саркоидозом, однако клиническая картина поражения печени присутствует только в 10% случаев. Высокая активность печеночных ферментов обычно снижается спонтанно или на фоне назначения глюкокортикоидов. Хронический гранулематозный гепатит при тяжелом течении и отсутствии лечения может переходить в цирроз печени. Сочетание гепатоспленомегалии, абдоминальной лимфаденопатии и гиперкальциемии (и часто поражения костного мозга) объединяется в понятие абдоминальный саркоидоз.
Желудочно-кишечный тракт страдает редко. Вовлечение желудочно-кишечного тракта проявляется болью и нарушением моторики. Оно не поддается терапии глюкокортикоидами. У больных саркоидозом, у которых поражение желудочно-кишечного тракта - единственное или основное проявление, необходимо исключать , .
Другие важные проявления
Приблизительно у трети больных саркоидозом существуют различные гематологические нарушения. Периферическая лимфаденопатия обычно появляется в начале заболевания, выраженная лимфаденопатия персистирует в 10% случаев. Спленомегалия присутствует в 5% случаев, лимфопения и лейкопения - в 30-50% случаев, тромбоцитопения возникает реже. Также часто при активном саркоидозе обнаруживают поликлональную гаммопатию (приблизительно 25%). При дефиците фракций белка в сыворотке крови или появлении частых инфекционных заболеваний (что нехарактерно для саркоидоза) следует подозревать вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит.
Саркоидоз сердца - редкое опасное проявление, способное вызвать блокаду сердца, стойкие нарушения ритма и кардиомиопатию. По данным вскрытий частота саркоидоза сердца составляет около 25%, тогда как клинический диагноз ставят лишь в 10% случаев. При эндомиокардиальной биопсии выявляют гранулематозное воспаление менее чем у 25% больных. Диагноз часто предполагают при подтвержденном саркоидозе других органов, а также на основании результатов соответствующих методов визуализации миокарда, таких как радиоизотопное исследование во время физической нагрузки, МРТ сердца с гадолинием или позитронно-эмиссионная томография.
Проявления нейросаркоидоза можно разделить на три основные группы.
- Наиболее частая форма - невропатия 2 (зрительный нерв), 5, 7, 9 или 12 пары черепных нервов. Краниальные невропатии часто сочетаются с асептическим базилярным менингитом и имеют склонность к рецидивированию.
- Второе проявление нейросаркоидоза - энцефалопатия или миелопатия в сочетании с появлением объемного образования или усиления сигнала от пораженной зоны при МРТ. В таких случаях эффективно назначение длительной иммуносупрессии.
- Третье проявление нейросаркоидоза - периферическая невропатия. Это осложнение является потенциально инзалидизирующим и часто не поддается лечению глюкокортикоидами. Недавно была обнаружена связь между невропатией мелких волокон и хронической болью и усталостью пои саркоидозе.
Рентгенографические признаки
При рентгенографии грудной клетки выявляют изменения приблизительно в 90% случаев. Изменения на рентгенограмме обычно характеризуют категорию (стадию) саркоидоза (по Скаддингу): 0 - норма; 1 - двусторонняя прикорневая лимфаденолатия (ДПЛ); 2 - ДПЛ, иитерстициальные инфильтраты; 3 - только интерстициальные инфильтраты; 4 - фиброзно-кистозное заболевание легких. КТ грудной клетки также позволяет обнаружить инфильтраты в легких, имеющие вид узлов и склонные к локализации вдоль бронхососудистых структур.
С помощью МРТ с гадолинием или позитронно-эмиссионной томографии можно выявить признаки воспаления, характерного для саркоидоза, в головном мозге, черепных нервах, спинном мозге, сердце и других органах. Саркоидоз сердца также можно обнаружить при равновесном таллиевом сканировании. Классические признаки саркоидоза при сканировании с галлием включают захват изотопов околоушными слюнными железами и слезными железами («симптом панды»), а также двусторонний захват изотопов прикорневыми и правыми паратрахеальными лимфатическими узлами («симптом лямбды»). Хотя указанные признаки специфичны для саркоидоза, для подтверждения диагноза необходима биопсия.
Лабораторные признаки
Скрининговые тесты на внелегочный саркоидоз включают рутинное исследование крови: определение метаболического профиля и (для оценки функций почек, печени, выявления лимфопении, гиперкальциемии, гипергаммаглобулинемии). Биологических маркёров, позволяющих оценивать прогноз и корректировать лечение, при саркоидозе нет. В некоторых случаях при активном саркоидозе отмечают повышение в сыворотке крови АПФ и активной формы витамина D (1,25- дигидроксихолекальциферол), однако эти показатели имеют низкую специфичность и не играют принципиальной роли е постановке диагноза и назначении лечения.
Лечение
Первый принцип выбора лечения - исключение угрожающих жизни проявлений заболевания. В случаях только ограниченной кожной формы заболевания или синдрома Лефгрена для контроля симптомов достаточно назначения НПВП. Локальные инъекции глюкокортикоидов также назначают при изолированных поражениях кожи. Больные с поражением сердца, центральной нервной системы должны получать высокие дозы глюкокортикоидов. Во всех случаях коррекцию терапии следует проводить, ориентируясь на определенные параметры (легочные функциональные пробы, рентгенограммы грудной клетки, анализы крови, МРТ), а не на субъективные симптомы (недомогание, кашель, локальную боль). Хотя саркоидоз считают рестриктивным легочным процессом (снижается форсированная ЖЕЛ или общая емкость легких), в некоторых случаях при поражении легких клиническому ухудшению предшествуют изменения проходимости дыхательных путей (ОФВх) и/или диффузионной способности легких для оксида углерода.
При необходимости системной терапии на фоне активного воспаления глюкокортикоиды остаются препаратами выбора. Местное их применение (ингаляционное, в виде мазей) неэффективно (кроме некоторых случаев поражения глаз). В целом стартовая терапия должна длиться 8-12 месяцев, только после этого времени можно пробовать отменять глюкокортикоиды (постепенно снижать дозу). При синдроме Лефгрена прогноз обычно благоприятный, в связи с чем возможна более ранняя отмена этих препаратов. Пациенты с хронической активной формой саркоидоза должны получать поддерживающее лечение низкими дозами глюкокортикоидов, а не повторные курсы высоких доз. Окончательные изменения (рубцевание) лечению не подлежат. В большинстве случаев достаточно минимальной эффективной дозы преднизона (дальнейшее снижение приведет к рецидивам), изначально для контроля активной формы необходимы более высокие дозы глюкокортикоидов (20-40 мг/сут), которые после первого месяца лечения можно уменьшать на 5 мг каждые 2 недели до 20 мг/сут, затем дозу снижают медленнее - на 2,5 мг через месяц. Если при снижении дозы симптомы появляются снова или нарушаются функции легких, дозу необходимо повысить до ранее эффективной и назначить средство, позволяющее снизить дозу глюкокортикоидов. Средняя поддерживающая доза при саркоидозе составляет 5-15 мг/сут. При. нейросаркоидозе и саркоидозе сердца улучшение отмечают при назначении более высоких доз глюкокортикоидов в комбинации с иммуносупрессорами, позволяющими снизить дозу гормонов.
Средства, позволяющие снизить дозу глюкокортикоидов
Для снижения поддерживающей дозы глюкокортикоидов (в идеале до 15 мг/сут) рекомендовано множество иммуносупрессантов и иммуномодуляторов, позволяющих сделать это. Тем не менее большинство из таких средств не изучено в рандомизированных клинических исследованиях. Б отличие от глюкокортикоидов. при применении которых ответ наблюдают в течение дней или недель, при назначении средств, позволяющих снизить дозу глюкокортикоидов, для достижения клинического улучшения необходимо от 2 до 6 месяцев лечения.
Антималярийные средства (гидроксихлорокхин, хлорохин) и синтетические тетрациклины (миноциклин, доксициклин), имеющие несколько тяжелых побочных эффектов, назначают при слизисто-кожной форме заболевания. Иногда эффективны пентоксифиллин и талидомид, однако их побочные эффекты более выражены. Другие иммуносупрессивные средства (метотрексат, ММФ, азатиоприн, циклофосфамид) назначают в комбинации с глюкокортикоидами при тяжелом саркоидозе и отсутствии эффекта от лечения более низкими дозами глюкокортикоидов или при непереносимости глюкокортикоидов. Недавно завершенное исследование 2 фазы показало, что при назначении инфликсимаба (моноклонального антитела против ФНО) происходит незначительное улучшение функции легких. Этанерцепт (растворимый ингибитор ФНО) в рандомизированном клиническом исследовании оказался неэффективным. Для оценки эффективности ингибиторов ФНО при саркоидозе, таких как инфликсимаб (и аналогичный ему адалимумаб), необходимы дальнейшие исследования.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирургЗаболевание, при котором происходит накапливание в некоторых органах тела патогенных воспалительных клеток (так называемых гранулем) носит название саркоидоз. Саркоидоз не является заболеванием крови, связывают его с гематологией только потому, что зачастую (в 80% случаев) поражаются органы лимфатической системы, поэтому следует отграничивать это заболевание от других лимфаденопатий. Сложность состоит еще и в том, что саркоидозом страдают, как правило, люди, достигшие периода полового созревания - именно в этот период проявляются и лимфаденопатии. Однако были случаи, когда саркоидоз наблюдался и у новорожденных детей. Детальнее о таком заболевании, как саркоидоз, диагностика, лечение, этиология, клиника которого описаны ниже, мы сегодня и расскажем.
Саркоидоз: этиология
Причины данного заболевания до сегодняшнего дня остаются неизвестными. Предполагается, что саркоидоз возникает в результате инфекции или неправильной реакции иммунной системы, некоторые исследователи говорят и о генетической предрасположенности. Саркоидозом обычно страдают люди в возрасте от 20 до 40 лет, проживающие в Северной Европе. К примеру, В России саркоидозом болеют 11 человек из 100 тысяч.
Саркоидоз: клиника
Пациенты, страдающие любой формой саркоидоза, жалуются на чрезмерную усталость. Так, быстрая утомляемость порой бывает единственным характерным признаком данного заболевания. Исследователи из Голландии выделили четыре возможных типа усталости у больных саркоидозом:
- Усталость по утрам. Человеку бывает очень сложно подняться с постели;
- Дневная усталость. Человек вынужден в течение дня прерывать свою деятельность для периодического отдыха;
- Вечерняя усталость. Человек, энергичный и деятельный по утрам, к вечеру не в состоянии заниматься какой-либо деятельностью;
- Хроническая усталость. Человек постоянно чувствует себя слабым и «выжатым», мучается от болей в мышцах и страдает депрессией. При этом другие симптомы полностью отсутствуют.
Еще один симптом - постоянные болевые ощущения в грудной клетке, которые часто сложно объяснить. Боли не зависят от дыхательных актов, локализуются в разных местах грудной клетки и бывают настолько неинтенсивными, что больной чувствует только дискомфорт.
Данным заболеванием может быть обусловлено и наличие на голенях плотных, пурпурно-красных узелков, которые могут вызывать болезненные ощущения при прикосновении. После того, как данные воспаления проходят, на коже долго остаются серо-фиолетовые пятна. Периодически, на непродолжительное время могут деформироваться суставы.
Саркоидоз: диагностика
Наиболее эффективным методом диагностики этого заболевания является рентгеновская компьютерная томография с высоким разрешением. Помимо нее используются и УЗИ органов малого таза, сердца, почек, печени и щитовидной железы. Ультразвуковое исследование проводят, как правило, при первичном обследовании и в том случае, если заболевание прогрессирует. Саркоидоз, поражающий центральную нервную систему, сердце или печень, можно диагностировать с помощью магнитно-резонансного исследования. Сканирование органов с использованием технеция или галлия также бывает эффективно. Исследование функционирования внешнего дыхания (регистрирование кривой «поток-объем форсированного выдоха») на ранних стадиях заболевания выявляет патологические изменения в системе дыхания.
Кроме того, больным саркоидозом необходимо ежегодно проходить ЭКГ. Отличить саркоидоз от других заболеваний можно с помощью биопсии. Материал для исследования можно взять из лимфатических узлов (периферических), селезенки, печени, слюнных желез, кожи и др. Как правило, образцы тканей при биопсии берут из плевры, легких и лимфатических узлов, находящихся в груди.
Саркоидоз: лечение
У 50-70% больных, страдающих саркоидозом, в результате классического лечения болезнь не исчезает, а продолжает протекать естественно и дает периодические ни от чего не зависящие ремиссии. Чаще всего для лечения данного заболевания применяют гормональную терапию. Однако, если симптомы не выражены и болезнь не проявляется, то пациентам назначаются N -ацетилцистеин (флуимуцил, АЦЦ) и витамин Е. Если же симптомы нарастают, рентгенограмма показывает наличие теней, диффузионная способность и жизненная емкость легких снижаются, нарушаются проводимость и ритм сердца, поражаются глаза или нервная система (исключая паралич лицевого нерва), а уровень кальция в крови выше нормы, то используется лечение гормонами.
Пациентам, страдающим поражениями кожного покрова, кашлем или передним увеитом, назначают гормоны в виде кремов, аэрозолей, капель, то есть местного действия.
Пациенты, у которых обнаружены различные изменения в груди, необходимо применять выжидательную тактику и проходить обследования (анализ мочи, крови и количества кальция в крови, рентгенографию) каждый третий и шестой месяц. Ингаляционные гормоны можно использовать в том случае, если пациент отходит от приема гормонов общего действия, либо перед тем, как он начнет их применять, либо в случае индивидуальной непереносимости других гормонов. Лучше всего употреблять ингаляционные и системные гормоны, чередуя и комбинируя их.
Иногда для лечения используют и препараты, предназначенные для борьбы с малярией. Однако стоит помнить, что такие средства как гидроксихлорохин и хлорохин могут давать побочные эффекты на сетчатку глаза, поэтому суточная доза данных препаратов - не более 250 г. Если же требуется большая доза, то следует постоянно проходить контрольные осмотры у офтальмолога. Кроме того, данные средства могут вызывать аллергию и их нельзя употреблять беременным женщинам. При хроническом саркоидозе используют метотрексат. При саркоидозе, устойчивом к гормональным препаратам, назначают тот же метотрексат, а также циклофосфамид, азатиоприн, хорамбуцил, циклосерин А, аллопуринол, колхицин, талидомид, изотретионин. Пациенты, имеющие непереносимость гормонов, страдающие гормональной зависимостью или заболеваниями вроде сахарного диабета, язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки или желудка и др. , а также при рецидивах, используют плазмаферез (каждые 5-8 дней по 2-5 процедур). При саркоидозе назначают и физиотерапию - КВЧ, УЗИ и фонофорез с использованием на лопаточной области и грудной клетке соответственно, лазеротерапию, индуктотермию, (новокаин с алоэ).
При I и II стадиях саркоидоза легких рекомендуют сочетать лечение гормонами с разгрузочной диетой, которая стимулирует кору надпочечников и обладает иммунокорригирующим действием. В рацион питания включаются базилик, бобовые, орехи, морская капуста, гранаты, плоды облепихи, черной смородины и черноплодной рябины, сырые подсолнечные семена.
Эффективность лечения определяют с помощью лабораторных исследований.
Саркоидоз (болезнь Бенье-Бека-Шаумана) – системное доброкачественное заболевание не уточненной этиологии, характеризующееся развитием тканевых реакций продуктивного типа с формированием эпителиоидно-клеточных гранулем без казеоза с исходом в рассасывание или в интерстициальный фиброз.
Этиология: достоверно не определена, выявлена генетическая предрасположенность (HLA-А1, В8, В13) к болезни.
Патогенез : воздействие неизвестного этиологического фактора –> накопление в альвеолах и интерстиции легких активных альвеолярных макрофагов –> гиперпродукция ИЛ-1, активатора плазминогена, фибронектина и др. –> скопление лимфоцитов, моноцитов, фибробластов и их активация –> лимфоидно-макрофагальная инфильтрация легких –> альвеолит –> эпителиоидно-клеточные гранулемы (центральная часть – из эпителиодных и гигантских многоядерных клеток Пирогова-Лангханса, по периферии – лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки, фибробласты) –> фиброзирование гранулем с развитием диффузного интерстициального фиброза легких.
Основные рентгенологические формы саркоидоза:
1. Саркоидоз внутригрудных л. у.
2. Саркоидоз внутригрудных л. у. и легких
3. Саркоидоз легких
4. Саркокидоз органов дыхания, комбинированный с поражением других органов
5. Генерализованный саркоидоз с поражением органов дыхания
Международная классификация саркоидоза:
Стадия I – медиастинальная (лимфожелезистая) форма – двустороннее увеличение бронхопульмональных л. у., реже – л. у. других групп (трахеобронхиальных, паратрахеальных) до 3-5 см в диаметре с четкими полициклическими контурами; периаденит, изменения в легочной ткани, сдавление органов средостения отсутствуют
Стадия II – медиастинально-легочная форма – сочетанное поражение внутригрудных л. у. и легочной ткани диффузно-интерстициального или очагового характера
Стадия III – легочная форма – выраженные изменения в легочной ткани в виде густой диссеминации в средних отделах на фоне пневмосклероза и эмфиземы; при прогрессировании процесса эти изменения выявляются на всем протяжении легочной ткани
Стадия IV – легочной фиброз с признаками «сотового легкого»
Клиническая картина саркоидоза:
– заболевают преимущественно женщины в возрасте 20-40 лет
– начало заболевания может быть Бессимптомное (саркоидоз выявляется случайно при флюорографии), Постепенное (жалобы на общую слабость, потливость ночью, сухой кашель, боли в межлопаточной области, прогрессирующая одышка), Острое (кратковременное повышение температуры тела в течение 4-6 дней, мигрирующие боли в крупных суставах, одышка, боль в грудной клетке, сухой кашель, увеличенные, безболезненные, не спаянные с кожей периферические л. у., лимфаденопатия средостения, узловатая эритема в области бедер, голеней, разгибательной поверхности предплечья).
Острое начало может протекать в виде синдромов: 1) Лефгрена – лимфаденопатия средостения, повышение температуры тела, узловатая эритема, артралгия, увеличение СОЭ и 2) Хеерфордта-Вальденстрема – лимфаденопатия средостения, повышение температуры тела, паротит, передний увеит, парез лицевого нерва.
– наиболее характерно Первично-хроническое течение заболевания (вначале поражаются легкие, затем другие органы; у ½ больных спонтанное выздоровление), реже – Вторично-хроническое течение (развивается вследствие трансформации острого течения; прогноз неблагоприятный).
– поражение внутригрудных л. у . (увеличиваются чаще прикорневые бронхопульмональные, трахеобронхиальные, паратрахеальные л. у. > 1,5 см – лимфаденопатия средостения); Увеличение периферических л. у. (чаще шейных и надключичных) – безболезненны, не спаяны между собой и с подлежащими тканями, плотноэластические, никогда не изъязвляются, не нагнаиваются, не распадаются и не образуют свищей
– поражение бронхопульмональной системы:
А) поражение легких – сухой или малопродуктивный с небольшим выделением слизистой мокроты кашель, боли в грудной клетке, прогрессирующая одышка; при развитии фиброза и эмфиземы легких значительно ослабевает везикулярное дыхание
Б) поражение бронхов – малопродуктивный кашель, рассеянные сухие, реже мелкопузырчатые хрипы; при бронхоскопии – эктазии сосудов (патогномично для саркоидоза)
В) поражение плевры в виде сухого или экссудативного с большим количеством лимфоцитов в экссудате плеврита
– поражение органов пищеварения : увеличение и болезненность околоушной железы; поражение печени (ощущение тяжести в правом подреберье, сухость и горечь во рту, печень увеличена, плотная, поверхность гладкая)
– поражение селезенки вплоть до гиперспленизма с лейкопенией, тромбоцитопенией, гемолитической анемией
– поражения сердца – саркоидозная инфильтрация, гранулематоз и фиброз миокарда: одышка, боли в области сердца при физической нагрузке, сердцебиения, перебои, аритмии, расширение границы сердца влево, глухость тонов, систолический шум в области верхушки, признаки сердечной недостаточности
– поражение костно-суставной системы : неинтенсивные боли в костях (из-за остеопороза), обратимые асептические артриты крупных суставов, проявляющиеся преимущественно болями
– поражение нервной системы – периферическая нейропатия: снижение чувствительности в области голеней и стоп, снижение мышечной силы; саркоидозный менингит; поражение спинного мозга с развитием периферических параличей
– поражение кожи – узловатая эритема (болезненные красноватые узлы в подкожной клетчатке бедер, голеней, разгибательной поверхности предплечий с изменениями цвета кожи над ними от красного до желтовато-зеленого), гранулематозный саркоидоз кожи (мелко- или крупноочаговые эритематозные бляшки на коже тыльных поверхностей кистей, стоп, лица, в области старых рубцов), саркоид Дарье-Руссо (плотные безболезненные узлы 1-3 см в диаметре шарообразной формы в подкожной клетчатке, не сопровождающиеся изменениями кожи)
– поражения глаз в виде переднего и заднего увеитов, конъюнктивита, помутнения роговицы, катаракты, глаукомы и др.
Диагностика саркоидоза органов дыхания:
1. Лучевая диагностика (обзорная рентгенография и томография средостения в прямой и боковой проекциях):
а) внутригрудная аденопатия – двустороннее расширение средостения и корней легких за счет увеличения л. у., удлинение тени корней; на томограмме внутригрудные л. у. в виде крупных конгломератов с четкими контурами, округлой или овальной формы
б) диссеминация – наличие в легочной ткани рассеянных теней гранулем от милиарных до 0,7-1,0 см, более тесно расположенных у междолевой плевры, аксиллярных зонах
в) инфильтрация (пневмоническое поражение) – инфильтративные изменения за счет альвеолита, которые могут перекрывать тени легочного поля и гранулем
г) интерстициальные изменения – мелкосетчатая ситовидная деформация легочного рисунка с дальнейшим развитием в диффузный фиброз и эмфизему
2. Радиоизотопное сканирование легких с цитратом Ga-67 – накапливается в пораженных л. у., легких, др. пораженных органах
3. Фибробронхоскопия с биопсией – позволяет обнаружить специфические гранулемы без казеоза
4. Медиастиноскопия, торакоскопия или открытая биопсия легких – проводятся в случае, когда другими методами диагноз поставить не удалось
5. Лабораторные исследования и пробы:
А) ОАК: иногда эозинофилия, абсолютная лимфопения
Б) БАК: определяется поражением внутренних органов; повышено содержание АПФ (уровень коррелирует с активностью процесса), лизоцима
В) иммунограмма: колебания активности натуральных киллеров, снижение фагоцитарной функции лейкоцитов, увеличение абсолютного количества В-лимфоцитов с гиперпродукцией ряда иммуноглобулинов, ЦИК.
Г) проба Квейма: 0,15-0,2 мл стандартного саркоидозного АГ вводят в/к в область предплечья, через 3-4 недели место введения АГ иссекается (обязательно с подкожной клетчаткой) и исследуется гистологически; реакция положительна при развитии типичной саркоидозной гранулемы
Д) проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л: отрицательная
Дифференциальный диагноз : медиастинальная форма – с ТБ внутригрудных л. у., медиастинальной формой лимфогранулематоза, различными видами лимфом, лимфомой Кастлемана (ангиофолликулярной гиперплазией л. у.), иерсиниозом, фелинозом; легочно-медиастинальная форма – с диссеминированным ТБ острого и подострого течения, бронхоальвеолярных раком, легочно-медиастинальной формой лимфогранулематоза, гемосидерозом, гистиоцитозом Х, кониозом, экзогенным аллергическим альвеолитом, лимфогенным карциноматозом, лимфоматоидным гранулематозом; легочная форма – с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, поражением легких при системных заболеваниях соединительной ткани, васкулитах, микозами и др.
Лечение саркоидоза:
1. ГКС – показаны при: а) наличии внелегочных проявлений; б) ухудшении зрения; в) поражении миокарда; г) поражении ЦНС; д) прогрессирующем течении заболевания; е) рецидивах болезни с выраженными клиническими проявлениями и нарушениями функции внешнего дыхания; ж) гиперкальциемии, гиперкальциурии: начальная доза преднизолона 15-20 мг/сут, со 2-ого месяца терапии – снижение дозы до поддерживающей 5-10 мг/сут в течение 6-36 мес; возможна интермиттирующая терапия – 25-30 мг/сут преднизолона внутрь через день с постепенным снижением дозы на ¼ таблетки каждые 7 дней до 7,5 мг/сут к 6 мес. терапии; при поражении слизистой бронхов, бронхообструкции – ингаляционные ГКС (флутикозон, будесонид).
2. При неэффективности ГКС – цитостатики: метотрексат 10-25 мг/неделю, азатиоприн 100-150 мг/сут, циклофосфамид 50-150 мг/сут
3. При поражении кожных покровов, слизистой носа – «малые иммунодепрессанты»: делагил 750 мг/сут, плаквенил 200-400 мг/сут 5-6 мес
4. При неэффективности ГКС и наличии интерстициального фиброза – антифибротическая терапия: интерферон гамма 1b 100 мг п/к ежедневно 6 мес.
5. Антицитокиновая терапия пентоксифиллином 25 мг/кг в течение 6 мес. (ингибирует выработку альвеолярными макрофагами ФНОa), антиоксидантными комплексами в течение 2 мес.
Патогенез саркоидоза основывается на нарушениях в работе иммунной системы. Болезнь является первичной, то есть возникает не как следствие других заболеваний организма (например, из-за диабета или перенесенного туберкулеза), а как самостоятельная патология, для которой характерен определенный механизм развития.
Точной причины, вызывающей саркоидоз, не установлено. Есть только некоторые , и каждая из них имеет право на существование.
Альвеолит
При воздействии на организм неизвестного этиологического фактора (будем надеяться, что «пока» неизвестного), начинается первый этап процесса — альвеолит.
На данное воздействие организм отвечает местным скоплением макрофагов и иммунокомпетентных клеток. Большую роль выполняют именно макрофагальные клетки – за счет выделения некоторых активных биологических веществ, а именно:
- Интерлейкин-1 (ИЛ-1). Он как бы «вызывает на помощь» T-лимфоциты, главные клетки иммунной системы, которые своевременно оказываются на месте воспаления.
- Фибронектин: стимулирует увеличение фибробластов и повышение их активности.
- Медиаторы («посредники») других клеток: В-лимфоцитов, моноцитов, лимфобластов и, упомянутых выше, фибробластов.
Таким образом, макрофаги выделили вещества, которые привлекают вышеназванные клетки; их скопление и наблюдается на первоначальном этапе заболевания.
Прибывшие клетки продуцируют собственные химические вещества: Т-лимфоциты выделяют интерлейкин-2 (ИЛ-2, не путать с ИЛ-1), которые вызывают продукцию лимфокинов. Помимо этого, вырабатываются вещества, призванные как бы «залатать» раны – фибробласты, скопление которых и приводит к фиброзу.
Итак, произошел первый этап развития заболевания – лимфоидно-макрофагальная инфильтрация пораженного органа (в случае с легкими – это и есть альвеолит).
Образование гранулем
Вещества клеток продолжают работать интенсивнее обычного, что ведет к возникновению гранулем. Они могут располагаться в различных органах и тканях, но чаще всего – во внутригрудных лимфоузлах.
Сами по себе гранулемы состоят из клеток Пирогова-Лангенганса – это комплекс из моноцитов и макрофагов. В состав гранулемы входят также лимфоциты и фибробласты.
Формирование и окончательное образование гранулем и будет считаться вторым этапом патогенеза саркоидоза.
Активизация гранулемы
Образовавшиеся гранулемы начинают вырабатывать собственные вещества – как например ангиотензинпревращающий фермент. Предполагается, что этот фермент принимает активное участие в процессах формирования фиброза.
Еще одно вырабатываемое вещество – это витамин D (отвечает за кальций в организме), которого становится больше необходимого и развивается гиперкальциемия, кальцийурия и отложение кальцинатов в органах и тканях. Также возрастает уровень щелочной фосфатазы.
Следует отметить, что саркоидозные гранулемы отличны от таковых при туберкулезе: для саркоидоза не характерен казеозный некроз. Или проще – гранулемы не разрушаются, вовлекая в процесс окружающие здоровые клетки и ткани.
Исход гранулем
Это последний, окончательный этап патогенеза саркоидоза.
Гранулемы могут рассасываться полностью, либо фиброзироваться, что клинически будет соответствовать третьей стадии заболевания – фиброз легких.
Фиброз отмечается по некоторым данным не так уж и часто – примерно в 10-25 процентах случаев. Также состояние может протекать с осложнениями – подробнее можно узнать .
Саркоидоз (греч. sarx , sarkos - мясо, плоть + греч. -eides подобный + -оз) - хроническое мультисистемное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся скоплением Т-лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов, образованием неказеифицированнных эпителиоидных гранулём и нарушением нормальной архитектоники поражённого органа. Могут поражаться все органы, кроме надпочечников.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Распространённость саркоидоза в мире очень вариабельна. В странах Европы и США частота заболевания составляет в среднем 10-40 случаев на 100 000 населения. Наиболее высока распространённость саркоидоза в скандинавских странах (64 на 100 000 населения), а в Тайване она практически равна нулю. Достоверные эпидемиологические данные в России на сегодняшний день отсутствуют. Преобладающий возраст больных - 20-40 лет; заболевание редко поражает детей и пожилых людей.
КЛАССИФИКАЦИЯ
До настоящего времени отсутствует универсальная классификация саркоидоза. В 1994 г. была разработана классификация внутригрудного саркоидоза (табл. 29-1).
Таблица 29-1. Классификация внутригрудного саркоидоза
Центральный научно-исследовательский институт туберкулёза Российской академии медицинских наук (РАМН) совместно с венгерскими специалистами (Хоменко А.Г., Швайгер О. и др., 1982 г.) предложили следующую классификацию (табл. 29-2).
Таблица 29-2. Классификация саркоидоза Центрального научно-исследовательского института туберкулёза РАМН
ЭТИОЛОГИЯ
В качестве предполагаемых причин развития саркоидоза рассматривают многие инфекционные и неинфекционные факторы. Все они не противоречат тому, что болезнь возникает вследствие усиленного клеточного иммунного ответа (приобретённого, наследственного или того и другого) к ограниченному классу Аг или к собственным Аг.
Инфекционные агенты. Как вероятный этиологический фактор с момента открытия саркоидоза рассматривали Mycobacterium tuberculosis . Отечественные фтизиатры по сей день наряду с другими ЛС больным c саркоидозом назначают изониазид. Однако последние исследования ДНК материалов биопсии лёгких свидетельствуют о том, что ДНК Mycobacterium tuberculosis у больных саркоидозом встречается не чаще, чем у здоровых людей одной популяции. К этиологическим факторам саркоидоза предположительно относят также хламидиоз, лаймский боррелиоз, латентные вирусы. Однако отсутствие идентификации какого-либо инфекционного агента и эпидемиологических взаимосвязей ставят под сомнение инфекционную этиологию саркоидоза.
Генетические и наследственные факторы. Установлено, что риск саркоидоза при гетерозиготности по гену АПФ (АПФ участвует в патофизиологических процессах при этом заболевании) равен 1,3, а при гомозиготности - 3,17. Однако этот ген не определяет тяжесть течения саркоидоза, его внелёгочных проявлений и рентгенологическую динамику (в течение 2-4 лет).
Экологические и профессиональные факторы. Вдыхание металлической пыли или дыма может вызвать гранулематозные изменения в лёгких, сходные с саркоидозом. Антигенными свойствами, способностью стимулировать образование гранулём обладает пыль алюминия, бария, бериллия, кобальта, меди, золота, редкоземельных металлов, титана и циркония. Академик А.Г. Рабухин в качестве одного из этиологических факторов рассматривал пыльцу сосны, однако связь между частотой заболевания и местностью, где преобладают сосновые леса, обнаруживают не всегда.
ПАТОГЕНЕЗ
Наиболее раннее изменение при саркоидозе лёгких - лимфоцитарный альвеолит, вызванный, вероятнее всего, альвеолярными макрофагами и Т-хелперами, выделяющими цитокины. По крайней мере, часть больных лёгочным саркоидозом имеет олигоклональную локальную экспансию T-лимфоцитов, вызывающую управляемую Аг иммунную реакцию. Альвеолит обязателен для последующего развития гранулёмы.
Саркоидоз считают гранулематозом, опосредованным интенсивным клеточным иммунным ответом в месте активности заболевания. Образованием саркоидной гранулёмы управляет каскад цитокинов (с ними также связывают развитие лёгочного фиброза при саркоидозе). Гранулёмы могут образовываться в различных органах (например, в лёгких, в коже, лимфатических узлах, печени, селезёнке). Они содержат большое количество Т-лимфоцитов. В то же время для больных саркоидозом характерны снижение клеточного и повышение гуморального иммунитета: в крови абсолютное число Т-лимфоцитов обычно снижено, тогда как уровень В-лимфоцитов нормальный или повышенный.
Именно замещение лимфоидной ткани саркоидными гранулёмами приводит к лимфопении и анергии к кожным тестам с Аг. Анергия часто не исчезает даже при клиническом улучшении и обусловлена, вероятно, миграцией циркулирующих иммунореактивных клеток в поражённые органы.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ
Главный признак саркоидоза - неказеозные эпителиоидные гранулёмы в лёгких и других органах. Гранулёмы состоят из эпителиоидных клеток, макрофагов и многоядерных гигантских клеток, окружённых Т-хелперами и фибробластами, тогда как казеозного некроза нет. Лимфоциты и редкие плазматические клетки могут находиться на периферии гранулёмы, нейтрофилы и эозинофилы отсутствуют. Характерен лимфоцитарный альвеолит на ранних стадиях. Развитие саркоидных гранулём приводит к двусторонней лимфаденопатии корней лёгких, изменениям в лёгких, поражению кожи, глаз и других органов. Скопление эпителиоидных клеток при саркоидозе необходимо дифференцировать от гранулём, встречающихся при гиперчувствительных пневмонитах, туберкулёзе, грибковых поражениях, воздействии бериллия, а также при злокачественных опухолях.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА
Саркоидоз поражает различные органы и системы. Наиболее часто (у 90% больных) развиваются поражения лёгких.
Жалобы и анамнез . Наиболее часто беспокоят повышенная утомляемость (71% больных), одышка (70%), артралгии (52%), мышечная боль (39%), боль в грудной клетке (27%), общая слабость (22%). Боль в грудной клетке при саркоидозе необъяснима. Не выявлено корреляции между наличием, выраженностью лимфаденопатии, наличием и локализацией плевральных и других изменений в грудной клетке и болью. Анамнез обычно малоинформативен. Однако целесообразно расспросить пациента, не было ли у него необъяснимых артралгий, высыпаний, напоминающих узловатую эритему, не вызывали ли его на дополнительное обследование после прохождения очередной флюорографии.
Объективное обследование . При осмотре поражение кожи выявляют у 25% больных саркоидозом. К наиболее частым проявлениям относят узловатую эритему, бляшки, пятнисто-папулёзную сыпь и подкожные узелки. Наряду с узловатой эритемой отмечают припухлость или гипертермию суставов. Наиболее часто сочетание этих признаков проявляется весной. Артрит при саркоидозе обычно имеет доброкачественное течение, не приводит к деструкции суставов, но рецидивирует. Изменения периферических лимфатических узлов особенно шейных, подмышечных, локтевых и паховых отмечают очень часто. Узлы при пальпации безболезненны, подвижны, уплотнены (напоминают по консистенции резину). В отличие от туберкулёза, при саркоидозе они не изъязвляются. На ранних стадиях заболевания перкуторный звук при обследовании лёгких не изменён. При выраженной лимфаденопатии средостения у худощавых людей можно обнаружить притупление перкуторного звука над расширенным средостением, а также при тишайшей перкуссии по остистым отросткам позвонков. При локальных изменениях в лёгких возможно укорочение перкуторного звука над поражёнными участками. При развитии эмфиземы лёгких перкуторный звук приобретает коробочный оттенок. Специфические аускультативные признаки при саркоидозе отсутствуют. Возможно ослабленное или жёсткое дыхание, хрипы не характерны. АД обычно не меняется, даже у больных с повышенным уровнем АПФ.
При саркоидозе описаны характерные синдромы. Синдром Лёфгрена - лихорадка, двухсторонняя лимфаденопатия корней лёгких, полиартралгия и узловатая эритема - хороший прогностический признак течения саркоидоза. Синдром Хеерфордта- Вальденстрёма диагностируют при наличии лихорадки, увеличения околоушных лимфатических узлов, переднего увеита и паралича лицевого нерва.
ВНЕЛЁГОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ САРКОИДОЗА
Костно-мышечные изменения при саркоидозе (возникают у 50-80%) наиболее часто проявляются артритом голеностопных суставов, миопатиями. Саркоидоз глаз отмечают примерно у 25% больных, из них у 75% - передний увеит, у 25-35% - задний увеит, возможны инфильтрация конъюнктивы и слёзных желёз. Саркоидоз глаз может приводить к слепоте. Кожные проявления в виде неказеозных эпителиоидноклеточных гранулём, узловатой эритемы, ознобленной волчанки, васкулитов и полиморфной эритемы встречаются у 10-35% больных. Нейросаркоидоз поражает менее 5% больных. Его диагностика часто сложна при отсутствии лёгочных и других проявлений. Заболевание может проявляться параличом черепных нервов (включая паралич Белла), полиневритом и полиневропатиями, менингитом, синдромом Гийена- Барре, эпилептиформными припадками, объёмными образованиями в головном мозге, гипофизарно-гипоталамическим синдромом и нарушениями памяти. Поражения сердца (менее чем у 5%), например в виде аритмий, блокад, представляют угрозу для жизни больного (50% летальных исходов от саркоидоза связаны с поражением сердца). Саркоидоз гортани (чаще её верхней части) проявляется осиплостью голоса, кашлем, дисфагией и учащением дыхания вследствие обструкции верхних дыхательных путей. При ларингоскопии обнаруживают отёк и эритему слизистой оболочки, гранулёмы и узлы. Поражение почек при саркоидозе наиболее часто связано с нефролитиазом, развивающемся вследствие гиперкальциемии и гиперкальциурии. Реже развивается интерстициальный нефрит.
Лабораторные исследования . В общем анализе крови крови характерны, но неспецифичны лимфоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ. При биохимических исследованиях крови возможно обнаружение гиперкальциемии, гиперкальциурии, повышения содержания АПФ, гиперглобулинемии.
Гиперкальциемия при саркоидозе может служить маркёром активности процесса. Она связана с колебаниями неконтролируемой выработки 1,25-дигидроксихолекальциферола альвеолярными макрофагами с наибольшей интенсивностью в летнее время. Выраженная гиперкальциемия и гиперкальциурия приводят к нефролитиазу. Другие биохимические отклонения отражают поражение печени, почек и других органов.
У 60% больных саркоидозом повышена выработка АПФ эпителиоидными клетками неказеифицированной гранулёмы. На ранних стадиях заболевания повышенное содержание АПФ в сыворотке крови сопровождает нарушения проходимости на уровне мелких бронхов. Статистически достоверной связи между содержанием АПФ и другими объективными диагностическими показателями не установлено.
Возможно повышение содержания лизоцима сыворотки крови (секретируется макрофагами и гигантскими клетками в гранулёме).
Рентгенологическое исследование . У 90% больных появляются изменения на рентгенограмме грудной клетки. У 50% изменения необратимы, причём в 5-15% случаев обнаруживают прогрессирующий лёгочный фиброз.
В современной международной практике рентгенологические признаки саркоидоза органов грудной клетки разделяют на 5 стадий.
Стадия 0 - изменения отсутствуют (у 5% больных).
Стадия I (рис. 29-1) - торакальная лимфаденопатия, паренхима лёгких не изменена (у 50%).
Стадия II (рис. 29-2) - лимфаденопатия корней лёгких и средостения в сочетании с изменениями паренхимы лёгких (у 30%).
Стадия III - изменена лёгочная паренхима, лимфаденопатия корней лёгких и средостения отсутствует (у 15%).
Стадия IV - необратимый фиброз лёгких (у 20%).
Рис. 29-1. Рентгенограмма при саркоидозе. Стадия I - торакальная лимфаденопатия на фоне неизменённой паренхимы лёгких.
Эти стадии саркоидоза информативны для прогноза, но не всегда коррелируют с клиническими проявлениями заболевания. Например, при стадии II жалобы и физикальные изменения могут отсутствовать. Наряду с типичными проявлениями саркоидоза встречаются деструктивные формы заболевания, буллёзные изменения в лёгких и даже спонтанный пневмоторакс.
КТ - высокоинформативный метод диагностики саркоидоза и наблюдения за его течением. Мелкие, неправильно расположенные вдоль сосудисто-бронхиальных пучков и субплеврально очаги (диаметром 1-5 мм) можно выявить задолго до их появления на обычных рентгенограммах. КТ позволяет видеть и воздушную бронхограмму. Очаговое помутнение по типу матового стекла ("альвеолярный саркоидоз") может быть единственным проявлением заболевания у 7% пациентов, что соответствует ранней альвеолярной стадии процесса. В 54,3% случаев на КТ выявляют мелкие очаговые тени, в 46,7% - крупные. Перибронхиальные изменения отмечены в 51,9%, сужение бронхов - в 21%, вовлечение плевры - в 11,1%, буллы - в 6,2%.
Исследование ФВД на ранних стадиях саркоидоза (в период альвеолита) позволяет выявить нарушения проходимости на уровне мелких бронхов (необходима дифференциальная диагностика с хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой). По мере прогрессирования заболевания появляются и нарастают рестриктивные нарушения, снижение диффузионной способности лёгких, гипоксемия. При интерстициальных заболеваниях лёгких, включая саркоидоз, параметры газообмена и диффузии более информативны после пробы с физической нагрузкой, поскольку позволяют выявить скрытые в покое нарушения на ранних стадиях.
ЭКГ - важный компонент в обследовании больных саркоидозом, так как поздно диагностированный саркоидоз миокарда может быть причиной аритмий и внезапной остановки сердца.
Бронхоскопия . Бронхоскопия особенно важна при первичной диагностике саркоидоза. Во время бронхоскопии может быть проведён бронхоальвеолярный лаваж, позволяющий, в частности, исключить гранулематозы инфекционной природы. Общее количество клеток в полученной жидкости и степень лимфоцитоза отражают выраженность клеточной инфильтрации (пневмонита), фиброза и поражения сосудов (ангиита).
Биопсия - наиболее важная диагностическая процедура при саркоидозе, особенно у детей. При биопсии обычно обнаруживают неказеифицированные гранулёмы, состоящие из эпителиоидных клеток и единичных гигантских клеток Пирогова- Лангханса (часто содержащих включения), лимфоцитов, макрофагов с расположенными вокруг фибробластами. Наиболее часто биопсийный материал берётся из лёгких. Трансбронхиальная биопсия обнаруживает изменения у 65-95% больных даже при отсутствии их в паренхиме лёгких при различных видах её визуализации, медиастиноскопия (более инвазивная процедура) - у 95%, биопсия лимфатических узлов лестничной мышцы - у 80%. Информативность биопсии конъюнктивы при наличии характерных макроскопических изменений составляет 75%, а при их отсутствии - 25%. При отсутствии изменений в средостении и преобладании картины лёгочной диссеминации альтернативным методом служит видеоторакоскопическая биопсия.
Сцинтиграфия с галлием . Радиоактивный 67 Ga локализуется в участках активного воспаления, где в большом количестве находятся макрофаги и их предшественники, эпителиоидные клетки, а также в нормальной ткани печени, селезёнки и костей. Сканирование с Ga 67 позволяет определить локализацию саркоидозного поражения в медиастинальных лимфатических узлах, паренхиме лёгких, подчелюстных и околоушных железах. Метод неспецифичен и даёт положительные результаты при лепре, туберкулёзе, силикозе.
Кожная проба Квейма . Проба Квейма заключается во внутрикожном введении пастеризованной суспензии селезёнки, поражённой саркоидозом (Аг Квейма, гомогенат Квейма- Зильцбаха). В месте введения постепенно появляется папула, достигающая максимального размера (диаметр 3-8 см) через 4-6 нед. При биопсии папулы у 70-90% больных обнаруживают изменения, характерные для саркоидоза (ложноположительный результат выявляют у 5% и менее). Однако промышленные образцы Аг Квейма отсутствуют.
Туберкулиновые пробы неспецифичны для саркоидоза (по данным из Германии и Швейцарии туберкулиновая проба с 0,1 ТЕ положительна у 2,2%, с 1 ТЕ - 9,7%, с 10 ТЕ - 29,1%, а со 100 ТЕ - 59% больных саркоидозом). Пробу Манту можно выполнить с дифференциально-диагностической целью при изолированном или преобладающем нейросаркоидозе, так как в этих случаях биопсия не всегда возможна.
УЗИ почек показано для своевременного выявления нефролитиаза.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
При наличии двусторонней лимфаденопатии на рентгенограмме грудной клетки дифференциальную диагностику проводят между саркоидозом и лимфомой, туберкулёзом, грибковыми инфекциями, раком лёгких и эозинофильной гранулёмой. Если при биопсии выявлена неказеифицированная гранулёма, проводят дифференциальную диагностику между саркоидозом и туберкулёзом, грибковыми инфекциями, болезнью кошачьей царапины, бериллиозом, гиперчувствительным пневмонитом, лепрой и первичным билиарным циррозом.
ОСЛОЖНЕНИЯ
Угрожающие жизни ситуации возникают при саркоидозе редко и могут быть следствием недостаточности функций лёгких, сердца, почек, печени и головного мозга вследствие развития необратимого фиброза. Осложнение буллёзной формы (редкой) саркоидоза лёгких - спонтанный пневмоторакс, ещё реже встречается хилоторакс. Обструктивное ночное апноэ отмечают у 17% больных саркоидозом (в общей популяции у 2-4%); оно связано с нейросаркоидозом, применением глюкокортикоидов, обструкцией верхних дыхательных путей. Респираторная недостаточность и лёгочное сердце возникают при необратимом фиброзе лёгких. Саркоидоз чаще поражает левые отделы сердца и долгое время остаётся бессимптомным, проявляясь впоследствии внезапной сердечной смертью. Почечная недостаточность может развиться при гранулематозном интерстициальном нефрите и/или нефрокальцинозе. Недостаточность печени может быть следствием внутрипечёночного холестаза и портальной гипертензии.
ЛЕЧЕНИЕ
26% больных саркоидозом страдают той или иной степенью нарушений психики, что указывает на значимость психологических аспектов в лечении саркоидоза и обучения больных навыкам справляться с болезнью.
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
Время начала и оптимальный режим лекарственной терапии саркоидоза до сих пор чётко не определены. При саркоидозе I-II стадий у 60-70% больных имеется вероятность спонтанной стабильной ремиссии, в то время как применение системных ГК может сопровождаться частыми последующими рецидивами, поэтому после выявления заболевания рекомендуют наблюдение в течение 2-6 мес.
Наиболее часто применяют ГК. При саркоидозе I-II стадии, особенно при верифицированном обструктивном синдроме, накоплен опыт применения будесонида. В тяжёлых случаях показано системное применение ГК. Универсальных схем гормонотерапии саркоидоза до сих пор нет. Назначают преднизолон в начальной дозе 0,5 мг/кг/сут внутрь ежедневно или через день, но при этом у 20% больных возникают побочные эффекты. Малые дозы препарата (до 7,5 мг/сут) в сочетании с хлорохином и витамином E в 2-3 раза реже вызывают нежелательные реакции, но малоэффективны при наличии инфильтратов, сливных очагов, участков гиповентиляции, массивных диссеминаций, при нарушениях ФВД, особенно обструктивных, при саркоидозе бронхов. В таких случаях возможно применение пульс-терапии преднизолоном (10-15 мг/кг метилпреднизолона внутривенно капельно через день 3-5 раз) с последующим лечением низкими дозами.
Если гормоны неэффективны или плохо переносятся больным, вместо них назначают хлорохин или гидроксихлорохин, метотрексат. Для лечения саркоидоза рекомендованы также кортикотропин, колхицин.
Следует избегать назначения препаратов кальция.
Широко применявшиеся внутривенные инъекции натрия тиосульфата в сочетании с внутримышечным введением витамина Е пока не подтвердили своей эффективности.
Транспалантация . В наши дни больным с терминальными стадиями саркоидоза при неээфективности лекарственной терапии производят пересадку лёгких, а также сердца и лёгких, печени и почек. Проводимая при этом иммуносупрессивная терапия одновременно является лечением саркоидоза. Выживаемость к 3-му году составляет 70%, к 5-му - 56%. Однако возможен рецидив заболевания в пересаженном лёгком.
Диспансеризация . Необходимо постоянное наблюдение у пульмонолога (посещения не реже 1 раз в 6 мес).
ПРОГНОЗ
Прогноз саркоидоза весьма вариабелен и зависит, в частности, от стадии заболевания. У 60-70% больных I-II стадии возникает спонтанная (без лечения) ремиссия, в то же время хронические прогрессирующие формы приводят к тяжёлым последствиям (табл. 29-3). Прогноз течения саркоидоза в случаях выявления сарокоидоза до 30 лет лучше, чем в более позднем возрасте. Смертельные исходы вследствие саркоидозных изменений внутренних органов возникают у 1-4% больных саркоидозом. Нейросаркоидоз приводит к смерти у 10% больных, что в 2 раза выше, чем у всех больных саркоидозом.
Таблица 29-3. Факторы, определяющие вероятность ремиссии саркоидоза и его хронического течения
Загрузка...
