Терапевтическая эквивалентность. Национальное общество доказательной фармакотерапии vertical menu. Биоэквивалентность лекарственных средств Биологическая эквивалентность лекарственных препаратов определяется как

Вопросы взаимозаменяемости лекарственных препаратов - это наиболее конфликтные и сложные вопросы фармацевтического рынка. Взаимоотношения между оригинальными и воспроизведенными препаратами (или дженериками) далеко не безоблачны.

Особенности патентной защиты оригинальных препаратов

Действительно, фирму-разработчика оригинального препарата можно понять. Колоссальные средства, которые тратятся на поиск молекулы лекарственного вещества, исследование лекарства, выведение его на рынок, тщательный мониторинг возможных неблагоприятных эффектов и взаимодействий, через несколько лет, когда продолжает действовать патентная защита, оказываются, казалось бы, безвозвратно потерянными.

Дженерический препарат, который начинают воспроизводить зачастую несколько фирм одновременно, «наследует» все те свойства, те затраты сил, времени и средств, что и препарат оригинальный. И можно сколь угодно утверждать, что оригинал всегда остается оригиналом, а воспроизведенное средство - всего лишь воспроизведенным средством. Общее международное непатентованное название делает эти препараты аналогичными для потребителя, а генерик, из-за, как правило, меньшей цены, более привлекательным.

Производители оригинальных фармацевтических брендов защищают свои исключительные права различными путями, в первую очередь с помощью патентного права. Реализация патентной защиты на ту или иную молекулу, лежащую в основе лекарственного вещества, предусматривает запрет ее воспроизводства на срок, длительность которого различается в разных странах, но в среднем она

равна 20 годам. Необходимо учитывать, что от начала тестирования новой молекулы и момента оформления патента до появления лекарственного средства на рынке может пройти 10−15, а то и больше лет. Таким образом, производитель оригинального препарата имеет в своем распоряжении в среднем до 5 лет на компенсацию издержек и получение дивидендов от оригинального препарата. К концу этого срока, как правило, возникают попытки, пользуясь особенностями патентного законодательства и лазейками в нем, продлить срок патентной защиты. Например, в 1978 году на молекулу омепразола был получен основной патент, начиная с конца 90−х годов - на магниевую соль омепразола, способ лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта с помощью левовращающего изомера омепразола, S-энантиомер магниевой соли омепразола в виде тригидрата, новую кристаллическую форму омепразола. Каждый из перечисленных патентов позволял фирме-разработчику бороться с попытками вывода на рынок дженериков омепразола. Особенности реализации патентного права лежат в разграничении таких понятий, как дженерическое лекарственное средство (или дженерик) и копированное лекарственное средство (копия).

Препараты дженерики и копии

Препаратом-дженериком называется лекарственный препарат, срок действия патентной защиты на который уже закончился. Соответственно, препарат-генерик не является исключительной собственностью фармацевтической компании, которая его разработала или владела первой лицензией на его продажу.

Копии - это лекарственные препараты, которые представлены на рынках стран со слабой или отсутствующей патентной защитой химических молекул - активных ингредиентов лекарственных средств.

В сущности, отличием копированного препарата от препарата-дженерика является только нарушение юридических правил воспроизводства лекарственного препарата (ущемление прав патентообладателя).

В конечном итоге, в странах с развитой патентной защитой потребители сталкиваются с оригинальным препаратом, и лишь затем препаратам генерической линии приходится завоевывать свое место на рынке.

В России ситуация несколько иная. Во-первых, необходимо учитывать долю дженерических препаратов на российском фармацевтическом рынке (по различным данным, от 78 до 95%). Рынок стран большой семерки формируется следующим образом: в США - 12% дженериков, в Японии - 30%, в Германии - 35%, во Франции - 50%, в Англии - 55%, в Италии - 60%, в Канаде - 64%.

Во-вторых, традиции советской медицины и длительное присутствие на рынке исключительно отечественных препаратов или препаратов, произведенных в бывших странах СЭВ, спровоцировали некоторое смещение в восприятии брендовых названий. Так, Пирацетам для российских врачей - в первую очередь воспроизведенный препарат Ноотропил; Ко-тримоксазол более известен под названием Бисептол; Ренитек (эналаприла малеат) вошел в обиход под наименованием его наиболее успешного на российском рынке генерика - Энапа; оригинальный ципрофлоксацин (Ципробай) подменяется названиями Цифран и Ципролет.

Таким образом, специфика рынка диктует восприятие оригинальных названий, что определяет субъективный выбор между оригиналом и генериком в пользу последнего.

В-третьих, как и любая страна с высоким уровнем государственного протекционизма в области медицины, Россия выбирает дженерические препараты, потому что они дорогостоящие. Это и определяет заполнение генериками наиболее массового сектора медицины - медицины условно бесплатной.

Активная антидженерическая политика, проводимая разработчиками оригинальных лекарств, привела к тому, что сам термин генерик приобрел некую оскорбительность. Это способствует тому, что имплицидными характеристиками препарата-генерика становятся его второсортность, недостаточная изученность, неуточненный профиль безопасности. Между тем, для этого нет никаких объективных оснований.

При оценке генерических препаратов следует иметь ввиду следующее.

Дженерик содержит то же активное лекарственное вещество (субстанцию), что и оригинальный (патентованный) препарат.
Дженерик отличается от оригинального препарата вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и др.).
Различия наблюдаются и в самом технологическом процессе производства дженериков.

Фармацевтическая, биологическая и терапевтическая эквивалентность

Зачастую термин «дженерик» неверно заменяется термином «эквивалентное лекарственное вещество». Собственно, подобный термин является бессмыссленным, так как не существует понятия «эквивалентность лекарственных веществ». Выделяются следующие виды эквивалентности: фармацевтическая, биологическая и терапевтическая. В странах Евросоюза и в США используют дефиниции фармацевтической эквивалентности лекарственных веществ.

Введение

Биофармация как новое направление фармации. Предпосылки возникновения.
Понятия о химических, биологических, терапевтических эквивалентах.

Биологическая и фармацевтическая доступность лекарственных веществ, методы определения.

Фармацевтические факторы и их влияние на биодоступность лекарственных веществ в различных лекарственных формах:

Простая химическая модификация лекарственных веществ;
Физическое состояние лекарственных и вспомогательных веществ;
Вспомогательные вещества;
Лекарственная форма;
Технологический процесс.

1. Введение

1.1. Биофармация – научное направление, изучающее биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственной формы, технологии изготовления и некоторых других факторов.

Как новое направление в фармации биофармация появилась в конце 50-х годов  столетия на стыке смежных наук: химии, биологии, биохимии, медицины. Термин “биофармация” был впервые введен в 1961 г. Основоположниками биофармации считают американских ученых Levy и Wagner. Период середины XX столетия характеризуется введением в медицинскую практику высокоэффективных лекарственных препаратов из групп антибиотиков, сульфаниламидов, гипотензивных средств, аналептиков, стероидных гормонов. При использовании этих препаратов, полностью отвечающих стандартам, было обнаружено явление «терапевтической неэквивалентности» лекарственных препаратов.

Что обозначает термин «неэквивалентность» с биофармацевтической точки зрения?

1.2 . Различают химические, биологические и терапевтические эквиваленты.

Химические эквиваленты – лекарственные препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества в равных дозировках, в одинаковых лекарственных формах, полностью отвечающие требованиям нормативной документации, но изготовленные различными способами.

Биологические эквиваленты – те химические эквиваленты, применение которых обеспечивает одинаковую степень адсорбции (всасывания) препарата, определяемую по содержанию препарата в биожидкостях.

Терапевтические эквиваленты – биологические эквиваленты, обеспечивающие идентичное лечебное действие в отношении одного и того же заболевания.

Эти понятия были сформулированы позже.

2. Определение терапевтической эквивалентности очень сложная задача. Поэтому на практике чаще определяют биологическую эквивалентность препарата. Мерой биологической эквивалентности препарата является биологическая доступность (БД). (Тенцова А.И., Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М., Медицина, 1974 г. с. 69).

БД определяется как относительное количество лекарственного вещества, достигшее системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит. Относительное количество вещества, т.к. степень БД определяется в сравнении исследуемой лекарственной формы и стандартной . При этом используют одинаковые дозы стандартной и исследуемой лекарственной формы. СБД выражают в %.:

СБД = ----  100% , где

А – количество лекарственного вещества, всосавшегося в организм после назначения стандартной лекарственной формы;

В - количество лекарственного вещества, всосавшегося в организм после назначения исследуемой лекарственной формы.

Различают абсолютную БД, при этом в качестве стандартной лекарственной формы при определении применяют раствор для внутривенного введения. При этом способе введения вся доза лекарственного вещества поступает в большой круг кровообращения.

На практике чаще определяют относительную БД. В этом случае стандартом является хорошо всасываемая, для данного способа применения, лекарственная форма, например, раствор или суспензия для пероральных лекарственных форм (таблеток, гранул); раствор или суспензия в виде микроклизмы для ректальных лекарственных форм (суппозиториев).

БД определяют на живых организмах, т.е. в опытах « in vivo » , – на животных при проведении доклинических испытаний, на людях – добровольцах при клинических испытаниях. Известны две группы методов определения БД: фармакодинамические и фармакокинетические.

Фармакодинамические – основаны на измерении эффектов, вызываемых лекарственным веществом, или биохимических реакций на лекарственное вещество или его активные метаболиты. Например, фиксируется реакция зрачка, изменение сердечного ритма, изменения болевых ощущений или биохимических показателей после введения лекарственного препарата.

Более объективны и менее сложны фармакокинетические методы, основанные на измерении уровня концентрации лекарственного вещества в крови в зависимости от времени, или его метаболитов в моче.

При фармакокинетических методах определения БД проводят последовательный забор проб крови, мочи и др. биожидкостей в течение определенного времени после введения препарата и в пробах чувствительными аналитическими методами определяют концентрацию лекарственного вещества.

Разработаны более простые методы « in vitro » (в пробирке), позволяющие косвенно определить БД по скорости и степени высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, или методы, моделирующие всасывание лекарственного вещества «in vitro».

При методах «in vitro» термин БД заменяют на термин «фармацевтическая доступность» (ФД).

Для определения фармацевтической доступности предложено множество методов и приборов.

Однокамерные приборы со статическими условиями растворения и с применением средств перемешивания, например, для определения фармацевтической доступности лекарственного вещества в таблетках, гранулах, драже, капсулах с твёрдым содержимым, используют тест «Растворение» с использованием приборов «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка» (см. ОФС «Растворение»).

Для оценки фармацевтической доступности лекарственных веществ в мягких лекарственных формах используют методы, основанные на диффузии лекарственного вещества из лекарственной формы:

диализные методы (через мембраны)

метод прямой диффузии в различные среды: агаровый, коллагеновый гели.

Основные критерии биоэквивалентности - степень и скорость всасывания лекарства, время достижения максимальной концентрации в крови и её значение, характер распределения препарата в тканях и жидкостях организма, тип и скорость выведения препарата).

Выделяют также фармацевтическую биоэквивалентность, которая рассматривается, как полное воспроизведение препаратом-дженериком состава и лекарственной формы оригинального лекарственного препарата.

Оценка биоэквивалентности

Биоэквивалентность устанавливается сертифицированными фармакологическими центрами в исследованиях с участием здоровых добровольцев.

Использование данных по биоэквивалентности

Исследования биоэквивалентности обеспечивают достаточную эффективность и безопасность «качественного дженерика», сравнимую с качеством оригинального лекарственного средства.

Причины неполной биоэквивалентности

Различия в составе и структуре субстанций для производства препарата (примеси, изомерия , кристаллическая форма и пр.)
Различия в составе вспомогательных веществ, использованных для производства дженерика
Различия в технологии производства лекарственных форм

См. также

Литература

Викулова С. Биоэквивалентность и дженерики созданы друг для друга. Ремедиум, 1999. © 12. С. 30-32.
Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. М., МЗ РФ, 2001.- 24 c.
Мешковский А. П. Рекомендации ВОЗ в области определения эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов. Фарматека, 1996. © 3. С. 3-7.
Щербаков В. ВОЗ вмешивается в производство дженериков. Ремедиум, 2000. © 3. С. 57-60.
Hussain AS, et al. The Biopharmaceutics Classification System: Highlights of the FDA’s Draft Guidance Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration.
Mills D (2005). Regulatory Agencies Do Not Require Clinical Trials To Be Expensive International Biopharmaceutical Association: IBPA Publications.
FDA CDER Office of Generic Drugs - further U.S. information on bioequivalence testing and generic drugs

Ссылки

Birkett D (2003). Generics - equal or not? Aust Presc 26 (4): 85-7.
Food and Drug Administration (2003). Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations . Rockville (MD): FDA.
EMEA, CPMP, Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence, London, July 2001 CPMP/EWP/QWP/1401/98 .

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Биоэквивалентность" в других словарях:

Биоэквивалентность лекарственных препаратов - Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства... Источник: Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания (утв … Официальная терминология

- (лекарственные препараты, медикаменты) (новолат. praeparatum medicinale, новолат. praeparatum pharmaceuticum, новолат. medicamentum; жарг. лечебное средство, лекарство) лекарственное вещество, субстанция или смесь… … Википедия

Лекарственные средства вещества или смеси веществ, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболеваний, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животных, растений, минералов … Википедия

Для термина «Препарат» см. другие значения. Различные формы твёрдых лекарственных средств: таблетки, капсулы … Википедия

АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА

ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

А. П. Арзамасцев, В. Л. Дорофеев

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

ТЕСТ «РАСТВОРЕНИЕ»

Фармакокинетические испытания являются достаточно дорогостоящими и продолжительными. Поэтому в последние годы активно обсуждается вопрос о применимости для установления биоэквивалентности генериков хорошо известного из фармакопейного анализа теста «растворение» .

Конечно, существует проблема корреляции между результатами экспериментов, проводимых in vitro и in vivo , поскольку такую корреляцию выявить удается не всегда. Более того, несмотря на явные различия в скорости высвобождения in vitro , значимые различия в биодоступности могут не выявляться, и наоборот - одинаковые показатели теста «растворение» не всегда обусловливают биоэквивалентность генериков. Тем не менее, известно, что в случае терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов часто имеет место различие в скорости высвобождения действующего вещества из лекарственной формы , что и дает основание применять тест «растворение» в качестве альтернативы фармакокине-тическим испытаниям.

Для твердых пероральных лекарственных форм (таблетки, драже, капсулы, гранулы) тест «растворение» является одним из важнейших критериев качества. Фактически его использование при анализе лекарственного

АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА

препарата и есть попытка ввести в НД испытание, которое наряду с оценкой фармацевтической эквивалентности позволяло бы проводить хотя бы приблизительную оценку биоэквивалентности.

Известно, что на высвобождение лекарственного вещества из препарата влияют две группы факторов .

1. Физико-химические свойства субстан
ции.

Растворимость субстанции.
Размер частиц субстанции.
Кристаллическое состояние субстанции.

2. Факторы, зависящие от лекарственной
формы.

Технология изготовления.
Вспомогательные вещества.

В руководствах Управления по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (FDA) 6 для промышленности по тесту «растворение» и в документах ВОЗ используется биофармацевтическая классификация лекарственных средств, предложенная в 1995 г. В основу этой классификации положены два важных свойства лекарственного вещества: растворимость и всасывание в желудочно-кишечном тракте. Принято, что вещество «хорошо растворимо», если при температуре 37 ± 1 °С при значениях рН 1,2-6,8 в 250 мл буфера растворяется максимальная (из доступных на рынке) доза действующего вещества . Считается также, что вещество «хорошо всасывается», если из желудочно-кишечного тракта всасывается не менее 85 % дозы, что оценивается по массовому балансу либо путем сравнения с внутривенным введением .

В соответствии с данными критериями выделяют 4 группы веществ:

Хорошо растворяются и хорошо всасываются.
Плохо растворяются и хорошо всасываются.
Хорошо растворяются и плохо всасываются.
Плохо растворяются и плохо всасываются.

Для лекарственных веществ 4-й группы предпочтительно использовать парентеральные способы введения .

Лекарственные средства 2-й группы являются классическими объектами для исследования по тесту «растворение», поскольку именно для них наибольшее значение имеет технология производства: размер частиц субстанции, ее кристаллическое состояние, вид и свойства лекарственной формы.

6 www . fda . gov .

В то же время возникает вопрос о необходимости использования теста «растворение» для веществ 1-й и 3-й групп. Свойства лекарственной формы, размер частиц и кристаллическое состояние субстанции в данном случае не столь значительно влияют на высвобождение действующего вещества. Причем в 1-й группе вообще отсутствуют «узкие места». Тем не менее, FDA в этом случае указывает на то, что испытание проводить стоит, и если действующее вещество высвобождается за 15 мин не менее чем на 85 %, то можно говорить о том, что растворение не влияет на биодоступность, поскольку определяющим фактором в данном случае будет скорость опорожнения желудка .

По поводу корреляции испытаний in vivo и in vitro FDA указывает на то, что такую корреляцию с большей вероятность можно обнаружить для 2-й группы и с меньшей - для 1-й и 3-й .

Далее возникает следующий вопрос: а являются ли испытания по тесту «растворение», проводимые в рамках НД , достаточными, чтобы по их результатам можно было сделать вывод о биоэквивалентности? Оценка препаратов по тесту «растворение» в фармакопейном анализе проводится по одной временной точке. Обычно это 45 мин, если другое специально не оговорено в НД на конкретный лекарственный препарат . Рядом авторов было показано, что для сравнения генериков анализ по одной точке является недостаточным. Такой анализ дает приблизительное представление только о степени высвобождения действующего вещества. Более того, каждый производитель в соответствии с общими фармакопейными требованиями волен самостоятельно выбирать среду растворения и скорость вращения мешалки или корзинки. И если ему не удается произвести качественный генерик (биоэквивалентный оригинальному препарату), то он может просто увеличить скорость перемешивания, чтобы достичь пресловутых 70 % растворения за 45 мин.

Поэтому при использовании теста «растворение» для оценки биоэквивалентности следует получать несколько временных точек, на основании которых строится кривая высвобождения, и проводить исследование испытуемого препарата и препарата сравнения в одинаковых условиях. В рекомендациях ВОЗ указывается, что в некоторых случаях сравнение профилей растворения испытуемого и оригинального препаратов может служить основанием для заключения об их биоэквивалентности.

Другой вопрос: когда для установления биоэквивалентности можно ограничиться

ВЕДОМОСТИ НЦ ЭСМП, 1, 2007

тестом «растворение»? ВОЗ рекомендует ориентироваться, во-первых, на скорость растворения: можно не проводить фармако-кинетические исследования, если лекарственное средство очень быстро (не менее 85 % за 15 мин) или быстро (не менее 85 % за 30 мин) высвобождается из лекарственной формы. Во-вторых, при этом также должно быть доказано подобие профилей высвобождения испытуемого и оригинального препаратов (кроме случая «не менее 85 % за 15 мин» - см. далее).

При фармакокинетических исследованиях кривая должна содержать не менее 2 точек для фазы возрастания концентрации и не менее 5 для фазы ее снижения . На кривой растворения концентрация только возрастает, поэтому количество точек должно выбираться в зависимости от того, какой препарат анализируется и какое лекарственное вещество он содержит. Для лекарственных средств 1-й и 3-й групп FDA рекомендует проводить отбор проб через каждые 5-10 мин . Это означает, что при анализе лекарственных препаратов с немодифи-цированным высвобождением в течение 60-70 мин на кривой растворения должно находиться не менее 6 точек. Для сравнения двух профилей растворения необходим анализ 12 единиц испытуемого и 12 единиц оригинального препаратов .

Для сравнения профилей высвобождения FDA рекомендует использовать, в частности, модельно-независимый метод путем расчета двух параметров: фактора различия (/,) и фактора подобия (f 2 ) .

Фактор различия показывает разницу между кривыми в процентах и рассчитывается по следующей формуле:

I IV Ц

х 100,

A = L

Z*r

где: п - количество временных точек, R t - высвобождение из препарата сравнения в точке t , %;

T t - высвобождение из испытуемого препарата в точке t , %.

Фактор подобия оценивает, соответственно, подобие двух кривых в процентах и рассчитывается по формуле:

/, = 50 х l g

t = 1

Считается, что различие между кривыми отсутствует, если:

фактор различия принимает значения от 0 до 15;
фактор подобия принимает значения от 50 до 100.

При этом должны выполняться следующие условия :

количество принимаемых в расчет временных точек должно быть не менее 3;
условия испытания для обоих препаратов должны быть одинаковыми и отбор проб должен осуществляться через одинаковые промежутки времени;
после достижения высвобождения уровня 85 % из обоих препаратов в расчет допасны приниматься все точки до этого уровня и одна следующая точка;
коэффициент вариации для первой временной точки должен быть не более 20 % и для последующих не более 10 %.

ВОЗ рекомендует для сравнения профилей высвобождения использовать только фактор подобия . Этот же параметр рассматривается и в Методических указаниях . В документах также указывается, что если 85 % и более лекарственного средства переходит в раствор в течение 15 мин, то кинетика растворения считается эквивалентной без математической оценки.

3.5.1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ

С понятием биодоступности тесно связано понятие биоэквивалентности. Два лекарственных средства считаются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества после назначения в одинаковой дозе и одинаковой лекарственной форме.

По регламенту ВОЗ (1994, 1996) и ЕС (1992) различия в фармакокинетических показателях для биоэквива- лентных препаратов не должны превышать 20 %.

В настоящее время изучение биоэквивалентности является основным видом медико-биологического контроля качества генерических препаратов. Внедрение определения биоэквивалентности как метода позволяет сделать обоснованное заключение о качестве, эффективности и безопасности сравниваемых препаратов на основании меньшего объема первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических испытаний.

На сегодняшний день существуют регламенты изучения биоэквивалентности ВОЗ (1996), ЕС (1992), Российской Федерации (1995, 2000). В них изложены основные обоснования необходимости проведения исследований биоэквивалентности. Эти исследования обязательно проводят, если существует риск отсутствия биоэквивалентности или риск снижения фармакотерапевтического действия и клинической безопасности препарата.

Например, обязательно оцениваются препараты для лечения состояний, при которых необходим гарантированный терапевтический эффект; препараты с небольшой терапевтической широтой; препараты, фармакокинетика которых осложнена снижением абсорбции менее 70 % или с высокой элиминацией (более 79 %); препараты с неудовлетворительными физико-химическими свойствами (низкая растворимость, нестабильность, полиморфизм); препараты с задокументированным подтверждением существования проблемы биодоступности.

Исследования биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) ни в коей мере не следует рассматривать как альтернативу испытаниям фармацевтической эквивалентности - эквивалентности генерических препаратов по качественному и количественному составу лекарственных средств, оцениваемому по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Вместе с тем, исследования биоэквивалентности предполагают, что биоэквивалентные оригиналу генерические препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, то есть являются терапевтическими эквивалентами.

Оценка биоэквивалентности базируется на результатах изучения относительной биодоступности лекарственного вещества в сравниваемых препаратах. По своей сущности исследования биоэквивалентности представляют собой особый вид фармакокинетического исследования. Прежде всего необходимо подчеркнуть, что изучение биоэквивалентности - это клинические испытания, где субъектом исследования выступает человек. Поэтому к таким исследованиям предъявляются все те официальные требования и положения, что и ко всем другим клиническим испытаниям. Планировать и проводить исследования по определению биоэквивалентности должен коллектив специалистов различного профиля: клинические фармакологи, врачи-клиницисты, биохимики, химики-аналитики. Изучение биоэквивалентности должно проходить в полном соответствии с принципами «Надлежащей клинической практики» (GLP) в целях гарантии качества представляемых данных и защиты прав, здоровья и благополучия исследуемых.

Исследования биоэквивалентности на животных не получили широкого признания и практически не используются. К ним прибегают только на этапе доклинических исследований или в случае изучения препаратов, предназначенных для использования в ветеринарии. Как правило, термин «биоэквивалентность» в этом случае заменяется термином «фармакокинетическая эквивалентность».

При определении эквивалентности противомикробных препаратов возможно использование методов in vitro, однако и в этом случае термин «биоэквивалентность» предпочитают не использовать.

В настоящее время в Украине имеется достаточная материально-техническая база, используются высокоэффективные методы для определения фармакокинетических параметров, проводится подготовка специалистов в области исследований биоэквивалентности, что позволяет решать актуальную задачу по оценке эффективности и безопасности генерических препаратов отечественного и зарубежного производства.

3.5.2. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Объектами исследования на биоэквивалентность являются генерические препараты, предназначенные для внесосудистого введения (прием внутрь, под язык и другие) при условии, что действие этих препаратов опосредовано появлением лекарственного вещества в системном кровотоке. В качестве препарата сравнения следует использовать соответствующий оригинальный препарат или его аналог, нашедший широкое медицинское применение (желательно тот, который производится по лицензии авторов оригинального препарата).

В ряде случаев подтверждения эквивалентности не требуется. Например, для фармацевтических аналогов разрешенных средств системного действия в виде растворов - инъекционные растворы, растворы для наружного применения, глазные капли.

Для препаратов, к которым концепция биодоступности не применима (препараты несистемного действия - наружного, глазного, вагинального и другого), рекомендуется проводить сравнительные клинические или фармакодинами- ческие исследования.

3.5.3. КОНТИНГЕНТ ИССЛЕДУЕМЫХ

ПРИ ИЗУЧЕНИИ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Учитывая тот факт, что на параметры биодоступности значительное влияние могут оказывать индивидуальные анатомо-физиологические особенности, контингент исследуемых при изучении биоэквивалентности должен быть максимально однородным. Чтобы снизить разброс получаемых данных, испытания препаратов проводятся на здоровых добровольцах. Могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 55 лет. Масса тела испытуемых не должна выходить за 20 %-ные пределы возрастной физиологической нормы для данного пола. Предпочтительно, чтобы испытуемые были некурящими. Перед началом исследований необходимо провести тщательный сбор анамнеза, а также обследовать испытуемых с помощью стандартных лабораторных тестов для исключения лиц с нарушениями функции элиминирующих органов (печень, почки) и сердечнососудистой системы. До и в процессе испытаний можно проводить специальные медицинские обследования, необходимость которых обусловлена особенностями фармакологических свойств изучаемого препарата.

В некоторых случаях вместо здоровых добровольцев в исследуемую группу включаются пациенты с определенными заболеваниями. Такая ситуация может возникнуть, если исследуемое лекарственное средство обладает известными побочными действиями и здоровью добровольцев может быть нанесен серьезный ущерб (например, изучение лекарственных препаратов, применяемых в онкологии, при лечении ВИЧ-инфекции и др.).

Минимальное число испытуемых, необходимое для исследования биоэквивалентности, составляет 12 человек. Банк добровольцев, отвечающих вышеуказанным критериям, формируется с учетом участия кандидатов в других исследованиях и донорстве. Минимальный интервал между участием в других исследованиях и донорстве составляет 3 месяца. Все добровольцы должны быть информированы о целях и процедуре проведения испытаний, что документируется в специальном «Информированном согласии».

Планирование и проведение исследования должны базироваться на знаниях фармакокинетики и фармакодинамики исследуемого лекарственного вещества.

За 2 недели до начала испытаний добровольцы приглашаются для повторного сбора анамнеза. В том случае, если в период, предшествующий беседе, доброволец перенес какие-либо заболевания, которые могут повлиять на результаты исследования, его не включают в группу испытуемых.

В ходе подготовки к исследованию осуществляется также подбор дублеров на случай непредвиденной замены выбывших из исследования добровольцев. Число дублеров составляет 25 % от числа добровольцев.

Для всех испытуемых должны быть созданы стандартные условия, а именно:

> пищевой и водный режим (стандартная диета в течение 1-х суток до исследования и в течение всего его проведения);

> полное исключение приема каких-либо других лекарственных средств в течение 2-х суток до приема изу-

чаемых препаратов и в период проведения фармакокинетического исследования;

> исключение употребления алкоголя, кофеина, наркотических средств, концентрированных соков;

> стандартный двигательный режим и режим дня.

Состояние здоровья добровольцев, соблюдение ими режима,

организация питания, правильность отбора образцов крови и их обработка контролируются исследователями-клиницистами.

Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозировкой (желательно наибольшей) данного генерического препарата в данной лекарственной форме, даже если для регистрации она заявлена в нескольких дозировках. В случае лекарственных форм пролонгированного типа действия биоэквивалентность следует проверять для каждой дозы отдельно. Оценка биоэквивалентности может основываться как на данных, полученных при однократном введении препаратов, так и при их многократном (курсовом) применении. В последнем случае необходимо, чтобы испытуемые получали препараты в одинаковой разовой дозе с одинаковым интервалом дозирования (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению данного лекарственного средства) вплоть до достижения стационарного состояния.

Особенностью дизайна исследований биоэквивалентности является то, что каждый из испытуемых получает как изучаемый препарат, так и препарат сравнения. При отборе добровольцев в группы предпочтение отдается перекрестному методу с рандомизированным распределением добровольцев.

Интервал времени между приемом изучаемого препарата и препарата сравнения зависит от длительности циркуляции лекарственного средства в организме и должен составлять не менее 6 периодов полувыведения (Т 1/2)- Время после окончания первого периода исследования до начала второго добровольцы проводят дома, но должны придерживаться в этот период установленного режима.

3.5.4. ОТБОР ПРОБ КРОВИ ПРИ ИЗУЧЕНИИ

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Биоматериалом, в котором следует определять концентрацию лекарственного средства при исследованиях биоэквивалентности, являются плазма, сыворотка или цельная

кровь. Схема отбора проб, как в любом фармакокинетическом исследовании, определяется формой кривой «концентрация лекарственного средства - время». Чем сложнее форма, тем чаще следует отбирать пробы. Время отбора проб должно обеспечивать получение для каждого фрагмента фармакокинетической кривой нескольких точек - не менее двух для фазы первоначального возрастания концентрации и не менее пяти - для фазы ее снижения. Общая продолжительность наблюдения за концентрацией лекарственного средства должна быть не менее чем в 4 раза больше периода полувыведения.

При отборе проб крови должны строго соблюдаться следующие условия:

> кровь забирается из локтевой вены через специальный кубитальный катетер;

> первая порция крови (исходная, то есть до приема препарата) берется утром натощак через 5-10 мин после установки катетера в локтевой вене;

> время отбора последующих проб соответствует программе исследования и зависит от фармакокинетики изучаемого препарата;

> пробы крови тщательно маркируются (шифр испытуемого, номер пробы и название препарата);

> промежуток времени между забором проб крови и ее обработкой не должен превышать 5 мин;

> образцы плазмы или сыворотки крови должны храниться при температуре не выше -20 °С;

> первый прием пищи допускается не ранее чем через 4 ч после приема лекарственного препарата;

> при возникновении непредвиденных ситуаций, исключающих возможность"отбора крови в установленном временном интервале, работа с данным испытуемым продолжается, но шифрованная пробирка остается пустой.

3.5.5. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПРОБАХ КРОВИ ПРИ ИЗУЧЕНИИ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Для определения концентрации лекарственных средств в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и другие), обеспечивающие возможность уверенного слежения за концентрацией препарата при выбранных условиях фармакокинетического исследования, в частности его длительности, и отвечающие общим требованиям избирательности, точности, воспроизводимости.

Если вследствие пресистемной элиминации лекарственного средства оно не обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и (или) не обладает биологической активностью (пролекарство), необходимо определять концентрацию именно биологически активного метаболита, а не пролекарства.

3.5.6. АНАЛИЗ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ

ДАННЫХ. ОЦЕНКА БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Оценка биодоступности лекарственного средства или его основного биологически активного метаболита (если изученные препараты представляют собой пролекарства) основывается на сравнении значений фармакокинетических параметров, полученных в результате анализа кривых «концентрация С - время t» для исследуемого препарата и препарата сравнения.

Индивидуальные значения площади под кривыми «концентрация - время» - AUC (как в пределах длительности наблюдения за концентрацией лекарственного средства - AUQ, так и в пределах от 0 до °° - AUCL), максимальной концентрации С тах и времени ее достижения f max следует рассчитать по данным «концентрация - время», установленным у каждого испытуемого для каждого из изученных препаратов. Значения параметров А11С г, С тах и t max могут быть оценены как модельными методами (путем описания данных «концентрация лекарственного средства - время» математической моделью), так и внемодельными методами (наибольшее из измеренных значений концентрации - С тах и соответствующее время наблюдаемого максимума - i max). Величину AUC* рассчитывают с помощью метода обычных или логарифмических трапеций. Значения AUCL определяют по формуле: AUCL = AUC t + C t /K el где C t и К е1 - расчетные значения концентрации лекарственного средства в последней пробе и константы элиминации соответственно. Для вычисления C t и K e i конечный (моноэкспоненциальный) участок фармакокинетической кривой описывают с помощью нелинейного регрессионного анализа или уравнением прямой линии в координатах In С - t, используя метод линейной регрессии.

При достаточной длительности наблюдения, когда AUC t > > 80 % AUCoo, для оценки полноты всасывания исследуемого препарата следует использовать значения AUC*, а при условии, что AUCj Последующий анализ фармакокинетических данных предусматривает вычисление индивидуальных отношений AUC t или AUC, (соответственно f и f - оценки относительной степени всасывания) и С тах (/") для любых лекарственных форм, отношений C max /AUC* или C max /AUCoo как характеристик скорости всасывания - для обычных форм, а для форм пролонгированного действия - разностей между значениями С тах и минимальной концентрации C min , отнесенных к интегральной средней концентрации C ss = AUC t /t, где t - длительность наблюдения за концентрацией лекарственного вещества.

Оценка биоэквивалентности проводится по параметрам AUCf или AUC^, а также С тах - для любых лекарственных форм, по параметрам C max /AUC f или C raax /AUCoo - для обычных форм и по параметру (C max - C min)/C ss - для форм пролонгированного действия.

Препараты считаются биоэквивалентными, если 90 % -ный доверительный интервал для геометрического среднего, вычисленного для индивидуальных отношений логарифмически преобразованных значений каждого из перечисленных фармакокинетических параметров (за исключением С шах), для исследуемого препарата к таковым для препарата сравнения, находится в пределах 0,80...1,25. Для С шах соответствующие пределы составляют 0,70...1,43. Границы вышеупомянутого доверительного интервала рассчитывают с помощью двух односторонних тестов (предпочтительно по методу Schuirmann’a) после логарифмического преобразования значений фармакокинетических параметров.

Если названный доверительный интервал в случае параметров AUC* или AUCoo выходит за установленные пределы, препараты считаются небиоэквивалентными