Репарация повреждений межклеточного матрикса в норме
Катаболизм белков межклеточного матрикса
МАТРИКСА
ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА МЕЖКЛЕТОЧНОГО
В катаболизме белков межклеточного матрикса главная роль принадлежит металлопротеиназам - Са-зависимым, цинксвязывающим эндопептидазам,. Регуляторами их активности служат тканевые ингибиторы металлопротеиназ, а также цитокины.
Коллагены - медленно обменивающиеся белки: время их полужизни измеряется неделями или месяцами. Время полужизни эластина в тканях человека - около 75 лет.
Коллагеназа перерезает все три пептидные цепи коллагена между остатками глицина и лейцина . Образующиеся фрагменты денатурируют и гидролизуются разными пептидгидролазами. Содержание гидроксипролина в крови и моче отражает баланс скорости катаболизма коллагена и гидроксипролина. При некоторых болезнях, связанных с поражением соединительной ткани, например при гиперпаратироидизме, экскреция гидроксипролина увеличивается вследствие ускоренного распада коллагена.
Протеогликаны обмениваются с высокой скоростью. Время полужизни протеогликанов межклеточного матрикса - дни или недели, клеточной поверхности - часы. Разрушаются протеогликаны в лизосомах.
Кортизон и его аналоги угнетают биосинтез коллагена фибробластами, тормозят биосинтез гликозаминогликанов. Они активируют ферментный катаболизма коллагена. Альдостерон, дезоксикортикостерон усиливают биосинтез «основного вещества» соединительной ткани. Тироксин вызывает деполимеризацию гиалуроновой кислоты, а соматотропный гормон передней доли гипофиза стимулирует включение пролина в полипептидную цепь тропоколлагена.
В матриксе могут возникать отдельные очаги повреждения (например, в результате случайного протеолиза). В зоне нарушения активируются металлопротеиназы. Происходит деградация поврежденных и неправильно ориентированных молекул. Базальная мембрана служит матрицей для сборки новой мембраны, замещающей поврежденную.
В заживлении ран участвует ряд цитокинов, но особая роль принадлежит трансформирующему фактору роста (ТФР-р). ТФР-р индуцирует синтез коллагена, фибронектина, ламинина, гликозамингликанов и подавляет их деградацию. ТФР-Р стимулирует синтез интегринов, регулирующих образование компонентов межклеточного матрикса.
При старении происходитуменьшение содержания воды и отношения основное вещество/волокна за счет нарастания содержания коллагена и снижения концентрации гликозаминогликанов, особенно гиалуроновой кислоты. Увеличивается число сшивок в коллагене, уменьшается его эластичность (процесс «созревания» фибриллярных структур соединительной ткани). Это нормальный итог протекающих в организме метаболических процессов.
В большинстве органов при старении происходит увеличение количества соединительной ткани. Морфологические изменения при старении наблюдаются во всех частях соединительной ткани: клеточных элементах, волокнистых структурах и в аморфном компоненте межклеточного вещества.
Коллагеновые волокна при старении характеризуются пониженной оксифилией и появлением очаговой пикринофилии и базофилии. Одновременно коллагеновые волокна приобретают способность окрашиваться подобно эластину (эластоподобная дистрофия). Часть коллагеновых волокон становится грубее, утрачивает четкие контуры, гомогенизируется и гиалинизируется. Наряду с утолщенными волокнами наблюдаются истонченные, иногда происходит их фрагментация. Отмечается резистентность коллагеновых волокон к воздействию трипсина, пепсина и коллагеназы и нарастает способность их связывать липиды. Качественные изменения свойств коллагена являются следствием образования между цепями макромолекулы коллагена ковалентных сшивок, например, между их аминокислотами - лизином и тирозином. Из биохимических изменений коллагена наиболее существенными является увеличение содержания оксипролина и оксилизина.
Эластические волокна при старении характеризуются набуханием, разволокнением, очаговой фрагментацией, зернистым распадом, появлением повышенного сродства к солям (так называемый эластокальциноз). В эластических волокнах возрастает чувствительность к эластазе, трипсину. По мере старения увеличиваются участки лизиса в эластических волокнах и исчезает фибриллярный компонент. В возрасте старше 100 лет у человека отмечается полный распад эластических волокон с образованием на их месте аморфных масс.
В соединительной ткани при старении уменьшается аморфный компонент межклеточного вещества. В основном веществе сокращается содержание гиалуроновой кислоты и увеличивается количество сульфатированных гликозамино-гликанов и нейтральных мукополисахаридов. Количество клеток соединительной ткани и их функциональная способность при старении уменьшается. Возрастные изменения структуры клеток соединительной ткани не отличаются принципиально от таковых в других тканях.
У людей в возрасте 112-114 лет в соединительной ткани кожи часто встречаются разрушенные клетки, характеризующиеся почти полным отсутствием цитоплазмы («голые ядра»).
Возрастные перестройки соединительной ткани приводят к склерозу внутренних органов. Это явление некоторые исследователи обозначили как «физиосклероз». Морфологические изменения соединительной ткани в органах нарушают межтканевые и межклеточные взаимодействия и влияют на уровень метаболических процессов в специализированных клетках.
По Bürger, старение соединительной ткани сопровождается вторичным уплотнением цитоплазматических коллоидов. Огрубевшая «высыхающая» соединительная ткань характеризуется «брадитрофностью», падением обменных процессов с повышенной склонностью таких тканей к осаждению на них солей кальция.
С возрастом во внутренних органах увеличивается общее содержание соединительной ткани. Однако сама соединительная ткань претерпевает значительные изменения. Так же как и в других тканях, в ней уменьшается количество клеток, ухудшается кровообращение и иннервация. Первичным, вероятно, является ухудшение диффузии и питания вследствие уменьшения васкуляризации и развития артерио-капиллярного фиброза. Снижение выброса крови из сердца с возрастом составляет приблизительно 1% в год. Это, в частности, отражает возрастающее сопротивление периферии. Очень важно расшифровать факторы, обусловливающие это увеличение сопротивления, и проанализировать морфологические изменения в гистогематических барьерах с точки зрения физико-химических изменений мукополисахаридов, коллагена и эластина и в связи со свойствами клеток сосудов (Sinek, 1961; Ж. А. Медведев, 1963; А. В. Нагорный, 1950).
По мере старения происходит более быстрое нарастание волокнистых элементов по сравнению с аморфным веществом. Об этом, помимо морфологических наблюдений, свидетельствуют биохимические данные, которые показывают уменьшение в соединительной ткани соотношения гексозамины — гидроксипролин или гексуроновые кислоты — гидроксипролин (Asboe-Hansen и др., 1963; Sinex, 1961).
Параллельно морфологическому огрубению волокнистых структур наблюдается уменьшение гидрофильных, растворимых, лабильных фракций мукополисахаридов и коллагеновых белков и повышение содержания менее гидрофильных, метаболически инертных и нерастворимых фракций. Считают, что эти изменения обусловлены не только уменьшением клеточных элементов и снижением синтеза, но и снижением растворимости коллагенов вследствие естественного и необратимого укрупнения структур и образования внутри них прочих ковалентных связей (Altgelt и др., 1961; Milch, Murray, 1962).
Вес сосудов с возрастом увеличивается в основном за счет разрастания соединительной ткани, отложения липидов и минеральных веществ. Содержание эластина в противоположность коллагену уменьшается. Это сопровождается фрагментацией, пигментацией и кальцификацией эластиновых волокон.
«Руководство по патологической физиологии»,
И.Р.Петров, А.М.Чернух
Костная ткань
Биохимические изменения соединительной ткани при старении и некоторых патологических процессах
Общим возрастным изменением, которое свойственно всем видам соединительной ткани, является уменьшение содержания воды и отношения основное вещество/волокна. Показатель этого соотношения уменьшается как за счет нарастания содержания коллагена, так и в результате снижения концентрации гликозаминогликанов. В первую очередь значительно снижается содержание гиалуроновой кислоты. Однако не только уменьшается общее количество кислых гликозаминогликанов, но изменяется и количественное соотношение отдельных гликанов. Одновременно происходит также изменение физико-химических свойств коллагена (увеличение числа и прочности внутри- и межмолекулярных поперечных связей, снижение эластичности и способности к набуханию, развитие резистентности к кол-лагеназе и т.д.), повышается структурная стабильность коллагеновых волокон (прогрессирование процесса «созревания» фибриллярных структур соединительной ткани). Следует помнить, что старение коллагена in vivo неравнозначно износу. Оно является своеобразным итогом протекающих в организме метаболических процессов, влияющих на молекулярную структуру коллагена.
Среди многих поражений соединительной ткани особое место занимают коллагенозы. Для них характерно повреждение всех структурных составных частей соединительной ткани: волокон, клеток и межклеточного основного вещества. К коллагенозам обычно относят ревматизм, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, системную склеродермию, дерма-томиозит и узелковый периартериит. Каждое из этих заболеваний имеет своеобразное течение и сугубо индивидуальные проявления. Среди многочисленных теорий развития коллагенозов наибольшее признание получила теория инфекционно-аллергического происхождения.
Наконец, необходимо отметить, что нарушение процесса гидроксили-рования коллагена – один из биохимических дефектов при цинге. Коллаген, синтезированный в отсутствие или при дефиците аскорбиновой кислоты, оказывается недогидроксилированным и, следовательно, имеет пониженную температуру плавления. Такой коллаген не может образовать нормальные по структуре волокна, что и приводит к поражению кожи и ломкости сосудов, столь четко выраженных при цинге.
Костная ткань – особый вид соединительной ткани. Необходимо различать понятия «кость как орган» и «костная ткань».
Кость как орган – это сложное структурное образование, в которое наряду со специфической костной тканью входят надкостница, костный мозг, кровеносные и лимфатические сосуды, нервы и в ряде случаев хрящевая ткань.
Костная ткань является главной составной частью кости. Она образует костные пластинки. В зависимости от плотности и расположения пластинок различают компактное и губчатое костное вещество. В телах длинных (трубчатых) костей в основном содержится компактное костное вещество. В эпифизах длинных костей, а также в коротких и широких костях преобладает губчатое костное вещество.
Клеточными элементами костной ткани являются остеобласты, остео-циты и остеокласты.
Остеобласт – клетка костной ткани, участвующая в образовании межклеточного вещества. Отличительной чертой остеобластов является наличие сильно развитого эндоплазматического ретикулума и мощного аппарата белкового синтеза. В остеобластах синтезируется проколлаген, который затем перемещается из эндоплазматического ретикулума в комплекс Гольджи, включается в секретируемые гранулы (везикулы). В результате действия группы специальных пептидаз от проколлагена отщепляются сначала N-концевой, а затем С-концевой домены и формируется тропо-коллаген. Последний в межклеточном пространстве образует фибриллы. В дальнейшем после образования поперечных сшивок формируется зрелый коллаген (см. гл. 21).
В остеобластах синтезируются также гликозаминогликаны, белковые компоненты протеогликанов, ферменты и другие соединения, многие из которых затем быстро переходят в межклеточное вещество.
Остеоцит (костная клетка) – зрелая отростчатая клетка костной ткани, вырабатывающая компоненты межклеточного вещества и обычно замурованная в нем.
Как известно, остеоциты образуются из остеобластов при формировании костной ткани.
Остеокласт – гигантская многоядерная клетка костной ткани, способная резорбировать обызвествленный хрящ и межклеточное вещество костной ткани в процессе развития и перестройки кости. Это основная функция остеокласта. Следует отметить, что остеокласты, так же как и остеобласты, синтезируют РНК, белки. Однако в остеокластах этот процесс протекает
менее интенсивно, так как у них слабо развит эндоплазматический ре-тикулум и имеется небольшое число рибосом, но содержится много лизосом и митохондрий.
Рост, развитие и наступающий затем процесс старения сопровождаются значительными изменениями в соединительной ткани. В биохимическом аспекте они сводятся к следующему:
2. Количество основного вещества с возрастом уменьшается, а содержание коллагеновых волокон - увеличивается.
3. Снижается количество поперечных связей в эластине и уменьшается эластичность соединительно-тканных образований.
4. Количество поперечных связей в коллагене, напротив, увеличивается, вследствие чего увеличивается прочность коллагенового волокна и умень-шается доступность его коллагеназе.
5. В процессе старения замедляется интенсивность метаболизма компонентов соединительной ткани.
6. Уменьшается концентрация гидроксипролина в сыворотке крови и суточная экскреция его с мочой.
7. В составе коллагеновых и эластических волокон увеличивается содержание кальция, что ведёт к ригидности некоторых видов соединительной ткани.
8. Количество связанной воды уменьшается, что приводит к снижению тургора тканей.
Структура и функции соединительной ткани могут нарушаться в патологии, в частности, при мукополисахаридозах и коллагенозах.
Мукополисахаридозы - группа тяжёлых наследственных заболеваний, связанных с генетически обусловленным отсутствием одного из ферментов, участвующих в катаболизме ГАГ или протеогликанов, которые при этом накапливаются в лизосомах, что приводит к развитию тяжёлых клинических проявлений. При некоторых видах мукополисахаридозов происходит выделение с мочой нерасщеплённых фрагментов ГАГ. Клиническая симптоматика различных видов мукополисахаридозов имеет свои особенности, но всех их объединяет нарушение умственного и физического развития ребёнка, деформации скелета, помутнение роговицы, нарушение структуры и функций различных соединительнотканных структур, сокращение продолжительности жизни. В настоящее время эти заболевания не поддаются лечению, но они могут быть диагностированы в период беременности путём определения активности соответствующих ферментов в клетках амниотической жидкости.
Коллагенозы - группа заболеваний, при которых повреждаются все структурные компоненты соединительной ткани: клетки, волокна, основное вещество. К коллагенозам относятся ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, узелковый периартериит, дерматомиозит. Коллагенозы являются следствием не только генетических нарушений, но и могут иметь приобретённый характер.
Рубцовоизменённая соединительная ткань (рубец) - особый вид соединительной ткани, образующейся в ответ на повреждение любых тканей в результате травмы или воспалительного процесса. В заживающей ране фибробласты интенсивно синтезируют коллаген, неколлагеновые белки, холестерин, триацилглицерины, фосфолипиды, гликозаминогликаны, протеогликаны, гликопротеины. Затем происходит формирование рубцовой ткани, в процессе которого уменьшается количество клеток, почти полностью расщепляются липиды, неколлагеновые белки, протеогликаны, а также избыток коллагена и формируется рубец. Рубец - это плотная соединительная ткань, полностью воспроизводящая конфигурацию дефекта ткани, которую он заполняет. Сформировавшийся рубец состоит, главным образом, из коллагеновых волокон, структура которых не имеет регулярного строения, а также очень небольшого количества нерасщеплённых липидов, гликозаминогликанов, неколлагеновых белков. Коллаген вызывает адгезию и агрегацию тромбоцитов, что способствует образованию защитной плёнки на поверхности раны и её заживлению. Иногда могут формироваться гипертрофические обезображивающие рубцы келлоидного характера, содержащие в своём составе много липидов, ГАГ и продуктов их деградации при пониженном содержании коллагена. Кортикотропный гормон гипофиза, глюкокортикоиды, паратгормон, ионизирующее излучение, стресс, дефицит полноценного белка и витамина С в диете замедляют заживление ран. К гормонам, стимулирующим синтез коллагена и способствующим заживлению ран, относятся соматотропин, тироксин, инсулин, половые гормоны.
Загрузка...
