Атипичный гемолитико уремический. Гемолитико-уремический синдром: симптомы, диагностика, лечение. Регуляция системы комплемента в норме

Гемолитико-уремический синдром (гус) – это патологический процесс, который проявляется в виде трех основных симптомов: гемолитическая анемия, при которой наблюдается низкий уровень гемоглобина и склеивание эритроцитов, тромбоцитопения, то есть уровень тромбоцитов резко понижается, и острая почечная недостаточность. Как показывает статистика, синдром проявляется у детей до трехлетнего возраста. У взрослых заболевание развивается очень медленно. К сожалению, в пятидесяти процентах случаев патологический процесс заканчивается летальным исходом.

Если затронуть тему об эпидемиологии, то гус встречается по всему миру. Каждый год от синдрома страдает несколько детей до пятилетнего возраста. Если говорить о сезонной тенденции заболеваемости, то она приходится на теплую пору года, это с июня по сентябрь месяц.

Прежде чем рассмотреть, как лечить гемолитико-уремический синдром, необходимо понять основные причины этого недуга, а также то, как он развивается.

Что приводит к развитию синдрома?

Существуют основные причины развития гемолитико-уремического синдрома, а именно:

наследственный фактор;
в качестве осложнения ДВС-синдрома, который, в свою очередь, может быть результатом инфекционных процессов. В этом случае прогнозы наиболее благоприятны;
осложнение заболеваний соединительной ткани системного характера;
ВИЧ-инфекция;
новообразования;
прием некоторых лекарственных средств;
осложнение после беременности.

Симптомы

Острый гемолитико-уремический синдром развивается в три основные стадии, к ним можно отнести:

продромальный период, длительность которого составляет около двух недель;
разгар патологического процесса – до трех недель;
реконвалесценция либо летальный исход.

Для начала поговорим о клинических проявлениях продромального периода:

болезненные ощущения в брюшной полости;
понос;
тошнота и рвота;
лихорадка;
катаральные явления;
слабость и апатия;
появление крови в кале;
сильное обезвоживание организма;
сонливость;
бледность;
судороги;
отеки.

В продромальный период резко снижается количество выделяемой мочи

Период разгара развивается таким образом:

бледность кожных покровов сочетается с желтушностью;
носовые кровотечения;
высыпания на коже геморрагического характера;
вялость и апатия;
человек может впасть в кому;
увеличение размеров печени, селезенки, камер сердца;
нервозность;
одышка;
артериальная гипертензия;
тахикардия;
в тяжелых случаях наблюдается следующее: отек легких, некроз кишечника, отек мозга, перитонит.

Если говорить о восстановительном периоде, то в пятидесяти-семидесяти процентах случаев наступает нормализация состояния пациента. Постепенно нарушенные функциональные способности органов полностью или хотя бы частично приходят в норму: моча начинает выделяться в полном объеме, а примерно через месяц нормализуется уровень гемоглобина и тромбоцитов.

Диагностическое обследование

Диагностика – это первый этап лечебного процесса при синдроме гассера. Обследование включает в себя следующее:

общий и биохимический анализ мочи;
общее исследование мочи;
гистоморфологическое исследование;
гемостазиограмма.

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Атипичный гемолитико-уремический синдром у детей возникает даже в младенческом возрасте. Прогноз осложнен тем, что не существует лекарственного препарата, который бы со стопроцентной вероятностью избавил от недуга.

Атипичный ГУС является редким системным заболеванием с неблагоприятным прогнозом. Пол, место проживания, раса – все это не влияет на возникновение заболевания. В семидесяти процентах случаев гус развивается ассоциированный с диареей, а у детей старше четырех лет и взрослых встречается синдром, который не связан с развитием диареи.

Заболевание делится на два типа:

легкая форма . Включает в себя вышеупомянутую триаду симптомов, а также анурию, которая длится более суток;
тяжелая . В этом случае анурия имеет более длительный характер. Кроме того, появляется судорожный синдром и артериальная гипертензия.

Целью специалистов является выведение человека из почечной недостаточности, если же этого не удается сделать, то пациент погибает

Катализатором развития недуга может послужить банальная диарея или инфекция верхних дыхательных путей. Хотя инфекция при гусе передается от одного человека другому, сам синдром появляется лишь в единичных случаях.

Как утверждают специалисты, часто состояние усугублялось тем, что диарею у детей лечили такими препаратами: гентамицин, амоксициллин, сульфаниламиды. Аутоиммунные процессы также играют важную роль в развитии недуга.

ГУС, ассоциированный с диареей – это типичная форма, а атипичная не связана с кишечными расстройствами. К неинфекционным факторам развития заболевания у взрослых и детей старшего возраста можно отнести следующее:

употребление кокаина;
длительное применение оральных контрацептивов;
пересадка костного мозга;
системная красная волчанка;
период беременности;
онкология;
склеродермия;
гломерулонефрит.

Что происходит в организме при ГУС?

После того как человек употребил зараженную пищу или воду, болезнетворный микроорганизм начинает связывать с рецепторами, расположенными в толстой кишке. Далее он размножается и вызывает гибель клеток. В результате возникает диарея, а при поражении кровеносных сосудов слизистой оболочки кишки может возникать геморрагический колит. Проникая в кровоток, токсические вещества, высвобождаемые болезнетворными микроорганизмами, поражают жизненно важные органы и системы.

Часто ставится диагноз «ГУС» с невыясненной этиологией, то есть для врачей причина так и остается неизвестной

Продолжительность заболевания может быть разной, и зависит это во многом от тяжести патологического процесса. Среднетяжелое течение не влияет на суточный диурез и вызывает лишь умеренные нарушения в почках.

Борьба с недугом

Лечение ГУСа включает в себя целый комплекс мероприятий, а именно:

правильное питание, которое включает в себя высококачественную диету;
при выраженной анемии переливают эритроцитарную массу;
перинотальный диализ;
гемодиализ;
если речь идет о терминальной стадии, то хронический диализ с перспективой проведения трансплантации почки.

Рассмотрим основные лекарственные средства, назначаемые специалистами:

гепарин. Он является прямым антикоагулянтом;
преднизолон. Это системный ГКС;
дипиридамол является антитромботическим средством.

Если говорить о лечении детей, то им назначается при рвоте и диарее внутривенное введение жидкости. Это необходимо для восстановления водно-электролитного баланса.

Гемотрансфузия назначается в тяжелых случаях при критических анемиях. Стоит отметить, что взрослые гораздо тяжелее переносят данный недуг, и для их лечения нужны более агрессивные методики.

Назначается поддерживающее лечение

Может понадобиться плазмаферез. Как утверждают специалисты, именно химическое вещество, находящееся в плазме, может и вызывать патологическое образование тромбоцитов. Поэтому замещение донорской плазмы поможет устранить проблему. Больным показана консультация нефролога и гематолога.

Лечение при ГУС направлено на достижение следующих задач:

сохранение гематокрита в приемлемых пределах;
нормализация электролитов;
поддержание водного баланса;
борьба с судорогами и артериальной гипертензией.

При отечном синдроме назначают диуретические средства

Исходы и прогнозы

Исходом острой стадии ГУС при благоприятном течении будет полиурическая фаза острой почечной недостаточности. Длится полиурическая стадия примерно полтора-два месяца. Летальные случаи составляют от пяти до пятнадцати процентов при адекватной помощи, а в слаборазвитых странах этот процент достигает отметки семьдесят.

Если же заболевание имеет наследственный характер, тогда процент летального исхода может достигать девяноста процентов. Причиной смерти у пациентов является поражение центральной нервной системы, а также сердечная и полиорганная недостаточность.

Как показывают исследования пациентов, восстановление функциональной активности почек происходит в семидесяти-восьмидесяти процентах случаев. Сохранение артериальной гипертензии и протеинурии через год после проводимого лечения значительно увеличивает риски возникновения хронической почечной недостаточности.

Как известно, заболевание лучше предотвратить, чем потом его лечить. Что касается профилактики ГУС, то она включает в себя качественную кулинарную обработку пищевых продуктов, особенно это касается мясной пищи. Кроме того, в должной мере должны соблюдаться правила гигиены: тщательное мытье рук с мылом, а также отказ от купания в грязных водоемах. Также профилактика в себя включает уменьшение рисков фекального загрязнения мяса во время и после убоя.

Итак, гемолитико-уремический синдром – это серьезный недуг, который при неграмотном и несвоевременном лечении может привести к летальному исходу. Заболевание возникает как у детей, так и у взрослых, для которых гус будет протекать гораздо сложнее. Заболевание может протекать в типичной или атипичной форме. Лечение включает в себя множество серьезных методик, требующих помощи квалифицированных специалистов.

Материал адресован врачам: педиатрам, нефрологам, анестезиологам-реаниматологам.

>> Сергей Байко ,

доцент 1-й кафедры детских болезней БГМУ,

кандидат мед. наук.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) - наиболее частая причина острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего возраста. Ежегодно в Республиканский центр детской нефрологии и почечной заместительной терапии поступает от 20 до 30 пациентов с такой патологией, 75% из них нуждаются в заместительной почечной терапии (ЗПТ).

ГУС - клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острое почечное повреждение (ОПП).

Пусковым фактором развития заболевания чаще всего служит Escherichia coli, продуцирующая шигаподобный токсин (Stx), типичное проявление заболевания - диарея (ГУС Д+), часто кровянистого характера. В 10–15% случаев ГУС может протекать без диареи (ГУС Д–). ОПН наблюдается в 55–70% случаев. Источники заражения человека шигатоксин-продуцирующими E. coli (STEC) - молоко, мясо, вода; также опасны контакты с инфицированными животными, людьми и их выделениями.

ГУС относится к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся тромбозом сосудов почек. Современная классификация (см. табл. 1) исключает понятия ГУС Д+ и Д–, а содержит варианты в зависимости от причины заболевания: типичный (тГУС), атипичный (аГУС), вызванный Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При поступлении ребенка в стационар и до выявления этиологической причины ГУС можно пользоваться терминами ГУС Д+ и Д–. Однако в последующем требуется уточнение варианта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС и т. д.

Наиболее частая форма среди всех вариантов ГУС (90–95% случаев) - тГУС, он ассоциирован с диареей и шигатоксином энтерогеморрагических штаммов E. сoli (STEC-ГУС), реже - с Shigella dysenteriae I типа.

ГУС, не ассоциированный с диареей и шигатоксином, включает гетерогенную группу пациентов, у которых этиологическое значение инфекции, вызванной бактериями, образующими шигатоксин и шигаподобные токсины, исключено. Подразделяется на варианты:

SPA-ГУС - вызывается Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу;
атипичный ГУС - обусловлен генетическими дефектами белков системы комплемента (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеина (MCP), тромбомодулина (THBD), фракции C3 комплемента) или наличием антител к ним (к фактору H (CFHR 1/3));
вторичный ГУС - может сопровождать системную красную волчанку, склеродермию, антифосфолипидный синдром; развиваться при приеме противоопухолевых, антитромбоцитарных лексредств, иммунодепрессантов;
кобаламин С дефицитный ГУС (метилмалоновая ацидурия).

Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести заболевания:

легкая степень - триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, ОПП) без нарушений скорости мочеотделения;
средняя степень - та же триада, осложненная судорожным синдромом и (или) артериальной гипертензией, без нарушений скорости мочеотделения;
тяжелая степень - триада в сочетании с олигоанурией (или без нее), когда необходима диализная терапия; триада на фоне олигоанурии с артериальной гипертензией и (или) судорожным синдромом, требующая проведения диализа.

Манифестация типичного ГУС отмечается в основном в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. При атипичном имеет место раннее начало (возможно даже в период новорожденности), связанное с мутациями генов CFH и CFI (средний возраст первого проявления - 6 месяцев и 2 месяца соответственно). При мутации гена, кодирующего MCP, ГУС всегда дебютирует после года.

В странах Северной Америки и Западной Европы STEC-ГУС в 50–70% случаев - следствие инфекции E. coli, серотип О157:Н7.

Обладает уникальным биохимическим свойством (отсутствие ферментации сорбитола), что позволяет легко отличать его от других фекальных E. coli. Многие другие серотипы E. coli (О111:Н8; О103:Н2; О121; О145; O104:H4; О26 и О113) также вызывают STEC-ГУС. В государствах Азии и Африки основная причина ГУС - Shigella dysenteriae, серотип I.

За последние 10 лет в Беларуси не отмечалось случаев ГУС, вызванных Shigella dysenteriae, серотип I.

После контакта с энтерогеморрагической E. coli у 38–61% пациентов развивается геморрагический колит и только 10–15% инфицированных заболевают ГУС. Общая заболеваемость STEC-ГУС в странах Европы различная: 1,71 случая в год на 100 000 детей до 5 лет и 0,71 - младше 15 лет в Германии; 2 и 0,7 соответственно в Нидерландах; 4,3 и 1,8 в Бельгии; 0,75 и 0,28 в Италии.

Заболеваемость ГУС в Беларуси - одна из самых высоких в Европе: в среднем 4 случая (от 2,7 до 5,3) на 100 000 детского населения в возрасте до 5 лет и 1,5 (1–2) младше 15 лет. Наибольшее количество заболевших регистрируют в Витебской, Гродненской областях и Минске; наименьшее - в Брестской и Гомельской. Пик отмечается в теплое время года (май - август).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

STEC-ГУС характеризуется наличием продромального периода в виде диареи. Средний промежуток времени между инфицированием E. coli и возникновением заболевания - трое суток (от одних до восьми). Начинается, как правило, схваткообразными болями в животе и некровянистой диареей. В течение 1–2 дней в 45–60% случаев стул становится кровянистым. Рвота наблюдается в 30–60% случаев, лихорадка в 30%, в крови определяется лейкоцитоз. Рентгенологическое исследование с бариевой клизмой позволяет увидеть картину «отпечатков пальцев», указывающую на отек и кровоизлияния в подслизистый слой, особенно в области восходящей и поперечной ободочной кишки. Артериальная гипертензия в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, отличается упорным течением и плохо поддается терапии.

Факторы повышенного риска развития ГУС после инфекции, вызванной E. Coli: кровянистая диарея, лихорадка, рвота, лейкоцитоз, а также крайние возрастные группы, женский пол, использование антибиотиков, угнетающих моторику кишечника. STEC-ГУС не относится к доброкачественным заболеваниям - у 50–75% пациентов развивается олигоанурия, требуется диализ, в 95% случаев переливается эритроцитарная масса, а у 25% отмечается поражение нервной системы, включая инсульт, судороги и кому. Поскольку диализ доступен и есть центры интенсивной терапии, смертность среди младенцев и детей младшего возраста снизилась. Однако до 5% пациентов умирают в острой фазе ГУС.

В Беларуси за последнее десятилетие летальность от STEC-ГУС существенно уменьшилась: с 29,1 (1994–2003) до 2,3% (2005–2014). ГУС, запускаемый S. dysenteriae, почти всегда осложняется бактериемией и септическим шоком, системным внутрисосудистым свертыванием крови и острым некрозом кортикального слоя почек. В таких ситуациях летальность высокая (до 30%).

С инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, связано 40% случаев ГУС, не ассоциированного с шигатоксином, и 4,7% всех эпизодов ГУС у детей в США. Нейраминидаза, образуемая бактериями S. pneumoniae, удаляя сиаловые кислоты с клеточных мембран, обнажает антиген Томсена - Фриденрайха, подвергая его воздействию циркулирующих иммуноглобулинов M. Дальнейшее связывание последних с этим новым антигеном на тромбоцитах и эндотелиальных клетках приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия. Заболевание обычно протекает тяжело, сопровождается респираторным дистресс-синдромом, неврологическими нарушениями и комой; летальность достигает 50%.

Из лексредств наиболее часто вызывают вторичный ГУС противоопухолевые (митомицин, цисплатин, блеомицин и гемцитабин), иммуннотерапевтические (циклоспорин, такролимус, ОКТ3, хинидин) и антитромбоцитарные (тиклопидин и клопидогрел). Риск развития ГУС после использования митомицина составляет 2–10%. Начало заболевания отсроченное, спустя год после старта терапии. Прогноз неблагоприятный, смертность в течение 4 месяцев достигает 75%.

В литературе описаны случаи посттрансплантационного ГУС. Возможно его появление у пациентов, никогда ранее не переносивших это заболевание (de novo) или у которых он был первичной причиной терминальной почечной недостаточности (рецидивирующий посттрансплантационный ГУС). Запустить посттрансплантационный ГУС, возникший de novo, могут ингибиторы кальциневрина или отторжение по гуморальному типу (С4b положительное). Эта форма ГУС после пересадки почки возникает у 5–15% пациентов, получающих циклоспорин А, и приблизительно у 1% употребляющих такролимус.

ГУС на фоне беременности иногда развивается как осложнение преэклампсии. У некоторых вариант жизнеугрожающий, сопровождается тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и поражением печени (HELLP-синдром). В таких ситуациях показано экстренное родоразрешение - за ним следует полная ремиссия.

Послеродовый ГУС в основном проявляется в течение 3 месяцев после родов. Исход обычно неблагоприятный, смертность составляет 50–60%.

Для атипичного ГУС, обусловленного генетическими дефектами белков системы комплемента, характерна триада основных признаков, сопровождающаяся волнообразным и рецидивирующим течением. Эта форма может быть спорадической или семейной (заболевание отмечается более чем у одного члена семьи и воздействие Stx исключено). Прогноз при аГУС неблагоприятный: 50% случаев протекает с развитием терминальной почечной недостаточности или необратимого повреждения головного мозга, летальность в острой фазе достигает 25%.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ

Микроангиопатический гемолиз при ГУС характеризуется:

снижением уровней гемоглобина и гаптоглобина;
повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), свободного гемоглобина плазмы и билирубина (преимущественно непрямого), ретикулоцитов;
появлением шизоцитоза в периферической крови (более 1%),
отрицательной реакцией Кумбса (отсутствие антиэритроцитарных антител).

Тромбоцитопения диагностируется при количестве тромбоцитов периферической крови менее 150109/л. Cнижение уровня тромбоцитов более чем на 25% от исходного (даже в пределах возрастной нормы) свидетельствует о повышенном их потреблении и отражает развитие ГУС.

Уровень сывороточного креатинина, расчетная скорость клубочковой фильтрации позволяют определить стадию ОПП (см. табл. 2).

* Для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации используется формула Шварца.

** При отсутствии исходных уровней креатинина для оценки его повышения можно использовать верхнюю границу нормы для соответствующего возраста ребенка.

*** У детей до 1 года олигурия определяется при снижении скорости мочеотделения менее 1 мл/кг/ч.

Для выявления перехода преренального ОПП в ренальное или первой стадии во вторую определяют уровни нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) в крови и (или) моче. Степень повышения NGAL отражает тяжесть ОПП.

Ранний маркер снижения скорости клубочковой фильтрации - цистатин С в крови.

Диагноз «STEC-ГУС» подтверждается выделением E. coli в культурах кала ребенка (для диагностики E. coli O157 используется среда с сорбитолом). Антигены E. coli O157 и шигатоксина выявляются методом полимеразной цепной реакции в образцах стула.

Для подтверждения инфекционной природы ГУС применяют серологические тесты на антитела к шигатоксину или к липополисахаридам энтерогеморрагических штаммов E. coli. Ранняя диагностика предполагает использование экспресс-тестов для выявления антигенов E. coli O157:H7 и шигатоксина в стуле.

Для исключения сепсиса определяют С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин крови.

Всем пациентам необходимо исследовать С3- и С4-фракции комплемента крови для оценки выраженности и путей его активации, а в некоторых случаях - для подтверждения атипичного течения ГУС.

Если у ребенка при ГУС нет диареи в продромальном периоде, в первую очередь следует исключить развитие SPA-ГУС.

Учитываются имеющиеся или ранее перенесенные заболевания, которые чаще всего вызываются

S. pneumoniae: пневмония, отит, менингит. Для выявления возбудителя проводятся культуральные исследования крови, ликвора и (или) экспресс-диагностика антигенов S. pneumoniae в моче.

У пациентов с ГУС, имеющих неврологическую симптоматику (судорожный синдром, угнетение сознания, кома), для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) оценивается активность металлопротеиназы крови, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерны неврологическая симптоматика, низкие уровни тромбоцитов (30х109/л), отсутствие или умеренная азотемия (креатинин крови не более 150–200 мкмоль/л), лихорадка, снижение активности ADAMTS-13 менее 10% (до проведения плазмотерапии).

Развитие симптомокомплекса ГУС у младенца до 6 месяцев требует исключения метилмалоновой ацидурии. При подозрении на эту патологию проводится анализ уровней аминокислот - изолейцина, валина, метионина и треонина; определяется содержание ацилкарнитинов и гомоцистеина в крови пациента, почечной экскреции гомоцистеина и органических кислот - метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Молекулярно-генетическое исследование подтвержает диагноз, если выявляются мутации в генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Перечень диагностических процедур для постановки диагноза «ГУС» включает основные манипуляции, которых в большинстве случаев достаточно для верификации диагноза, и дополнительные, необходимые при редких вариантах заболевания и осложнениях.

Основные исследования:

общий анализ крови (количество тромбоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ - при возможности с подсчетом процента шизоцитов);
кислотно-основное состояние;
биохимическое исследование крови (определяются уровни общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, билирубина общего и прямого, глюкозы, калия, натрия, хлора, кальция, С-реактивного белка);
общий анализ мочи (при ее наличии);
коагулограмма;
определение группы крови (по системам АВ0) и резус-фактора;
прямая проба Кумбса (уровень антиэритроцитарных антител);
исследование кала экспресс-методами для выявления шигатоксина (первого и второго типа) и антигенов E. coli O157 и (или) выделение культур шигатоксина, содержащих E. coli, на специальных средах (с сорбитолом для E. coli O157:H7) либо обнаружение их ДНК в образцах стула;
анализ кала на патогенную кишечную флору;
УЗИ почек и мочевого пузыря.

Дополнительные исследования:

при биохимическом анализе - исследование цистатина С, гаптоглобина, прокальцитонина, пресепсина;
для коагулограммы - выявление уровней растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димеров;
определение белков системы комплемента крови - С3 и С4;
исследование уровней факторов H, I, MCP (CD46) в крови;
вычисление уровней гомоцистеина крови, метилмалоновой кислоты (крови и мочи) ± молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене MMACHC;
контроль уровней NGAL в крови и моче;
тест на беременность (следует делать всем девочкам-подросткам с клиникой ГУС или ТТП);
определение активности ADAMTS-13 и антител к ADAMTS-13 в крови;
поиск антител к шигатоксину и (или) липополисахаридам STEC в сыворотке крови через 7–14 дней от начала диареи (повторно - через 7–10 дней);
определение аутоантител к фактору H в крови;
молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций генов, кодирующих белки системы комплемента;
УЗИ почек с оценкой почечного кровотока и состояния мочевого пузыря.

Показатели, позволяющие проводить дифференциальную диагностику, перечислены в таблице 3.

Характеризуется триадой симптомов - гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью, которая доминирует в клинической картине болезни. ГУС наблюдается преимущественно у детей до 2-3 лет, иногда в старшем возрасте.

Причины:

Вирусно-инфекционная и медикаментозная аллергия как возможная причина гемолитико-уремический синдрома подтверждается нередким его развитием сразу после острых респираторных или желудочно-кишечных инфекций, иногда после приема различных медикаментов. В патогенезе ГУС в настоящее время большое значение придается аутоаллергическим реакциям, которые приводят к внутрисосудистому свертыванию крови с развитием системной микроангиопатии.

Симптомы:

В течение болезни выделяют три периода: продромальный (1-14 дней), период разгара (1-3 недели), период выздоровления или летальный исход.

Продромальный период протекает или как острое желудочно-кишечное заболевание с болями в животе, рвотой (иногда кофейной гущей), поносом (нередко в кале отмечают прожилки крови), или в виде острого респираторного заболевания с высокой лихорадкой, умеренно выраженными катаральными явлениями, нейротоксикозом (адинамия, сонливость, судороги, потеря сознания).

После начального периода может наступить улучшение, а у части детей даже видимое выздоровление.
Собственно гемолитический период характеризуется развитием гемолитической анемии, геморрагического синдрома с тромбоцитопенией, нервно-психических расстройств и поражения почек.

Клиническая картина, как правило, отличается полиморфизмом. В одних случаях превалируют проявления гемолитического криза, в других - симптомы острой почечной недостаточности. У всех больных выявляется гемолитическая анемия, которая возникает в первые дни периода разгара.

Наблюдается бледность кожных покровов, иногда с иктеричным оттенком. При выраженной желтухе определяется гипербилирубинемия (главным образом за счет непрямого билирубина). У многих больных обнаруживается гепатоспленомегалия. Прямая реакция Кумбса - отрицательная. Анемия сопровождается уменьшением числа эритроцитов до 1 800 000-830 000 и гемоглобина до 25-30 ЕД, ретикулоцитозом, эритробластозом, наличием (измененных форм эритроцитов и их фрагментацией (анизопойкилоцитоз, шизоциты, микроциты, тельца Жюлли).

Механическая, осмотическая и кислотная устойчивость эритроцитов нормальная. Геморрагический синдром проявляется кожными изменениями (от мелких петехий до обширных кровоизлияний), носовыми кровотечениями. Снижение протромбинового индекса и фибриногена в сочетании с тромбоцитопенией как проявление внутрисосудистой коагуляции. Тромбоцитопения определяется не у всех больных, поэтому основное значение в появлении геморрагического синдрома придают сосудистому фактору. Гемолизу подвергаются не только эритроциты больного, но и перелитые ему донорские эритроциты.

Предполагают, что в основе гемолиза лежит фактор механического повреждения эритроцитов при прохождении их через суженный просвет капилляров. Поражение почек может проявиться нефротическим синдромом, гипертензией, гематурией, лейкоцитурией. Сочетание почечных синдромов различно. У большинства больных развивается острая почечная недостаточность с явлениями олигоанурии, быстро прогрессирующей гиперазотемии, ацидоза, гиперкалиемии, гипермагниемии.

Диагноз:

Диагноз ГУС ставится при наличии трех признаков: гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуры и уремии. Патолого анатомически в почках при ГУС выявляются три типа поражения: тромботическая микроангиопатия, двусторонний тотальный или очаговый кортикальный некроз, гломерулит со склерозированием клубочков. В других органах обнаруживаются тромбы в мелких сосудах.

ГУС по своим клинико-морфологическим проявлениям сходен с синдромом Мошковица. В отличие от ГУС болезнь Мошковица встречается главным образом у детей старшего возраста и у взрослых, прогноз ее значительно хуже. Микротромбоз при болезни Мошковица наблюдается в основном в сосудах сердечной мышцы, печени, поджелудочной железы, надпочечников, костного мозга и реже - почек. Для ГУС характерно поражение сосудов почек, которое доминирует с начала заболевания.

Лечение гемолитико-уремический синдрома:

Лечение ГУС должно быть направлено на подавление аутоагрессии и предотвращение внутрисосудистой коагуляции. Наличие генерализованного внутрисосудистого гемолиза как основного патогенетического механизма является показанием для применения гепарина, который можно назначать из расчета 200-300 ЕД на 1 кг массы в сутки. Для подавления аутоиммунной агрессии применяется преднизолон в дозе 2,5-3 мг на 1 кг массы в сутки и другие глюкокортикоиды.

В остальном комплексная терапия не отличается от лечения, проводимого в олигоанурической стадии острой почечной недостаточности другой этиологии и должна быть направлена на ликвидацию гипергидратации, дисэлектролитемии, ацидоза, анемии в ранних стадиях болезни. При отсутствии эффекта от консервативной терапии показано применение гемодиализа. ГУС протекает тяжело, нередко заканчивается смертью. В последние годы благодаря проведению антикоагулянтной терапии у части детей наступает полное выздоровление.

А.В. Попа, В.И. Лифшиц, ХМ. Эмирова, Т.Ю. Абасеева, Д.В. Зверев, Т.Е. Панкратенко

В настоящее время гемолитико-уремический синдром (ГУС) является основной причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у детей в возрасте младше 5 лет. Несмотря на то, что с момента описания ГУС Гассером прошло более 50 лет, вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения ГУС остаются до настоящего времени недостаточно изученными и практически важными для клинической педиатрии. Исследования последнего десятилетия доказывают, что в основе механизма повреждения клеток эндотелия сосудов лежит чаще всего генетически обусловленная разбалан-сировка системы комплемента, что приводит к ее резкой активизации. Лечение атипичного ГУС остается малоэффективным. Прогноз, по-прежнему, неблагоприятен.

В настоящее время гемолитико-уремический синдром (ГУС) является основной причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у детей в возрасте младше 5 лет. До настоящего времени вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения ГУС остаются недостаточно изученными и важными для клинической педиатрии.

Выделяют типичный или постдиарейный ГУС (Stx-HUS) и атипичный ГУС (аГУС; Non-Stx-HUS). Если результаты лечения типичного ГУС успешны, то последствия атипичного ГУС остаются весьма неблагоприятными .

Non-Stx-HUS (аГУС) относится к группе тромботических микроангиопатий (ТМА), при которой почки являются основной мишенью в результате массивного повреждения эндотелия сосудов. Заболевание характеризуется микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА) с тромбоцитопенией и почечной недостаточностью и отличается от Stx-HUS возрастом пациентов (<6 месяцев и >5 лет). Дебют аГУС может напоминать классическую тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) — заболевание, при котором комбинация ТМА с тромбоцитопенией нередко сочетается с неврологическими симптомами, но обычно менее тяжелым поражением почек.

Развитие ТТП связывают с дефицитом протеазы фактора фон Виллебранда (ADAMTS 13), чаще в результате наличия антител, реже врожденной недостаточности энзима. Атипичный ГУС встречается в 5-10% от всех случаев ГУС, относится к тяжелым состояниям, склонным к рецидивам, с высокой летальностью и реальным риском развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН) .

Несмотря на многообразие классификаций ГУС, в последнее время широко используется вариант, учитывающий отношение к шига-токсину (табл. 1) .

Симптомокомплекс аГУС имеет мультифакториальную природу, включая различные возбудители, не продуцирующие шигатоксин, а также вирусы, лекарственные препараты, злокачественные новообразования, трансплантацию, беременность, склеродермию, волчанку, антифосфолипидный синдром. Диарея у этих пациентов встречается редко. Результаты лечения этих форм неудовлетворительны. По разным данным, аГУС в 25% случаев заканчивается летально, в 50% — развивается тХПН или необратимое поражение ЦНС .

Спорадическая форма аГУС, развившаяся на фоне инфекции Streptococcus pneumonia, составляет около 40% случаев non-Stx-HUS и 4,7% всех случаев ГУС у детей в США . Фермент нейраминидаза, продуцируемый S. pneumonia, удаляет сиаловые кислоты с клеточных мембран и обнажает антиген Thomsen-Friedenreich, тем самым, обеспечивая воздействие на него циркулирующих IgM, что приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия . Это тяжелое заболевание, сопровождающееся респираторным дистресс-синдромом, тяжелыми неврологическими расстройствами, при котором летальность достигает 50% .

Описано развитие non-Stx-HUS, вызванное противоопухолевыми (митомицин, цисплатин, блеомицин, гемцитабин), иммуносупрессивными (циклоспорин А, такролимус, ОКТЗ, хинидин) и антитромбоцитарными (тиклопидин, клопидогель) препаратами .

В литературе имеются сообщения о двух видах посттрансплантационного ГУС . Один из них возникает у пациентов впервые (de novo), другой — с тХПН, развившейся в результате перенесенного ГУС. Причинами развития посттрансплантационного ГУС, возникшего de novo, может служить применение ингибиторов кальцинейрина или отторжение по гуморальному типу (С4Ь-поло-жительное). Эта форма ГУС после трансплантации почки возникает у 5-15% пациентов, получающих циклоспорин А, и у 1% пациентов, получающих такролимус .

На фоне беременности при преэклапсии как осложнение могут развиться ГУС и поражение печени (HELLP-синдром), что служит показанием к экстренному родоразрешению, после которого наступает полная ремиссия . Послеродовый ГУС, как правило, развивается в первые 3 месяца после родов. Летальность при этой форме составляет 50-60% .

Семейные формы аГУС составляют менее 3% всех случаев. Существует аутосомно-доминантная и аутосомно-рецессивная формы наследования . При аутосомно-рецессивной форме аГУС дебютирует в раннем детском возрасте с рецидивирующим течением и высокой летальностью -60-70%. При аутосомно-доминантной форме в большинстве случаев заболевание начинается во взрослом возрасте, прогноз также неблагоприятный. Общий показатель смертности и тХПН составляет от 50 до 90% .Около 50% случаев спорадического аГУС не позволяют обнаружить явного пускового момента (идиопатический ГУС) .

Патогенез

Исследованиями последнего времени документально подтверждено, что аГУС связан с генетическими нарушениями системы комплемента (табл. 2).

Первые сообщения в мировой литературе о роли в патогенезе аГУС третьего компонента комплемента (СЗ) при семейной и спорадической формах появились еще в 1974 г. . Низкий уровень СЗ отражает его повышенное потребление в микроциркуляторном русле, что подтверждается обнаружением гранулярных отложений СЗ в клубочках и артериолах . Четвертая фракция комплемента (С4) находится в пределах нормы . Описано снижение СЗ у здоровых родственников пациентов, страдающих семейным аГУС, что свидетельствует о наличии врожденного дефекта, приводящего к повышенной активации комплемента .

Выделяют три пути активации комплемента: классический, лектиновый и альтернативный (см. рисунок) .

Поверхностные молекулы микроорганизмов активируют эти механизмы с образованием комплексов протеаз и СЗ конвертаз, расщепляющих СЗ до СЗЬ. Классическая и лектиновая конвертазы образуются из фрагментов С2 и С4, а конвертаза альтернативного пути требует СЗ. В случаях с низким уровнем СЗ и нормальным уровнем С4, которые чаще всего встречаются у пациентов с аГУС, можно сделать вывод об альтернативном пути активации комплемента у этих больных .

Альтернативный путь требует непрерывного контроля активности, так как находится в состоянии постоянной аутоактивации. Последовательность протеолитических шагов, вовлекающих СЗ, факторы В и D, усиливает активацию комплемента. Активация С5 приводит к образованию мембраноатакующего комплекса и лизису клетки. Активация контролируется ингибиторными белками, фактором Н и мембрано-связанным кофакторным протеином (МСР, известного как CD46). Фактор I является сериновой протеазой, которая инактивирует СЗЬ и С4Ь с кофакторами фактором Н и С4Ь-связывающим протеином. Нарушения были описаны в генах для большинства компонентов (фактор Н — у 30% больных, CD46 — у 10-15%, фактор I — в 10% случаев, фактор В, СЗ, фактор Н-связанные белки 1-5, тромбомодулин).

В 1998 г. P.Warwicker и соавт. опубликовали результаты развития аГУС в трех семьях из-за связи с кластером генов на хромосоме Iq32, кодирующих ряд регуляторных белков комплемента. Первым изученным геном этого участка хромосомы стал фактор Н (HFI) . Фактор Н является мультифункциональным одноцепочечным гликопротеином плазмы крови с молекулярной массой 150 кДа, играет важную роль в регуляции альтернативного пути активации комплемента. HFI служит кофактором для фактора I (FI), регулирующего деградацию вновь образованных молекул СЗЬ, и контролирует разрушение, образование и стабильность СЗЬ-конвертазы (СЗЬВЬ).

В результате вирусной или бактериальной инфекции повреждается эндотелий сосудов с активацией комплемента и образованием СЗЬ. В случае отсутствия мутации HFI превращает СЗЬ в неактивную форму iC3b. В субэндотелиальном матриксе отсутствуют регуляторы комплемента, поэтому контроль за активацией комплемента в этой структуре полностью зависит от HFI. В инактивации СЗЬ участвует и МСР, расщепляя его до iC3b под действием FI .

Мутантный HFI обладает нормальной кофакторной активностью в жидкой фазе. Однако мутация затрагивает участок взаимодействия с полианионами на С-конце HFI, что приводит к снижению способности данного фактора к связыванию с протеогликанами на поверхности эндотелиальных клеток и в субэндотелиальном матриксе. Тем самым увеличивается количество СЗЬ, получающего доступ к поверхности эндотелиальных клеток, так что концентрация МСР становится недостаточной для адекватного контроля активности комплемента на клеточной мембране. Кроме того, СЗЬ, откладываемый на обнаженном внеклеточном матриксе, не разрушается и образует СЗ-конвертазу альтернативного пути активации комплемента, усиливающую расщепление СЗ с образованием СЗЬ .

Тогда как большинство мутаций приводят к дефектной функции регуляторных белков, мутации с усилением функции приводят к сверхактивации этого пути (суперфактор В). Мутантный фактор В приобретает способность связываться с инактивированным СЗЬ, что дает совершенно новый функциональный iC3Bb (СЗ конвертаза). Таким образом, даже если клеткам хозяина удалось заполучить фактор I для инактивации по¬верхностных отложений СЗЬ, мутантный фактор В будет использовать инактивированный СЗЬ для дальнейшей активации комплемента, приводя к клеточному повреждению .

В детском возрасте встречается и так называемый DEAP-HUS (Дефицит фактор Н-связанных плазменных белков и аутоантитело позитивная форма гемолитико-уремического синдрома), ключевыми признаками которого является наличие аутоантител к фактору Н и отсутствие фактор Н-связанных белков 1 и 3, обусловленное делецией 84-kbp фрагмента хромосомы 1. Лечение этого вида ГУС основывается на снижении титра антител с использованием плазматерапии, стероидов и иммуносупрессии.

Дефицит МСР также предрасполагает к развитию аГУС. Мутации МСР приводят к снижению поверхностной экспрессии или способности связывать СЗЬ. В обоих случаях мембраносвязанный СЗЬ инактивируется малоэффективно, что вызывает недостаточное усиление образования СЗЬ и отложение его на поврежденные эндотелиальные клетки посредством образования СЗ-конвертазы .

В последнее время описывают еще один механизм регуляции активации комплемента — это мутации гена МСР, кодирующего мембранный кофакторный белок — связанный с клеткой регулятор комплемента . МСР является широко распространенным трансмембранным гликопротеином, выполняющим функцию кофактора для FI, расщепляющего СЗЬ и С4Ь на поверхности клеток хозяина . В почках отмечается высокий уровень МСР, который обнаруживается на поверхности эндотелиальных клеток почечных клубочков . По-видимому, МСР играет основную роль в защите гломерулярного эндотелия от активации СЗ. В настоящее время при аГУС изучается роль тромбомодулина-эндотелиального гликопротеина, обладающего антикоагулянтной, противовоспалительной и цитопротективной активностью.

In vitro тромбомодулин связывает СЗЬ и HFI, ингибируя активность комплемента и усиливая FI-обусловленную инактивацию СЗЬ в присутствии кофакторов — HFI и С4Ь-связывающего белка. Способствуя активации плазменной прокарбокси-пептидазы В, тромбомодулин усиливает инактивацию анафилатоксинов СЗЬ и С5а. Мутантный тромбомодулин обладает сниженной активностью к инактивации СЗЬ и в меньшей степени защищает от безудержной активации комплемента. По полученным данным, нарушение функции тромбомодулина встречается у 5% больных с аГУС .

Клиническая картина

ГУС клинически проявляется неиммунной МАГА, тромбоцитопенией и ОПН. Stx-HUS, как правило, развивается на исходе инфекционного гастроэнтероколита . Средний промежуток времени между проникновением в организм инфекционного агента и развитием инфекционного процесса составляет от 1 до 8 суток . Кишечная инфекция манифестирует болями в животе, жидким водянистым стулом, часто со слизью и зеленью, в 70% случаев через 1-2 суток развивается гемоколит, более чем в 50% — повторная рвота . Фебрильная лихорадка встречается в 30-80% случаев.

Начало Stx-ГУС чаще всего наблюдается на фоне уменьшения степени выраженности диареи и проявляется резкой бледностью кожного покрова, петехиями, наличием пастозности, снижением объема мочи или ее полным отсутствием. Ребенок становится вялым, сонливым, резко снижается аппетит. В 25% случаев энцефалопатия проявляется клонико-тоническими судорогами, сопором, комой . В патогенезе энцефалопатии играют важную роль одновременно несколько факторов: отек мозга, гипоксия, геморрагии.

Массивное внутрисосудистое потребление тромбоцитов может спровоцировать развитие коагулопа-тии потребления и развернутого ДВС-синдрома: гипер- или гипокоагуляция, гипопротромбинемия, гипофибриногенемия, повышение уровня продуктов деградации фибрина, Д-димера, замедленный фибринолиз, нарушение агрегации тромбоцитов.

В лабораторных показателях практически всегда обнаруживается анемия (Нв 40-90 г/л), тром-боцитопения (<150 000*109/л), гиперазотемия (мочевина >8 ммоль/л, креатинин >110 мкмоль/л), повышение уровня лактатдегидрогеназы; в мазке периферической крови: лейкоцитоз, фрагменти-рованные эритроциты (шизоциты), анизоцитоз, пойкилоцитоз, умеренно выраженный ретикулоцитоз. Для подтверждения неиммунного характе¬ра анемии выполняется реакция Кумбса, являющаяся отрицательной при ГУС .

Учитывая, что патоморфологической основой ГУС является ТМА, в клинической картине могут присутствовать симптомы полиорганной недостаточности: поражение поджелудочной
железы, желудочно-кишечного тракта, легких, миокарда.

Атипичный ГУС манифестирует в раннем возрасте: при мутации FI — в возрасте 2 месяцев, HFI — 6 месяцев, МСР — старше года. Провоцирующим фактором к дебюту аГУС являются инфекционные агенты, в дальнейшем рецидивы возникают у 2/з больных независимо от генетического варианта. Причем промежуток между рецидивами может колебаться от нескольких недель до нескольких лет. Экстраренальные проявления при аГУС — чаще поражение ЦНС — выявляются в 20% случаев. Клинические проявления аналогичны таковым при Stx-HUS, но исход и прогноз значительно хуже и зависят от варианта мутации.
Диагностика

Установление диагноза аГУС обычно вызывает определенные затруднения в связи с тем, что не существует достоверных клинических отличий его от типичного ГУС и ТТП. Таким образом, для проведения дифференциальной диагностики пациенты с ГУС при поступлении в лечебное учреждение нуждаются в определении концентрации СЗ и фактора ADAMTS 13. В случае обнаружения дефицита фактора ADAMTS 13 в первую очередь нужно думать о ТТП. Однако нормальный уровень СЗ не исключает дисфункцию комплемента. Более чувствительным тестом является определение повышенного показателя отношения C3d/C3 в плазме крови и наличие отложения СЗ в биоптате почек .

Для достоверной диагностики аГУС необходимо определение уровней факторов Н, I, В, D. Измерение уровня HFI в сыворотке крови позволяет выявить тех немногочисленных пациентов с мутациями HFI, вызывающими снижение уровня HFI. Снижение показателя СН50 и концентрации фактора В можно найти у некоторых, но не у всех пациентов с мутациями HFI или МСР. Второй этап состоит в поиске мутаций по генам HFI и МСР. Поиск мутаций фактора I следует проводить у пациентов с пониженным уровнем его в сыворотке крови .
Лечение

Специфической терапии ГУС не существует. Лечение пациентов с Stx-HUS заключается в проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) в тех случаях, когда она показана с целью поддержания гомеостаза и обеспечения жизненно важных функций. Параллельно проводится посиндромная терапия, включающая регуляцию водно-электролитного баланса, коррекцию коагулопатии (трансфузии свежезамороженной плазмы — СЗП, антикоагулянты), коррекцию анемии (трансфузии эритроцитов). Причем применение СЗП также не является доказанно необходимым .

Зато применение тромбоцитной массы с заместительной целью во всех публикациях считается
неоправданным. Доказано, что трансфузии тромбоцитов способствуют и без того высокой склонности к образованию микротромбов и усилению ишемии тканей. Особенно значительно сказывается мик-ротромбообразование на состоянии ЦНС, усиливая неврологическую симптоматику. Трансфузии тромбоцитной массы считаются оправданными только в случае сочетания выраженной тромбоци-топении с профузным кровотечением.

По поводу антибактериальной терапии в литературе существует определенная дискуссия. Одни авторы сообщают об увеличении риска развития ГУС в случае применения антибиотиков для лечения инфекции, вызванной Stx-E. coli, другие публикуют результаты исследований, которые подобные факты не подтверждают. Представляется рациональным внутривенное введение антибактериальных препаратов широкого спектра действия для профилактики бактериальной инфекции при катетеризации центральных вен, имплантации перитонеального катетера и других оперативных вмешательствах, а также при наличии явного очага инфекции.

Неэффективным также признано внутривенное введение фибринолитиков, иммуноглобулинов, кортикостероидов, антиоксидантов и антитромбоцитарных препаратов в острой фазе заболевания.

Были попытки использовать пероральный препарат SYNSORB, механизм действия которого основан на связывании шига-токсина . Но проведенные клинические исследования не подтвердили достоверную эффективность этого препарата. В то же время многие авторы сообщают о снижении частоты развития тХПН после ГУС у детей, получавших малобелковую диету и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). У этих детей отмечены уменьшение протеинурии, нормализация артериального давления и оптимизация скорости клубочковой фильтрации. В случае развития тХПН выполняется трансплантация почки. Риск развития повторного ГУС в этом случае составляет не более 10% .

Лечение пациентов с non-Stx-HUS отличается от лечения пациентов с типичным ГУС. Практически все источники сообщают об эффективности использования СЗП . Ежедневная доза СЗП колеблется от 20 до 40 мл/кг, трансфузии производятся до достижения ремиссии . В последнее время все большее распространение получает точка зрения об эффективности заменного плазмафереза. Многие авторы доказывают необходимость ежедневного плазмафереза длительное время .

В случае развития non-Stx-HUS, вызванного Streptococcus pneumonia, трансфузии СЗП противопоказаны из-за наличия в плазме взрослого человека антител против антигена Tromsen-
Friedenreich, которые утяжеляют течение процесса. Если ГУС развивается на фоне приема циклоспорина или такролимуса необходимо отменить препарат.

Трансплантация почки в случае non-Stx-HUS малоэффективна. У 50% пациентов после трансплантации развивается ГУС в трансплантате . В случае развития рецидива ГУС в трансплантате повторная трансплантация не производится.

Перспективные направления терапии

В настоящее время есть несколько направлений борьбы с ГУС. Одно из направлений — это создание препаратов, предупреждающих воздействие шига-токсина на организм. Есть сообщения об использовании в эксперименте на животных (мыши) рекомбинантных бактерий, на поверхности которых расположен рецептор к шига-токсину, связывающий токсин в кишечнике .
Другим перспективным направлением борьбы с ГУС является путь воздействия на систему комплемента, играющую важную роль в патогенезе ТМА. В настоящее время разрабатываются моноклональные антитела против фактора С5.

Пекселизумаб и Экулизумаб блокируют активацию компонентов комплемента. Проводятся клинические испытания растворимых форм ингибитора СЗ/С5-конвертазы, рецептора комплемента I (CRI) .

Для варианта с дефицитом HFI разрабатывается рекомбинантный HFI, а также возможность использования донорской плазмы, богатой HFI .Некоторые молодые больные (около 10%) имеют аутоантитела против фактора Н, особенно при наличии предрасполагающих мутаций в других компонентах комплемента. Некоторые больные с аГУС имеют дефицит ADAMTS 13. Эти результаты привели к разработке новых рекомендаций для диагностики и лечения с использованием ингибиторов альтернативного пути активации комплемента.

В настоящее время открыты новые горизонты терапии. Моноклональные антитела против С5, экулизумаб, показали свою эффективность в некоторых случаях ГУС (Gruppo RA). Другие терапевтические стратегии, которые исследуются в настоящее время, включают концентрат фактора Н, синтетический регулятор комплемента.

Действительно, одной из важных клинических проблем является определение критериев прогноза заболевания. Так как около 50% выживших после острого периода в дальнейшем нуждаются в ЗПТ и трансплантации почки, то и прогноз в значительной степени определяется риском возврата аГУС после трансплантации. Такой риск чрезвычайно высок у пациентов с мутациями CFH (-80%), CFI и СЗ (>50%). Описаны результаты 3 трансплантаций у пациентов с мутацией CFB — у всех отмечена гибель трансплантата в результате возвратного аГУС . В случае мутации МСР подобного осложнения не происходит из-за отсутствия мутированного белка в трансплантате. Поскольку CFH, CFI, CFB и СЗ синтезируются в печени, рекомендуют осуществлять комбинированную трансплантацию печени и почки или изолированную трансплантацию печени в случае отсутствия почечной недостаточности.

Заключение

Атипичный ГУС — тяжелое состояние с очень высокой смертностью и большим риском развития ХПН. Наиболее эффективным методом терапии признано проведение заменного плазмафереза в начале острого периода. Некоторое улучшение результатов лечения пациентов с аГУС обусловлено активным изучением патогенеза этого тяжелого заболевания в последние годы.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС, болезнь Гассера) – наиболее распространенная разновидность тромботической микроангиопатии, состояния, характеризующегося множественным тромбообразованием с закупоркой гиалиновыми тромбами сосудов мелкого калибра. Это приводит, во-первых, к уменьшению содержания в крови тромбоцитов – тромбоцитопении, а во-вторых, способствует возникновению ишемии в головном мозге, печени, почках, сердце и других органах.

Непосредственно гемолитико-уремический синдром известен в литературе с 1955 г., благодаря трудам C. Gasser и соавторов. Результатом их наблюдений стало описание болезней с характерным сочетанием симптомов:

острая почечная недостаточность (ОПН);
гемолитическая анемия;
тромбоцитопения.

Считается, что гемолитико-уремический синдром – болезнь, поражающая чаще всего детей грудного и младшего возраста. Тем не менее, может она встречаться и у школьников, и даже у взрослых. Несмотря на то, что взрослые болеют относительно редко – чаще регистрируются случаи заболевания у женщин в периоде после родов, – течение болезни у них не только более тяжелое, но и приобретает в большинстве случаев хронический или рецидивирующий характер. Более чем у 50% больных синдром переходит хроническую почечную недостаточность (ХПН), остаются непоправимые нарушения в функциях центральной нервной системы. В период разгара заболевания число смертельных исходов достигает 25%. На сегодняшний день гемолитико-уремический синдром – основная причина ОПН у детей младше 5 лет, при этом лечение типичной формы данного состояния дает вполне успешные результаты, а вот последствия атипичной формы по-прежнему весьма неблагоприятны.

Причины и классификация

В период от 6 месяцев до 5 лет причинами гемолитико-уремического синдрома у детей являются диарея (90%) и инфекции верхних дыхательных путей (10%). Это состояние обозначается как типичная форма гемолитико-уремического синдрома – Stx-HUS (Д+). Возраст до 6 месяцев и старше 5 лет характерен для атипичной формы – Non-Stx-HUS, которая встречается в 5-10%. Атипичная форма может носить как единичный (спорадический), так и семейный характер.

Классификация гемолитико-уремического синдрома:

Патогенез

Типичный гемолитико-уремический синдром:

Все начинается с заражения человека микроорганизмами, способными продуцировать токсин, повреждающий эндотелиальные клетки, являющиеся внутренней оболочкой сосуда. После всасывания в кишечнике токсин разносится по всему организму, поражая печень, легкие, почки, сердце, головной мозг. При этом почечная ткань обладает очень высокой восприимчивостью к действию токсина. Повреждение эндотелия приводит к активации тромбоцитов, начинается их адгезия (слипание) в зоне поражения. В реультате образуются тромбы, что, с одной стороны, истощает запасы тромбоцитарного звена свертывающей системы, а с другой приводит к ухудшению кровоснабжения органов и тканей и, как следствие, снижению их функции. Уменьшение фильтрации крови в почках приводит к накоплению в ней не выведенных с мочой продуктов обмена, возникает уремия – аутоинтоксикация организма.

Атипичный гемолитико-уремический синдром:

Основой патогенеза данной формы являются генетические нарушения в структуре и функции системы комплемента, что приводит к отложению иммунных комплексов и повреждению эндотелия сосудов.

Симптомы

Для типичной формы характерна следующая клиническая картина:

Продромальный период (или период предвестников) продолжается от 2 до 14 дней, в среднем 6 дней. Для него характерна диарея, впоследствии с примесью крови, повышенная возбудимость, беспокойство, судорожная готовность. Это приводит к постепенному развитию обезвоживания, проявляется недостаточность периферического кровообращения в виде побледнения кожи, снижается количество выделяемой мочи.
В период разгара заболевания отмечаются следующие симптомы: кожа бледно-желтого цвета, на фоне которого появляется геморрагическая сыпь – от петехий до крупных экхимозов, носовые кровотечения. Нарастают симптомы поражения центральной нервной системы – возбуждение сменяется угнетением сознания, прогрессирующей вялостью, появляются судороги, развивается кома. Прогрессивно уменьшается количество отделяемой мочи вплоть до олигурии или анурии (полное отсутствие мочеотделения).
Возможны увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия), кардиомиопатия, ускорение сердцебиения (тахикардия), перебои в работе сердца (аритмия). В тяжелых случаях развивается отек легких, отек головного мозга, легочное кровотечение, некроз и перфорация кишечника.
В лабораторных анализах определяется анемия, лейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов), тромбоцитопения, увеличение в плазме концентрации креатинина и мочевины, остаточного азота, билирубина, снижение количества белка. В анализе мочи определяется белок (протеинурия), эритроциты (микро- и макрогематурия). При исследовании кала (копроцитограмма) – большое количество эритроцитов.
В восстановительном периоде под влиянием адекватной терапии состояние ребенка улучшается. Возникает компенсаторное увеличение количества отделяемой мочи – полиурия, уменьшается интоксикация, улучшаются показатели крови.

Общая продолжительность гемолитико-уремического синдрома до начала стабилизации в среднем составляет 1–2 недели. Явления анемии исчезают примерно через 1 месяц после улучшения состояния.

Симптомы атипичного гемолитико-уремического синдрома аналогичны таковым при его типичной форме, время между проникновением в организм микроба и развитием инфекционного процесса – от 1 до 8 суток. Диагноз ставится при условии, что:

нет ассоциации с болезнью;
отсутствуют подтверждения ассоциации с шига-токсином (посев кала, ПЦР-диагностика, серологические реакции);
нет данных о наличии у больного идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП).

Лечение

Специфической терапии гемолитико-уремического синдрома не существует. Основой лечения типичной формы являются:

постельный режим на весь острый период болезни;
в диете предпочтение отдается грудному молоку, молочнокислым и безлактозным смесям; диета расширяется постепенно;
у взрослых показана высококалорийная диета с ограничением соли;
нормализация агрегатного состояния крови с использованием антиагрегантов, гепарина;
для улучшения микроциркуляции использую трентал, эуфиллин;
витаминотерапия (витамины А, Е);
переливание свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы;
заместительная почечная терапия – гемодиализ.
Переливание в ходе лечения тромбоцитарной массы оправдано только при выраженной тромбоцитопении и профузных (массивных) кровотечениях. В противном случае будет только усиливаться уже имеющаяся склонность к тромбообразованию и ишемии.
До сих пор является спорным вопрос применения антибактериальной терапии, так как имеется ряд данных об увеличении риска развития гемолитико-уремического синдрома в случае применения антибиотиков для лечения инфекции (E. coli). Однако оправданным является использование в лечении антибиотиков широкого спектра действия при наличии явного источника инфекции и в качестве профилактики при хирургических вмешательствах.

В лечении атипичной формы на первый план выходит переливание свежезамороженной плазмы до достижения улучшения (ремиссии). Данный метод не применим в терапии синдрома, вызванного Streptococcus pneumonia. Некоторые авторы говорят о необходимости применения в лечении ежедневного плазмафереза. Если гемолитико-уремический синдром развивается на фоне приема циклоспорина или такролимуса, необходимо отменить препарат. В случае доказанной аутоиммунной природы заболевания назначают преднизолон.

Трансплантация почки при атипичном гемолитико-уремическом синдроме не является достаточно эффективной. У 50% пациентов синдром впоследствии возникает в пересаженной почке.

Новые направления в терапии:

разработка препаратов, препятствующих действию шига-токсина;
препараты, способные воздействовать на систему комплемента;
использование в лечении моноклональных антител.

Профилактика и прогноз

Поскольку опасные микроорганизмы чаще всего попадают внутрь человека через рот, лучшим методом профилактики станет соблюдение гигиенических норм – мытье рук перед едой, исключение употребления сырой воды, тщательная кулинарная обработка.

Чем раньше пациент будет доставлен в стационар и начнет получать соответствующее лечение, тем более благоприятного исхода следует ожидать. Тем не менее, летальность при грамотной терапии типичного синдрома составляет до 15% в развитых странах, атипичного – 70–90%. Основная причина гибели пациентов – поражение центральной нервной системы, почечная, сердечная недостаточность и др. После стихания заболевания помимо хронической почечной недостаточности у пациента может сформироваться и гипертоническая болезнь. Таким образом, после выздоровления дети и взрослые, перенесшие гемолитико-уремический синдром, нуждаются в постоянном контроле уровня артериального давления, концентрации в сыворотке крови креатинина, мочевины, количества белка в моче. При необходимости назначают прием препаратов, направленных на снижение артериального давления.