Эндотелиальная дисфункция. Маркеры дисфункции эндотелия Эндотелиальная дисфункция актуальная междисциплинарная проблема

Октябрь 30, 2017 Нет комментариев

Понятие «эндотелиальная дисфункция» было предложено в 1960 г. Williams-Kretschmer с соавт. для обозначения морфологических изменений эндотелия при различных патологических процессах. В дальнейшем, по мере изучения различных аспектов этого явления, оно постепенно приобретало расширенное толкование.

Понятие «эндотелиальная дисфункция» отражает генерализованное изменение функций эндотелиальной выстилки, проявляющееся расстройством регуляции регионарного и/или системного кровообращения, увеличением прокоагулянтной, проагрегантной антифибринолитической активности крови, повышением провоспалительного потенциала организма и т.д.

В отличие от интактного эндотелия, обладающего в основном антиагрегантным и антикоагулянтным потенциалом, вазодилатирующим и атимитогенным свойством, активность поврежденной эндотелиальной выстилки способствует гемокоагуляции, тромбообразованию, ангиоспазму, пролиферации элементов сосудистой стенки. Каждое из этих проявлений эндотелиальной дисфункции может иметь в зависимости от конкретных условий их развития как патогенное, так и защитно-приспособительное значение.

Кроме патогенетически значимых гемодинамических сдвигов, эндотелиальную дисфункцию могут вызывать интенсивные или продолжительные воздействия других повреждающих факторов: дефицит кислорода, токсины, медиаторы воспаления и аллергических реакций и т.д.

Самые разные воздействия, повреждающие эндотелий, в настоящее время нередко называют стрессорными факторами. Так, например, в современной фундаментальной кардиологии ключевую роль в инициации эндотелиальной дисфункции играет «оксидативный стресс» - процесс, характеризующийся образованием внутри клеток значительного количества активных форм кислорода (супероксидного анион-радикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала), вызывающих перекисное (свободнорадикальное) окисление липидов и белков.

Эндотелиальная дисфункция по ряду общепринятых, «классических» критериев полиэтиологичности, монопатогенетичности, неднозначности (противоречивости) целевых (фенотипических) эффектов, отвечает статусу типовой формы патологии «эндотелиального эндокринного органа».

Результаты современных исследований позволяют считать, что эндотелиальная дисфункция является одним из ключевых независимых факторов риска практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, атеросклероз, первичную артериальную гипертензию, а также сахарный диабет, заболевания воспалительного, аутоиммунного и опухолевого характера. В связи с этим совершенно оправданным с патофизиологической точки зрения оказалось появление в медицинском лексиконе понятия «эндотелийзависимые болезни». Так нередко называют перечисленные выше и многие другие формы патологии современного человека.

Оценка функционального состояния эндотелия

Оценка функционального состояния эндотелия. Одним из ключевых патогенетических факторов эндотелиальной дисфункции является снижение синтеза NO эндотелиоцитами (см. ниже). Отсюда логичным представляется использование NO в качестве ее маркера. Однако нестабильность и очень короткий период полураспада (всего 0,05-1,0 с) NO резко ограничиваю! его диагностическое использование в медицинской практике. Оценка содержания стабильных метаболитов NO (нитратов и нитритов) в плазме идя моче также затруднительна в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного для такого обследования. Именно поэтому в основу разработки и внедрения в клиническую практику тестов по оценке степени выраженности эндотелиальной дисфункции легла извращенная реакция сосудов на те или иные вазодилатирующие стимулы.

В настоящее время наибольшее распространение получили методы ультразвуковой оценки сосудистой реакции (изменение скорости кровотока и/или диаметра просвета сосуда) в ответ на такие стимулы, как введение ацетилхолина или изменение объема кровотока.

Тест на введение ацетилхолина

Введение ацетилхолина в интактный сосуд вызывает вазодилатацию (син.: эндотелийзависимую дилатацию) и увеличение в нем скорости кровотока. В условиях развития эндотелиальной дисфункции сосудистая реакция в ответ на введение ацетилхолина становится «извращенной» (условно - «эндотелийнезави-симой») При этом, чем более выражена эндотелиальная дисфункция в исследуемом сосуде, тем меньше будет его дилатация. Возможно даже развитие парадоксальной реакции сосуда, т.е. его спазмирование (вместо расширения), на введение ацетилхолина.

Проба с реактивной («постокклюзионной») гиперемией (проба Целер-майера)

При проведении данной пробы исследуемый сосуд подвергают кратовременной обтурации (напр., путем раздувания баллончика в просвете коронарной артерии во время проведения коронарографии), или компрессии (напр., путем наложения жгута на плечевую артерию при ультразвуковой допплерографии), а затем оценивают реакцию сосуда в ответ на устранение препятствия кровотоку. В «постокклюзионном» периоде должна развиваться постишемическая артериальная гиперемия (дилатация артеральных сосудов и увеличение объемной скорости кровотока). Основу такой нормальной реакции составляют накопление тканевых вазодилатирующих факторов (прежде всего, аденозина тканевого происхождения) и тоногенное влияние самого тока крови, т.е. напряжение сдвига («потокзависимая дилатация»). В условиях эндотелиальной дисфункции наблюдают «извращенную» сосудистую реакцию, аналогичную той, которую регистрируют при проведении пробы с ацетилхолином.

Кроме указанных методик, в качестве потенциальных маркеров эндотелиальной дисфункции рассматривают ряд продуцируемых эндотелием факторов системы гемостаза, в том числе прокоагулянты – фактор фон Виллебранда и тканевой активатор плазминогена, антикоагулянты - ингибитор активаторов плазминогена и тромбомадулин.

В 2008 г. группа американских ученых получила данные о том, что биохимические маркеры оксидативного стресса являются независимым предметом эндотелиальной дисфункции. В исследованиях, проведенных на здоровых некурящих добровольцах, они оценивали эндотелиальную функцию двумя способами:

1) методом “потокзависимой вазодилатации” и 2) путем измерения у участников эксперимента содержания антиоксидантов – толового глютагиона и цистеина. При этом была установлена положительная корреляция между уровнями данных маркеров стресса и потокзависимой ваэодилатацией, что послужило основанием для заключения о причинно-следственной связи между усилением оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункцией.

Ключевые слова

ЭНДОТЕЛИЙ СОСУДОВ / ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ / ОКСИД АЗОТА / ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС / VASCULAR ENDOTHELIUM / ENDOTHELIAL DYSFUNCTION / NITRIC OXIDE / OXIDATIVE STRESS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы - Мельникова Юлия Сергеевна, Макарова Тамара Петровна

Сосудистый эндотелий уникальное «эндокринное дерево», выстилающее абсолютно все органы сосудистой системы организма. Эндотелиальные клетки создают барьер между кровью и тканями, выполняют ряд важных регуляторных функций, синтезируя и выделяя большое количество различных биологически активных веществ. Стратегическое местоположение эндотелия позволяет ему быть чувствительным к изменениям в системе гемодинамики, сигналам, переносимым кровью, и сигналам подлежащих тканей. Сбалансированное выделение биологически активных веществ способствует поддержанию гомеостаза. К настоящему времени накоплены данные о многогранности механизмов участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний. Это обусловлено не только его участием в регуляции сосудистого тонуса, но и непосредственным влиянием на процессы атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки. Эндотелиальную дисфункцию рассматривают как патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение синтеза эндотелиальных факторов. В результате эндотелий не в состоянии обеспечить гемореологический баланс крови, что приводит к нарушению функций органов и систем. Эндотелиальная дисфункция ключевое звено в патогенезе многих заболеваний и их осложнений. В настоящее время доказана роль дисфункции эндотелия в развитии таких хронических болезней, как атеросклероз, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь лёгких, хроническая болезнь почек, воспалительные заболевания кишечника и др. В обзоре приведены данные о функциях и дисфункции сосудистого эндотелия. Рассмотрены формы эндотелиальной дисфункции . Представлена современная концепция эндотелиальной дисфункции как центрального звена патогенеза многих хронических болезней. Эндотелиальная дисфункция предшествует развитию клинических проявлений заболеваний, поэтому перспективным представляется исследование состояния эндотелия на ранних стадиях развития заболеваний, что имеет большое диагностическое и прогностическое значение.

Endothelial dysfunction as the key link of chronic diseases pathogenesis

Endothelium is the unique «endocrine tree» lining absolutely all cardiovascular system organs of the body. Endothelial cells form a barrier between the blood and tissues, perform a number of important regulatory functions, synthesizing and releasing a wide range of biologically active substances. The strategic location of the endothelium allows it to be sensitive to haemodynamic changes as well as to the signals carried by the blood and signals of underlying tissues. Balanced release of biologically active substances contributes to homeostasis maintenance. The data concerning the multiple mechanisms of endothelium participation in the origin and development of various pathological conditions is accumulated so far. This is not only due to its participation in vascular tone regulation, but also due to the direct influence on atherogenesis, thrombus formation, and protection of the vascular wall integrity. Endothelial dysfunction is considered as a pathological condition of the endothelium based on impaired synthesis of endothelial factors. As a result, endothelium is unable to provide the haemorheological balance of the blood, resulting in disorders of different organs and systems functions. Endothelial dysfunction is a key link in pathogenesis of many diseases and their complications. The role of endothelial dysfunction in the development of chronic diseases such as atherosclerosis, arterial hypertension, chronic heart failure, diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease, chronic kidney disease, inflammatory bowel disease, and others has been proven recently. The review provides data on the functions of vascular endothelium and its dysfunction. Types of endothelial dysfunction are described. Modern concept of endothelial dysfunction as the key link of pathogenesis of many chronic diseases is presented. Endothelial dysfunction precedes the development of clinical manifestations of diseases, so the study of the endothelium condition at early stages of the diseases is promising and could be of great diagnostic and prognostic value.

Текст научной работы на тему «Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней»

ребёнка, приводят к усилению одышки, тахикардии, цианоза, появлению гипоксических приступов и приступов пароксизмальной тахикардии.

3. Родители ребёнка с хронической сердечной недостаточностью должны обладать всей полезной информацией об этой проблеме и активно способствовать достижению оптимальных результатов в лечении, улучшению прогноза, увеличению продолжительности жизни детей.

финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баранов А.А., Тутельян А.В. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации.-М.: Союз педиатров России, 2011. - С. 28-29.

2. Бураковский В.И., Бокерия Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия. - М.: Медицина, 1989. - С. 240-257.

3. Скворцова В.А., Боровик Т.Э., Баканов М.И. и др. Нарушения питания у детей раннего возраста и возможности их коррекции. - Вопр. соврем. педиатр. - 2011. - Т. 10, №4. -С. 119-120.

4. Feldt R.H., Driscoll DJ., Offord K.P. et al. Protein-losing enteropathy after the Fontan operation // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1996. - Vol. 112, N 3. - P. 672-680.

5. Johnson J.N., DriscollD.J., O"Leary P.W. Protein-losing enteropathy and the Fontan operation // Nutr. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 27. - P. 375.

6. Mertens M, Hagler D.J., Sauer U. et al. Protein-losing enteropathy after the Fontan operation: An international multicenter study // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1998. - Vol. 115. - P. 1063-1073.

7. Monteiro F.P.M, de Araujo T.L., Veníaos M. et al. Nutritional status of children with congenital heart disease // Rev. Latino-Am. Enfermagem. - 2012. - Vol. 20, N 6. - P. 1024-1032.

8. Rychik J., Gui-Yang S. Relation of mesenteric vascular resistance after Fontan operation and proteinlosing enteropathy // Am. J. Cardiology. - 2002. - Vol. 90. - P. 672-674.

9. Thacker D, Patel A, Dodds K. et al. Use of oral Budesonide in the management of protein-losing enteropathy after the Fontan operation // Ann. Thorac. Surg. - 2010. - Vol. 89. - P. 837-842.

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ЦЕНТРАЛЬНОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

Юлия Сергеевна Мельникова *, Тамара Петровна Макарова Казанский государственный медицинский университет, г. Казань, Россия

Реферат DOI: 10.17750/KMJ2015-659

Сосудистый эндотелий - уникальное «эндокринное дерево», выстилающее абсолютно все органы сосудистой системы организма. Эндотелиальные клетки создают барьер между кровью и тканями, выполняют ряд важных регуляторных функций, синтезируя и выделяя большое количество различных биологически активных веществ. Стратегическое местоположение эндотелия позволяет ему быть чувствительным к изменениям в системе гемодинамики, сигналам, переносимым кровью, и сигналам подлежащих тканей. Сбалансированное выделение биологически активных веществ способствует поддержанию гомеостаза. К настоящему времени накоплены данные о многогранности механизмов участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний. Это обусловлено не только его участием в регуляции сосудистого тонуса, но и непосредственным влиянием на процессы атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки. Эндотелиальную дисфункцию рассматривают как патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение синтеза эндо-телиальных факторов. В результате эндотелий не в состоянии обеспечить гемореологический баланс крови, что приводит к нарушению функций органов и систем. Эндотелиальная дисфункция - ключевое звено в патогенезе многих заболеваний и их осложнений. В настоящее время доказана роль дисфункции эндотелия в развитии таких хронических болезней, как атеросклероз, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь лёгких, хроническая болезнь почек, воспалительные заболевания кишечника и др. В обзоре приведены данные о функциях и дисфункции сосудистого эндотелия. Рассмотрены формы эндотелиальной дисфункции. Представлена современная концепция эндотелиальной дисфункции как центрального звена патогенеза многих хронических болезней. Эндотелиальная дисфункция предшествует развитию клинических проявлений заболеваний, поэтому перспективным представляется исследование состояния эндотелия на ранних стадиях развития заболеваний, что имеет большое диагностическое и прогностическое значение.

Ключевые слова: эндотелий сосудов, эндотелиальная дисфункция, оксид азота, оксидативный стресс.

ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AS THE KEY LINK OF CHRONIC DISEASES PATHOGENESIS

Yu.S. Mel"nikova, T.P. Makarova

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Адрес для переписки: [email protected]

Keywords: vascular endothelium, endothelial dysfunction, nitric oxide, oxidative stress.

Проблема эндотелиальной дисфункции привлекает в настоящее время многих исследователей, поскольку является одним из предикторов морфологических изменений в сосудистой стенке при атеросклерозе, артериальной гипертен-зии, сахарном диабете, хронической болезни почек и др. . Эндотелиальная дисфункция при этом, как правило, носит системный характер и обнаруживается не только в крупных сосудах, но и в микроциркуляторном русле .

Сосудистый эндотелий, по классическому определению, представляет собой однослойный пласт плоских клеток мезенхимного происхождения, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, а также сердечных полостей . По современным представлениям эндотелий - не просто полупроницаемая мембрана, а активный эндокринный орган, самый большой в теле человека. Большая площадь сосудов, их проникновение во все органы и ткани создают предпосылки для распространения влияний эндотелия на все органы, ткани и клетки .

Эндотелий сосудов в течение продолжительного времени считали защитным слоем, мембраной между кровью и внутренними оболочками стенки сосуда. И только в конце ХХ века, после присуждения группе учёных в составе R. Furchgott, L.S. Ignorro, F. Murad в 1998 г. Нобелевской премии в области медицины за изучение роли оксида азота как сигнальной молекулы сердечно-сосудистой системы появилась возможность объяснить многие процессы регуляции сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии. Это открыло новое направление в фундаментальных и клинических исследованиях участия эндотелия в патогенезе артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также способов эффективной коррекции его дисфункции .

Важнейшие функции эндотелия - поддержание гемоваскулярного гомеостаза, регуляция гемостаза, модуляция воспаления, регуляция сосудистого тонуса и проницаемости сосудов. Кроме того, в эндотелии обнаружена собствен-

ная ренин-ангиотензиновая система. Эндотелий секретирует митогены, участвует в ангио-генезе, балансе жидкости, обмене компонентов межклеточного матрикса . Эти функции эндотелий сосудов осуществляет путём синтеза и выделения большого количества различных биологически активных веществ (табл. 1) .

Основная задача эндотелия состоит в сбалансированном выделении биологически активных веществ, определяющих целостную работу системы кровообращения. Существует два варианта секреции эндотелием биологически активных веществ - базальная, или постоянная, и стимулированная секреция, то есть выделение биологически активных веществ при стимуляции или повреждении эндотелия .

К основным факторам, стимулирующим секреторную активность эндотелия, относятся изменение скорости кровотока, циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и др.), тром-боцитарные факторы (серотонин, аденозинди-фосфат, тромбин) и гипоксия . К факторам риска повреждения эндотелия относятся гипер-холестеринемия, гипергомоцистеинемия, повышенный уровень цитокинов (интерлейкинов-1р и -8, фактора некроза опухоли альфа) .

По скорости образования в эндотелии различных факторов (что связано во многом и с их структурой), а также по преимущественному направлению секреции этих веществ (внутриклеточная или внеклеточная) вещества эндоте-лиального происхождения можно разделить на следующие группы.

1. Факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся из клеток в базолате-ральном направлении или в кровь (оксид азота, простациклин).

2. Факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции (фактор Виллебранда, тканевой активатор плазми-ногена). Эти факторы могут попадать в кровь не только при стимуляции эндотелия, но и при его активации и повреждении.

Таблица 1

Факторы, синтезируемые в эндотелии и определяющие его функции

Факторы, влияющие на тонус гладкой мускулатуры сосудов

Вазоконстрикторы Вазодилататоры

Эндотелин Оксид азота

Ангиотензин II Простациклин

Тромбоксан А2 Эндотелиновый фактор деполяризации

Простагландин Н2 Ангиотензин I Адреномедулин

Факторы гемостаза

Протромбогенные Антитромбо-генные

Тромбоцитарный фактор роста Оксид азота

Ингибитор тканевого активатора плазминогена Тканевой активатор плазминогена

Фактор Виллебранда (УШ фактор свёртывания) Простациклин

Ангиотензин IV Тромбомодулин

Эндотелин I

Фибронектин

Тромбоспондин

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ)

Факторы, влияющие на рост и пролиферацию

Стимуляторы Ингибиторы

Эндотелин I Оксид азота

Ангиотензин II Простациклин

Супероксидные радикалы Натрийурети-ческий пептид С-типа

Эндотелиальный фактор роста Гепариноподоб-ные ингибиторы роста

Факторы, влияющие на воспаление

Провоспалительные Противовоспалительные

Фактор некроза опухоли альфа Оксид азота

Супероксидные радикалы

С-реактивный белок

3. Факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия (эндотелин-1, молекула межклеточной адгезии 1-го типа - 1САМ-1, молекула адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа - УСАМ-1).

4. Факторы, синтезируемые и накапливающиеся в эндотелии (тканевой активатор плазминогена - 1-РА) либо являющиеся мембранными белками (рецепторами) эндотелия (тромбомодулин, рецептор протеина С).

В физиологическом состоянии эндотелий обладает способностью поддерживать баланс

между выполняемыми им разнонаправленными функциями: синтезом про- и противовоспалительных факторов, вазодилатирующих и вазоконстриктивных веществ, про- и анти-агрегантов, про- и антикоагулянтов, про- и антифибринолитиков, факторов пролиферации и ингибиторов роста. В физиологических условиях преобладают вазодилатация, синтез ингибиторов агрегации, коагуляции и активаторов фибринолиза, антиадгезивных субстанций. Дисфункция сосудистых клеток нарушает этот баланс и предрасполагает сосуды к вазо-констрикции, адгезии лейкоцитов, активации тромбоцитов, митогенезу и воспалению .

Таким образом, эндотелиальная функция - это баланс противоположно действующих начал: релаксирующих и констриктивных факторов, антикоагулянтных и прокоагулянт-ных факторов, факторов роста и их ингибиторов .

К изменению физиологического баланса в организме могут привести такие причины, как нарушение кровотока, гипоксия, повышение системного и внутрипочечного давления, гипергомоцистеинемия, усиление процессов перекисного окисления липидов . Эндотелий сосудов чрезвычайно раним, но, с другой стороны, исследователи отмечают его огромные компенсаторные возможности при нарушении физиологических условий .

Эндотелиальная дисфункция впервые была описана в 1990 г. на сосудах предплечья человека при гипертонической болезни и определялась как нарушенная вазодилатация при действии специфических стимулов, таких как ацетилхолин или брадикинин. Более широкое понимание термина включает не только уменьшение вазодилатации, но и провоспалительное и протромботическое состояние, связанное с дисфункцией эндотелия. Механизмы, участвующие в уменьшении вазодилатационных ответов при эндотелиальной дисфункции, включают снижение синтеза оксида азота, оксидативный стресс, а также уменьшение продукции гипер-поляризующего фактора .

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают нарушение равновесия между образованием вазодилатирующих, атромбоген-ных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстриктивных, протромботи-ческих и пролиферативных веществ, которые синтезирует эндотелий, - с другой. Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нарушения кровообращения в органе, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов. С другой стороны, нарушения регионарного кровообращения (ишемия, венозный застой) тоже могут приводить к дисфункции эндотелия . Способствовать формированию эндотелиальной дисфункции могут гемодинамические причины, возрастные изменения, свободнорадикальное повреждение, дислипопротеинемия, гиперцитокинемия, ги-

пергомоцистеинемия, экзогенные и эндогенные интоксикации . Дисфункция эндотелия может привести к структурным повреждениям в организме: ускорению апоптоза, некрозу, де-сквамации эндотелиоцитов. Однако функциональные изменения эндотелия, как правило, предшествуют морфологическим изменениям в сосудистой стенке .

Выделяют четыре формы эндотелиальной дисфункции: вазомоторную, тромбофиличес-кую, адгезивную и ангиогенную .

Вазомоторная форма эндотелиальной дисфункции обусловлена нарушением соотношения между эндотелиальными вазоконстрикторами и вазодилататорами и имеет значение в механизмах как системного повышения артериального давления, так и локального ангиоспазма. Некоторые из вазоактивных веществ, вырабатываемых эндотелием, невозможно чётко отнести к вазодилататорам или вазоконстрикторам, что обусловлено существованием нескольких типов рецепторов к этим субстанциям. Одни типы рецепторов опосредуют сосудосуживающие реакции, другие - сосудорасширяющие. Иногда активация рецепторов одного типа, расположенных на эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, даёт противоположные результаты. Согласно принципу антагонистической регуляции, образование вазоконстриктивных веществ, как правило, сопряжено со стимуляцией синтеза вазодилататоров .

Результирующий эффект (сосудосуживающий или сосудорасширяющий) вазоактивных веществ находится в зависимости от их концентрации, а также типа и локализации сосудов, что объясняется неравномерным распределением рецепторов в артериях, артериолах, венулах и даже в однотипных сосудах разных регионов .

Тромбофилическая форма эндотелиаль-ной дисфункции обусловлена нарушением соотношения тромбогенных и атромбогенных веществ, образующихся в эндотелии и участвующих в гемостазе или влияющих на этот процесс. В физиологических условиях образование атромбогенных веществ в эндотелии преобладает над образованием тромбогенных, что обеспечивает сохранение жидкого состояния крови при повреждениях сосудистой стенки. Тромбо-филическая форма эндотелиальной дисфункции может привести к развитию сосудистой тромбофилии и тромбообразованию. Значительное снижение тромборезистентности сосудов происходит при атеросклерозе, артериальной гипертензии, сахарном диабете, опухолевых заболеваниях .

Адгезивная форма эндотелиальной дисфункции обусловлена нарушением взаимодействия лейкоцитов и эндотелия - постоянно протекающего физиологического процесса, осуществляющегося при участии специальных адгезивных молекул. На люминальной поверхности эндотелиоцитов представлены Р-и Е-селектины, молекулы адгезии (ICAM-1, 662

VCAM-1). Экспрессия молекул адгезии происходит под влиянием медиаторов воспаления, противовоспалительных цитокинов, тромбина и других стимулов. При участии Р- и Е-селектинов осуществляются задержка и неполная остановка лейкоцитов, а ICAM-1 и VCAM-1, взаимодействуя с соответствующими лигандами лейкоцитов, обеспечивают их адгезию . Повышение адгезивности эндотелия и неконтролируемая адгезия лейкоцитов имеют большое значение в патогенезе воспаления при атеросклерозе и других патологических процессах.

Ангиогенная форма эндотелиальной дисфункции связана с нарушением неоангиогене-за - процесса, в котором выделяют несколько стадий: увеличение проницаемости эндотелия и разрушение базальной мембраны, миграция эндотелиальных клеток, пролиферация и созревание эндотелиальных клеток, ремоделирова-ние сосудов. На различных этапах ангиогенеза чрезвычайно важную роль играют факторы, образующиеся в эндотелии: сосудистый эндотели-альный фактор роста (VEGF), эндотелиальный фактор роста (EGF), кроме того, на поверхности эндотелия есть рецепторы, с которыми взаимодействуют регуляторы ангиогенеза (ангиопоэ-тины, ангиостатин, вазостатин и пр.), образующиеся в других клетках. Нарушение регуляции неоангиогенеза или стимуляция этого процесса вне связи с функциональными потребностями могут привести к тяжёлым последствиям .

Современное представление об эндотелиаль-ной дисфункции, по мнению отечественных учёных, можно отразить в виде трёх взаимодополняющих процессов: смещение равновесия регуляторов-антагонистов, нарушение реци-прокных взаимодействий в системах с обратной связью, образование метаболических и регуля-торных «порочных кругов», изменяющих функциональное состояние эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению функций тканей и органов .

Эндотелиальная дисфункция как типовой патологический процесс является ключевым звеном в патогенезе многих заболеваний и их осложнений .

При длительном воздействии повреждающих факторов на эндотелий (таких, как гипоксия, токсины, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, гемодинамическая перегрузка и т.д.) происходят активация и повреждение эндотелиальных клеток, приводящие впоследствии к патологическому ответу даже на обычные стимулы в виде вазоконстрикции, тромбооб-разования, усиления клеточной пролиферации, гиперкоагуляции с внутрисосудистым отложением фибриногена, нарушением микрогеморе-ологии . Чем дольше сохраняется патологический ответ на раздражающие стимулы, тем быстрее происходят хронизация процесса и стабилизация необратимых явлений. Таким образом, хроническая активация эндотелия может приводить к формированию «порочного круга»

и эндотелиальной дисфункции .

Маркёрами эндотелиальной дисфункции считают снижение эндотелиального синтеза оксида азота (NO), повышение уровней эн-дотелина-1, циркулирующего фактора фон Виллебранда, ингибитора активатора плазми-ногена, гомоцистеина, тромбомодулина, растворимой молекулы сосудистой межклеточной адгезии B1, С-реактивного белка, микроальбуминурию и др. .

К настоящему времени накоплены данные о многогранности механизмов участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний .

Основную роль в развитии эндотелиальной дисфункции играют оксидативный стресс, синтез мощных вазоконстрикторов, а также цито-кинов и фактора некроза опухоли, которые подавляют продукцию оксида азота (NO) .

Оксидативный (окислительный) стресс - один из наиболее широко изученных механизмов эндотелиальной дисфункции . Окислительный стресс определяется как нарушение баланса между избыточным образованием свободных радикалов и недостаточностью механизмов антиоксидантной защиты . Ок-сидативный стресс является важным патогенетическим звеном развития и прогрессирования различных заболеваний. Доказано участие свободных радикалов в инактивации оксида азота и развитии эндотелиальной дисфункции .

Окисление - важный для жизнедеятельности процесс, и пероксид водорода, а также свободные радикалы, такие как супероксид, гидроксильный радикал и оксид азота, постоянно образуются в организме. Окисление становится мощным повреждающим фактором только при избыточном образовании свободных радикалов и/или нарушении антиокси-дантной защиты . Продукты перекисного окисления липидов повреждают эндотелиаль-ные клетки, инициируя цепные радикальные реакции в мембранах. Пусковым медиатором оксидативного стресса в сосудистом русле является NADH/NADPH-оксидаза цитоплазма-тической мембраны макрофагов, которая продуцирует супероксид-анионы. Кроме того, при наличии гиперхолестеринемии в сосудистой стенке уменьшается образование NO за счёт накопления ингибиторов NO-синтазы, таких как L-глутамин, асимметричный диметиларгинин, а также уменьшения концентрации кофактора NO-синтазы - тетрагидробиоптерина .

NO синтезируется из L-аргинина в присутствии ряда кофакторов и кислорода различными изоформами NO-синтазы (NOS): нейро-нальной, или мозговой (nNOS), индуцибельной (iNOS) и эндотелиальной (eNOS). Для биологической активности имеет значение не только количество, но и источник NO. Синтезированный в эндотелии оксид азота диффундирует в глад-комышечные клетки сосудов и стимулирует там растворимую гуанилатциклазу. Это приводит к

повышению в клетке содержания циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), концентрация кальция в гладкомышечных клетках снижается, в результате чего происходят расслабление гладкомышечных клеток сосудов и вазодилата-ция .

Оксид азота высвобождается эндотелиаль-ными клетками и представляет химически нестабильное соединение, существующее несколько секунд. В просвете сосуда N0 быстро инактивируется растворённым кислородом, а также супероксидными анионами и гемоглобином. Эти эффекты предотвращают действие N0 на расстоянии от места его высвобождения, что делает оксид азота важным регулятором локального сосудистого тонуса. Нарушение или отсутствие синтеза N0 вследствие дисфункции эндотелия не может быть компенсировано его высвобождением из здоровых эндотелиальных клеток пограничной области. В настоящее время известно, что из большого количества биологически активных веществ, секретируемых эндотелием, именно оксид азота регулирует активность других медиаторов .

Существует корреляция между маркёрами оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункцией . Эндотелиальная дисфункция может быть следствием снижения способности эндотелия синтезировать, высвобождать или инактивировать N0 .

Интерес представляет реакция взаимодействия оксида азота с супероксид-анионом с образованием пероксинитрита, который не является вазодилататором, а затем - пероксиазотистой кислоты, которая превращается в двуоксид азота и особо активный гидроксильный радикал. Результатом данной реакции, во-первых, становится нарушение эндотелий-зависимой вазоди-латации, что сопровождается недостаточной перфузией органов, во-вторых, гидроксильный радикал обладает мощным повреждающим действием на клетки и усугубляет воспаление .

Таким образом, сосудистый эндотелий представляет собой активную динамическую структуру, контролирующую множество важных функций организма. В настоящее время представления о функциях эндотелия значительно расширились, что позволяет расценивать сосудистый эндотелий не только как селективный барьер на пути проникновения в интерстиций различных веществ из кровотока, но и как ключевое звено в регуляции сосудистого тонуса. Основным рычагом влияния эндотелия служит выделение им ряда биологически активных веществ.

На сегодняшний день сформулирована концепция эндотелиальной дисфункции как центрального звена патогенеза многих хронических болезней. Основную роль в развитии эн-дотелиальной дисфункции играют оксидатив-ный стресс, синтез мощных вазоконстрикторов, которые подавляют образование оксида азота. Эндотелиальная дисфункция предшествует

развитию клинических проявлений заболеваний, поэтому оценка функций эндотелия имеет большое диагностическое и прогностическое значение. Дальнейшее изучение роли эндоте-лиальной дисфункции в развитии заболеваний необходимо для разработки новых терапевтических подходов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бобкова И.Н., Чеботарёва И.В., Рамеев В.В. и др. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессирова-нии хронического гломерулонефрита, современные возможности её коррекции // Терап. архив. - 2005. - Т. 77, № 6. - С. 92-96.

2. Болевич С.Б., Войнов В.А. Молекулярные механизмы в патологии человека. - М.: МИА, 2012. - 208 с.

3. Головченко Ю.И., Трещинская М.А. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции // Consil. med. Ukraina. - 2010. - №11. - С. 38-39.

4. Группа компаний «БиоХимМак». Маркёры дисфункции эндотелия / В кн.: Каталог Группы компаний «БиоХимМак». - М., 2005. - С. 49-50. «BioKhimMak» companies group. Markers for endothelial dysfunction, in Katalog Gruppy kompaniy «BioKhimMak». (Catalogue of the «BioKhimMak» companies group.) Moscow. 20 0 5: 49-50. (In Russ.)]

5. Конюх Е.А., Парамонова Н.С. Клинические особенности течения острого и хронического гломеру-лонефритов у детей с дисфункцией эндотелия // Ж. ГрГМУ. - 2010. - №2 (30). - С. 149-151.

6. Курапова М.В., Низямова А.Р., Ромашева Е.П., Давыдкин И.Л. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической болезнью почек // Известия Самар. науч. центра РАН. - 2013. - Т. 15, №3-6. - С. 18231826.

7. Лупинская З.А., Зарифьян А.Г., Гурович Т.Ц. и др. Эндотелий. Функция и дисфункция. - Бишкек: КРСУ, 2008. - 373 c.

8. Маргиева Т.В., Сергеева Т.В. Участие маркёров эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронического гломерулонефрита // Вопр. соврем. педиатр. - 2006. - Т. 5, №3. - С. 22-30.

9. Маргиева Т.В., Смирнов И.Е., Тимофеева А.Г. и др.

Эндотелиальная дисфункция при различных формах хронического гломерулонефрита у детей // Рос. педиатр. ж. - 2009. - №2. - С. 34-38.

10. Мартынов А.И., Аветяк Н.Г., Акатова Е.В. и др. Эндотелиальная дисфункция и методы её определения // Рос. кардиол. ж. - 2005. - №4 (54). - С. 94-98.

11. Маянская С.Д., Антонов А.Р., Попова А.А., Гребён-кина И.А. Ранние маркёры дисфункции эндотелия в динамике развития артериальной гипертонии у лиц молодого возраста // Казанский мед. ж. - 2009. -Т. 90, №1. - С. 32-37.

12. Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А. и др. Особенности функции эндотелия при хронической болезни почек. Обзор литературы и собственные данные // Нефрология. - 2007. - Т. 11, №4. - С. 28-46.

13. Петрищев Н.Н. Патогенетическое значение дисфункции // Омск. науч. вестн. - 2005. - №13 (1). -С. 20-22.

14. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. - СПб.: СПбГМУ,

2003. - 438 с.

15. Попова А.А., Маянская С.Д., Маянская Н.Н. и др. Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия (часть 1) // Вестн. соврем. клин. мед. - 2009. -Т. 2, №2. - С. 41-46.

16. Саенко Ю.В., Шутов А.М. Роль оксидативного стресса в патологии сердечно-сосудистой системы у больных с заболеваниями почек // Нефрол. и диализ. -

2004. - Т. 6, №2. - С. 138-139.

17. Тугушева Ф.А., Зубина И.М. Оксидативный стресс и его участие в неиммунных механизмах про-грессирования хронической болезни почек // Нефрология. - 2009. - Т. 13, №3. - С. 42-48.

18. Чернеховская Н.Е., Шишло В.К., Поваляев А.В. Коррекция микроциркуляции в клинической практике. - М.: Бином, 2013. - 208 с.

19. Шишкин А.Н., Кирилюк Д.В. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями

почек // Нефрология. - 2005. - Т. 9, №2. - С. 16-22.

20. Шишкин А.Н., Лындина М.Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия // Арте-риал. гипертенз. - 2008. - Т. 14, №4. - С. 315-319.

21. Annuk M., Zilmer M., Lind L. et al. Oxidative stress and endothelial function in chronic renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol. 12. - Р. 2747-2750.

22. Guzik T.J., Harrison D.G. Vascular NADPH oxidases as drug targets for novel antioxidant strategies // Drug Discovery Today. - 2006. - Vol. 11-12. - P. 524-526.

23. Higashi Y, Noma K., Yoshizumi M. et al. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases // Circulation J. - 2009. - Vol. 3. - P. 411-415.

24. Marie I., Beny J.L. Endothelial dysfunction in murine model of systemic sclerosis // J. Invest. Dermatol. -2002. - Vol. 119, N 6. - P. 1379-1385.

25. Schultz D, Harrison D.G. Quest for fire: seeking the source of pathogenic oxygen radicals in atherosclerosis (Editorial) // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. -Vol. 20. - P. 1412-1413.

УДК 616.12-008.331.1-053.2: 612.172: 612.181: 612.897

РОЛЬ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ

СЕРДЦА И СОСУДОВ У ДЕТЕЙ

Динара Ильгизаровна Садыкова1, Разина Рамазановна Нигматуллина2, Гульфия Нагимовна Афлятумова3*

Казанская государственная медицинская академия, г. Казань, Россия;

Казанский государственный медицинский университет, г. Казань, Россия;

3Детская республиканская клиническая больница, г. Казань, Россия

Реферат DOI: 10.17750/KMJ2015-665

В последние десятилетия широко обсуждают роль серотониновой системы как звена в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертензии. Серотонин и гистамин представляют собой гуморальную систему регуляторов и модуляторов физиологических процессов, которые в условиях патологии превращаются в факторы, способствующие развитию заболевания. Мембранный переносчик серотонина выявлен на нейронах, тромбоцитах, миокарде и гладкомышечных клетках. Чем выше активность мембранного переносчика, тем выше концентрация серотонина в тромбоцитах, увеличивается его выброс в плазму крови и реализуются его негативные эффекты на тромбоциты и стенку сосудов. В центральных механизмах регуляции сердечно-сосудистой деятельности ключевую роль играют подтипы рецепторов 5-НТ1А, 5-НТ2 и 5-НТ3, а периферические эффекты серотонина на сосудистую систему опосредуются рецепторами 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4 и 5-НТ7. Активация рецепторов 5-НТ1А вызывает центральное угнетение симпатических влияний и далее брадикардию, в то время как рецепторов 5-НТ2 - возбуждение симпатического отдела, повышение артериального давления, тахикардию. При развитии анаэробных процессов серотонин через рецепторы 5-НТ2 запускает процесс апоптоза кардиомицитов, что ведёт к развитию и прогрессированию сердечной недостаточности. Участие рецепторов 5HT2B в регуляции развития сердца в эмбриогенезе было доказано на мутантных по данному рецептору мышах: отмечена кардиомиопатия с потерей массы желудочков из-за уменьшения количества и размеров кардиомиоцитов. Показано участие рецепторов 5-НТ4 в развитии синусовой тахикардии и фибрилляций предсердий, в свою очередь применение антагонистов рецепторов 5-НТ4 оказывалось эффективным при лечении данного нарушения ритма. Таким образом, изучение роли серото-нинергической системы в развитии сердечно-сосудистых заболеваний позволит раскрыть новые звенья патогенеза артериальной гипертензии в детском возрасте.

Ключевые слова: серотонинергическая система, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия,

THE ROLE OF SEROTONERGIC SYSTEM IN CARDIOVASCULAR DISEASES DEVELOPMENT IN CHILDREN

D.I. Sadykova1, R.R. Nigmatullina2, G.N. Aflyatumova3

Kazan State Medical Academy, Kazan, Russia;

2Kazan State Medical University, Kazan, Russia;

3Children"s Republican Clinical Hospital, Kazan, Russia

The role of the serotonin system as a link in the pathogenesis of atherosclerosis and arterial hypertension is widely discussed during the recent decades. Serotonin and histamine are part of humoral system of physiological processes regulators and modulators which under pathological conditions are transformed into factors contributing to the disease development. The membrane serotonin transporter has been identified on neurons, platelets, myocardium and smooth muscle cells. The higher is the activity of membrane transporter, the higher is the platelet serotonin concentration, its release into the blood plasma increases thus implementing its negative effects on platelets and wall of the vessels. 5-HT1A, 5-HT2 and 5-HT3 receptor subtypes play a key role in the central mechanisms of regulation of cardiovascular activities while peripheral effects of serotonin on the vascular system are mediated by 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 and 5-HT7 receptor subtypes. Activation of 5-HT1A receptors causes inhibition of central sympathetic influences and further bradycardia, while 5-HT2 receptors activation - arousal of the sympathetic division, blood pressure elevation, and tachycardia. With the development of anaerobic processes serotonin via 5-HT2 receptors triggers apoptosis of cardiomyocytes leading to the development and progression of heart failure. Participation of 5HT2B receptors in the regulation of heart development during embryogenesis

Адрес для переписки: [email protected]

Эндотелий - это слой клеток, который изнутри покрывает все кровеносные и лимфатические сосуды тела человека. Эндотелий обладает множеством важнейших функций, в том числе:

Фильтрация жидкости
Поддержание тонуса сосудов
Транспорт гормонов
Поддержание нормальной свертываемости крови
Восстановление органов и тканей путем формирования новых кровеносных сосудов
Регуляция расширения и сужения просвета сосудов.

Эндотелиальная дисфункция - это нарушение и потеря функции эндотелия. К сожалению, при эндотелиальной дисфункции всегда происходит одновременное нарушение всех его много численных функций, каждая из которых очень важна для нормального функционирования организма.

Более того, эндотелиальная дисфункция является первой (и обратимой) стадией атеросклероза - процесса, приводящего к образованию холестериновых бляшек в сосудах и являющегося основной причиной смерти во всем мире.

Какие обстоятельства приводят к эндотелиальной дисфункции?

Самыми распространенными и важными факторами развития эндотелиальной дисфункции являются:

Курение
Питание с повышенным содержанием жиров
Повышенное артериальное давление
Низкая физическая активность
Повышенный уровень сахара в крови

Как проявляется эндотелиальная дисфункция?

Проявлениями эндотелиальной дисфункции является образование тромбов в сосудах, нарушение кровоснабжения органов и тканей.

Какую роль играет эндотелиальная дисфункция при нарушениях эрекции?

Эрекция полового члена - это феномен, связанный с расширением просвета пещеристых тел полового члена и повышением притока крови к ним. Эндотелиальная дисфункция приводит к нарушению выработки сосудорасширяющих веществ (оксида азота - NO) и, тем самым, расстройству эрекции. Так как пещеристые тела являются местом скопления большого количества эндотелия, то они становятся наиболее уязвимыми при эндотелиальной дисфункции. У мужчин проблемы с эрекцией - это, чаще всего, первый признак проблем с сосудами. Поэтому мужчинам старше 40 лет и имеющих жалобы на ухудшение эрекции должны обязательно пройти обследование у кардиолога.

Как можно выявить эндотелиальную дисфункцию?

В настоящее время существуют абсолютно безопасные и безболезненные методики, основанные на анализе амплитуды и формы пульсовой волны, которые позволяют с высокой точностью изучить состояние эндотелия в крупных и мелких сосудах и сделать заключение о наличии или отсутствии эндотелиальной дисфункции.

Кому необходимо пройти обследование на выявление эндотелиальной дисфункции?

Вы курите, независимо от вашего возраста и стажа курения
Страдаете от избыточного веса
Имеете повышенное артериальное давление
Вам поставили диагноз ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, тромбоз
У вас высокий уровень сахара в крови
У вас имеются любые гормональные нарушения
У вас есть проблемы с эрекцией
Вы озабочены состоянием своих сосудов

Что делать если у меня обнаружили эндотелиальную дисфункцию?

Прежде всего необходимо избавиться от вредных привычек, таких как курение, злоупотребление алкоголем, избыточное потребление жиров и простых сахаров.

Помимо этого, необходимо завести ряд полезных привычек, а именно, увеличить уровень физической нагрузки, регулярно и правильно питаться, больше времени проводить на свежем воздухе.

Если изменение образа жизни не приводить к улучшению состояния эндотелия, то врач может порекомендовать ряд препаратов, оказывающих благотворное влияние на эндотелий сосудов.

В начале 80-х годов Furchgott и Zawadzki установили, что ацетилхолин сообщает вазодилатацию только при интактном эндотелии. С того времени уровень знаний о функциях и патофизиологии эндотелия поднимался по экспоненте.

Сегодня мы знаем, что эндотелий выполняет ключевую функцию в регуляции тонуса сосудов, роста сосудов, при процессах адгезии лейкоцитов и в балансе профибринолитической и протромбогенной активности. Решающую роль при этом играет образующаяся в эндотелии окись азота (NO). Окись азота выполняет важную функцию в регуляции коронарного кровотока, а именно, расширяет или сужает просвет сосудов в соответствии с потребностью. Увеличение тока крови, например, при физической нагрузке, благодаря срезывающим усилиям протекающей крови приводит к механическому раздражению эндотелия. Это механическое раздражение стимулирует синтез NO, который, выходя за просвет, обуславливает релаксацию мышц сосудов и таким образом действует сосудорасширяюще. Другие факторы, например, ацетилхолин, который также через специфические рецепторы воздействует на синтез NO, одновременно обладают способностью непосредственно через сокращения гладких мышечных клеток вызывать вазоконстрикцию (рис.1). Если функции эндотелия в норме, то перевешивает вазодилатирующие действие ацетилхолина. При повреждении эндотелия равновесие нарушается в сторону вазоконстрикции. Это неравновесие между вазодилатацией и вазоконстрикцией характеризует состояние, которое называют эндотелиальной дисфункцией. На практике это означает: внутрикоронарное введение ацетилхолина при здоровом эндотелии и его нормальной функции вызывает расширение коронарных артерий. А с развитием артериосклероза или при наличии коронарных факторов риска наблюдается парадоксальная вазоконстрикция.

Причины эндотелиальной дисфункции

Незащищенное положение эндотелия, который, как одноклеточный внутренний слой, покрывает изнутри стенки сосудов, делает его уязвимым по отношению к различным воздействиям и известным сердечно-сосудистым факторам риска. Так, например, при гиперхолестеринемии происходит аккумуляция холестерина липопротеидов низкой плотности на стенках сосудов. Холестерин липопротеидов низкой плотности окисляется, при этом высвобождаются кислородные радикалы, что опять-таки привлекает моноциты. Они могут проникать в сосудистую стенку и взаимодействуя с окисленными липопротеидами низкой плотности и усиливать высвобождение кислородных радикалов. Таким образом, эндотелий оказывается под воздействием окислительного стресса. Под окислительным стрессом понимают усиленное разложение NO кислородными радикалами, что приводит к ослаблению вазодилатации. Соответственно у пациентов с гиперхолестеринемией наблюдается парадоксальная вазоконстрикция после стимуляции ацетилхолином.

Артериальная гипертензия также изменяет морфологию и функции эндотелия. По сравнению с пациентами с нормальным давлением в этих случаях развивается усиленное взаимодействие тромбоцитов и моноцитов с клетками эндотелия, а повышенное давление крови благоприятствует кроме того окислительному стрессу на стенке сосуда, в результате уменьшается, зависящая от эндотелия, вазодилатация. С возрастом эндотелиальный синтез NO уменьшается и в равной степени развивается усиленная реактивность эндотелия в отношении сосудосужающих факторов. Существенно вредным фактором для функции эндотелия является курение. После потребления никотина происходит удвоение циркулирующих клеток эндотелия в периферической крови, а это является признаком усиленного клеточного цикла и десквамации ("слущивания") эндотелия. Уже в молодом возрасте у курящих людей обнаруживается усиленная уязвимость эндотелия и тенденция к усилению эндотелиальной дисфункции в соответствии с возрастом и количеством потребляемого никотина.

У страдающих сахарным диабетом часто обнаруживается крайне акселирированная форма артериосклеротических изменений. В качестве ее причины обсуждается дисфункция эндотелия, вызванная хронически повышенным уровнем сахара в крови. В экспериментальных исследованиях было показано, что повышенная концентрация глюкозы приводит к парадоксальной вазоконстрикции как реакции на введение ацетилхолина. Очевидно, причинную роль здесь играет не столько нарушение обмена NO, сколько усиленное образование действующих вазоконстрикторно простогландинов, которые противодействуют передаваемой NO вазодилатации. Наряду с классическими факторами риска атеросклеротических изменений сосудов, на развитие эндотелиальной дисфункции при сниженной активности синтеза NO, возможно, оказывает влияние и недостаток физической подвижности.

Терапевтические стратегии при эндотелиальной дисфункции

Целью терапии при эндотелиальной дисфункции является устранение парадоксальной вазоконстрикции и с помощью повышенной доступности NO в стенке сосудов создание защитной среды в отношении атеросклеротических изменений. Основными задачами для эффективной терапии является исключение факторов сердечно-сосудистого риска и улучшение доступности эндогенного NO благодаря стимуляции синтетазы NO или ингибирования распада NO (табл.1).

К немедикаментозным методам лечения эндотелиальной дисфункции относятся: диетотерапия, направленная на снижение уровня холестерина в сыворотке крови, систематическая физическая нагрузка и отказ от потребления сигарет и алкоголя. Считается, что улучшить положение при эндотелиальной дисфункции способно применение антиоксидантов, например, витаминов Е и С. Так, Levine GE et al. (1996) показали, что после перорального введения 2 г витамина С у пациентов с ИБС наблюдалось значительное кратковременное улучшение зависимой от эндотелия вазодилатации Arteria brachialis при реактивной гиперемии. Причем авторы обсуждали в качестве механизма действия захват радикалов кислорода витамином С и таким образом лучшую доступность NO. По мнению некоторых авторов, имеются также основания для применения блокаторов кальциевых каналов и заместительной терапии эстрагенами в отношении положительного влияния на эндотелиальную дисфункцию. Однако объяснить механизм действия в деталях пока не удалось. Для терапевтического воздействия на коронарный тонус уже давно применяются нитраты, способные независимо от функционального состояния эндотелия отдавать NO на стенки сосудов (рис.1). Но хотя нитраты благодаря расширению стенозированных сегментов сосудов и своему гемодинамическому воздействию, безусловно, эффективны в отношении снижения миокардиальной ишемии, они не приводят к длительному улучшению передаваемой эндотелием регуляции сосудов коронарного сосудистого ложа. Как установили Harrison DG и Bates JN (1999), ориентированная на потребность, ритмичность изменений тонуса сосудов, которая управляется с помощью эндогенного NO, не поддается стимуляции экзогенно введенным NO. Если посмотреть с точки зрения воздействия на причину эндотелиальной дисфункции, то улучшения состояния можно было бы добиться с помощью снижения повышенных показателей холестерина и соответствующего окислительного стресса в сосудистой стенке. И на самом деле уже показано, что после 6-месячной терапии ингибиторами редуктазы коэнзима А гонадотропного гормона человека удалось добиться улучшения сосудодвигательной реакции коронарных артерий (Anderson TJ et al. (1995), Egashira K. et al. (1994)). Gould KL et al. (1994) показали, что очень резкое снижение холестерина уже через 6 недель привело к функциональному улучшению миокардиальной перфузии под нагрузкой.

Роль ренинангиотензинной системы (РАС) в отношении эндотелиальной дисфункции главным образом базируется на вазоконстрикторной эффективности ангиотензина II. Одним из первых исследований, которое показало улучшение эндотелиальной дисфункции при применении ингибитора АПФ хинаприла, было исследование TREND (закончено в 1996 году). После 6 месяцев терапии хинаприлом в этом исследовании наблюдали значительное улучшение парадоксальной сообщаемой ацетилхолином вазоконстрикции эпикардиальных коронарных сосудов по сравнению с пациентами из группы плацебо. Напрашивается засчитать этот результат в счет сниженного образования ангиотензина II. В качестве дополнительного эффекта существенную роль в улучшении сообщаемых эндотелией вазодилатаций при терапии ингибиторами АПФ может играть уменьшенное разложение сосудорасширяюще действующего брадикинина с помощью ингибирования ангиотензинпревращающего фермента. В настоящее время закончено еще одно исследование (Quo Vadis (1998)), которое показало, что у пациентов с ИБС после коронарного шунтирования, которых лечили ингибитором АПФ хинаприлом, гораздо реже развивались ишемические осложнения, чем у пациентов, не получавших такого лечения. Насколько улучшение положения с эндотелиальной дисфункцией с помощью ингибиторов редуктазы кофермента А гонадотропного гормона человека и ингибиторов АПФ является эпифеноменом или при применении этих двух классов субстанций положительные эффекты играют причинную роль в отношении увеличения продолжительности жизни у пациентов с ишемической болезнью сердца (исследования 4S, SOLVD, SAVE, CONSENSUS II). В настоящее время эти вопросы остаются открытыми.

Практическое значение эндотелиальной дисфункции заключается в понимании нарушения равновесия между сосудопротективными факторами и факторами повреждения сосудов. Диагностику повреждений эндотелия на основе парадоксальной вазоконстрикции, например, при введении ацетилхолина, можно проводить еще до проявления макроскопически видных повреждений сосуда. Благодаря этому имеется возможность, особенно у пациентов группы риска, например, с семейной гиперхолестеринемией или артериальной гипертонией, с помощью минимизации факторов риска и специфического фармакологического воздействия (ингибиторы редуктазы кофермента А ганадотропного гормона человека, ингибитора АПФ, антиоксиданты, ингибиторы синтеза холестерина и т.п.) победить эндотелиальную дисфункцию или, по крайней мере, уменьшить ее и может быть даже улучшить прогноз у таких пациентов.

Татьяна Хмара, врач-кардиолог ГКБ им И.В. Давыдовского о неинвазивном методе диагностики атеросклероза на ранней стадии и подборе индивидуальной программы аэробной физической нагрузки для восстановительного периода больных инфарктом миокарда.

На сегодняшний день FMD тест (оценка функции эндотелия) является «золотым стандартом» для неинвазивной оценки состояния эндотелия.

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

Эндотелий – это однослойный пласт клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Клетки эндотелия выполняют множество функций сосудистой системы, в том числе сужение и расширение сосудов, для контроля артериального давления.

Все факторы сердечно-сосудистого риска (гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, нарушения толерантности к глюкозе, курение, возраст, избыточный вес, малоподвижный образ жизни, хронически протекающее воспаление и другие) приводят к нарушению функции эндотелиальных клеток.

Эндотелиальная дисфункция является важным предвестником и ранним маркером атеросклероза, позволяет достаточно информативно оценивать подбор лечения при артериальной гипертензии (если подбор лечения адекватный, то сосуды на терапию реагируют правильно), а так же нередко позволяет вовремя выявить и скорректировать импотенцию на ранних стадиях.

Оценка состояния эндотелиальной системы и легла в основу FMD теста, который позволяет выявлять факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

КАК ПРОВОДИТСЯ FMD ТЕСТ:

Неинвазивный метод FMD предполагает нагрузочный тест сосуда (аналог стресс-теста). Последовательность выполнения теста состоит из следующих шагов: измерение исходного диаметра артерии, пережатие плечевой артерии на 5-7 минут и повторное измерение диаметра артерии после снятия зажима.

Во время сжатия объём крови в сосуде увеличивается и в эндотелии начинается выработка оксида азота (NO). Во время снятия зажима ток крови восстанавливается и сосуд расширяется за счет накопленного оксида азота и резкого увеличения скорости кровотока (на 300–800% от исходной). Через несколько минут расширение сосуда достигает своего пика.Таким образом, основным параметром, за которым следят по этой методике, является прирост диаметра плечевой артерии (%FMD обычно составляет 5–15%).

Клинические статистические данные показывают, что у людей с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний степень расширения сосуда (%FMD) ниже, чем у здоровых за счёт того, что нарушена функции эндотелия и выработка оксида азота (NO).

КОГДА НУЖНО ПРОВОДИТЬ СТРЕСС-ТЕСТ СОСУДОВ

Оценка функции эндотелия – это отправная точка, чтобы понимать, что происходит с сосудистой системой организма даже при первичной диагностике (например, поступление пациента с невнятными болями в груди). Сейчас принято смотреть исходное состояние эндотелиального русла (есть спазм или нет) – это позволяет понять, что происходит с организмом, есть ли артериальная гипертензия, есть ли сужение сосудов, есть ли какие-то боли, связанные с ишемической болезнью сердца.

Дисфункция эндотелия носит обратимый характер. При коррекции факторов риска, приведших к нарушениям, функция эндотелия нормализуется, что позволяет проводить контроль эффективности применяемой терапии и, при регулярном измерении функции эндотелия, подобрать индивидуальную программу аэробной физической нагрузки.

ПОДБОР ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ АЭРОБНОЙ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИ

Не всякая нагрузка хорошо влияет на сосуды. Слишком интенсивная нагрузка может приводить к дисфункции эндотелия. Особенно важно понимать пределы нагрузки для больных в восстановительном периоде после перенесенных операций на сердце.

Для таких пациентов в ГКБ им. И.В.Давыдовского под руководством Руководителя Университетской клиники кардиологии, профессора А.В.Шпектра, разработана специальная методика подбора индивидуальной программы физической нагрузки. Для того чтобы подобрать оптимальную физическую нагрузку для пациента, мы проводим измерение показаний %FMD в состоянии покоя, при минимальных физических нагрузках и на пределе нагрузки. Таким образом, определяются и нижняя и верхняя границы нагрузки, и для пациента подбирается индивидуальная программа нагрузок наиболее физиологичная для каждого человека.