Ферментопатии (фермент[ы] + греч. pathos страдание, болезнь; синоним энзимопатии) - болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.
Наследственные ферментопатии . Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие ферментопатии лежат в основе многих наследственных болезней . При этом может полностью отсутствовать ген , контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом). Кроме того, могут синтезироваться нестабильные легко распадающиеся молекулы ферментов. Все эти изменения структуры белков-ферментов называют молекулярными болезнями, или молекулярной патологией. Известно более 150 наследственных ферментопатии , для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутантные гены картированы на хромосомах (т.е. установлена их локализация на одной из 22 аутосом или Х-хромосоме). Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию ферментопатии , представляют собой замену оснований в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и соответственно к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента.
Выпадение каталитической функции фермента создает метаболический блок соответствующей биохимической реакции. Патологические проявления блока могут быть связаны с накоплением веществ, образующихся до блока, или с дефицитом продуктов реакции, которые обычно синтезируются в результате воздействия фермента. Существует большая группа ферментопатий , получивших название болезней накопления , или тезаурисмозов, при которых вещества - предшественники реакции депонируются в клетках (например, гликоген при гликогенозах , гликопротеины, гликолипиды при ряде лизосомных болезней, мукополисахариды при мукополисахаридозах ). Многие патологические состояния обусловлены дефицитом конечных продуктов реакции, остановленной в результате ферментопатии , приводящих к снижению биосинтеза гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников , гипотиреоз , гипопаратиреоз и др.). Соединения, накапливающиеся до метаболического блока, нередко становятся токсичными в результате их прео бразования в обходных биохимических реакциях. При недостаточности фенилаланин-гидроксилазы в крови и тканях скапливается не только фенилаланин, но и продукт его переаминирования - фенилпировиноградная кислота, токсически воздействующая на мозг ребенка при фенилпировиноградной олигофрении (см. Фенилкетонурия ). Ферментопатии синтеза мочевины ведут к накоплению аммиака в крови и тканях, что сопровождается токсическим поражением ц.н.с.
Ферментопатии могут быть связаны с патологическими изменениями клеточных рецепторов. Так, наследственная недостаточность мембранных рецепторов липопротеинов низкой плотности приводит к нарушению регулирования активности ферментов синтеза холестерина и гиперхолестеринемии (см. Дислипопротеинемии ). Некоторые ферментопатии проявляются нарушениями активного мембранного транспорта (например, транспорта аминокислот и цистина при цистинурии , глюкозы при гликогеновой болезни, глюкуроновой кислоты при врожденной гипербилирубинемии).
По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные ферментопатии разделяют на следующие типы: I. ферментопатии обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм, гипервалинемия, гистидинемия, гомоцистинурия, гиперлизинемия, лейциноз, тирозиноз, фенилкетонурия, цистатионинурия, цистиноз); II. обмена углеводов (галактоземия , гликогенозы, лактат-ацидоз , непереносимость фруктозы); III. обмена липвдов (липидозы ) - плазматические (наследственная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, недостаточность лецитин-холестеринацилтрансферазы) и клеточные (ганглиозидозы, муколипидозы, сфингомиелинозы, цереброзидозы); IV обмена пуринов и пиримидинов (подагра , синдром Леша - Найхана, оротовая ацидурия); V. биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм); VI. порфиринового (порфирии ) и билирубинового) обмена (см. Гепатозы ); VII. соединительной ткани (Марфана синдром , Элерса - Данлоса синдром )", VIII. обмена металлов - гепатоцеребральная дистрофия и болезнь Менкеса (обмен меди), гемохроматоз (обмен железа), семейный периодический паралич (обмен калия); IX. ферментопатии эритрона - гемолитические анемии , недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы в эритроцитах, анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы); X. ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов - иммунодефицитные состояния при недостаточности аденозин-деаминазы, пурин-нуклеотид-фосфорилазы, септический гранулематоз; XI. ферментопатии транспортных систем почек (тубулопатии ) - почечный канальцевый ацидоз, болезнь де Тони - Дебре - Фанкони, фосфат-диабет (см. Рахитоподобные болезни ), XII. ферментопатии желудочно-кишечного тракта - мальабсорбции синдром при недостаточности дисахаридаз, патология кишечного транспорта глюкозы и галактозы, врожденная хлоридная диарея.
По клиническим проявлениям наследственные ферментопатии могут быть подразделены на нейромышечные (миопатии), эндокринные, печеночные, ферментопатии обмена соединительной ткани, кишечные, эритроцитарные и лейкоцитарные, Ф. репарации ДНК (синдромы с высоким риском злокачественных заболеваний), лизосомные ферментопатии .
Распознавание ферментопатии по клиническим признакам весьма затруднительно, один и тот же симптомокомплекс может быть вызван различными ферментопатиям (например, гемолитическая анемия, молочнокислый ацидоз , гипогликемия, олигофрения , рахитоподобные болезни). С другой стороны, дефициты в системе одного фермента могут вести к различным клиническим проявлениям. Так, дефицит фосфофруктокиназы является причиной одного из типов гликогеновой болезни, но также и липоматоза. Существуют наследственные болезни, связанные с дефектами многих ферментов (муколипидоз II, так называемая I-клеточная болезнь - I-cell disease). Несмотря на значительное многообразие клин. проявлений наследственных ферментопатии , можно выделить такие общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболической болезни у ребенка для целенаправленного биохимического обследования. К таким признакам относятся: задержка умственного развития, атетозы и атаксия, судорожный синдром, повторные коматозные состояния и синдром Рейе, рецидивы кетоацидоза, специфический запах мочи или тела (потных ног, кошачьей мочи, мышиный запах, запах солода или кленового сиропа), миопатии, аномалии скелета, необъяснимые лейко- и тромбоцитопении, иммунодефицит, изменения волос и кожи, катаракта, увеличение размеров печени и селезенки, синдром мальабсорбции, необъяснимые случаи смерти сибсов.
Многие ферментопатии проявляются уже в периоде новорожденности, но нередко трактуются врачами как последствия пре- и постнатальной гипоксии, внутричерепной родовой травмы (см. Родовая травма новорожденных), фетального респираторного дистресса. Отличительной особенностью наследственных ферментопатий у новорожденных служит наличие бессимптомного периода (2-3 сут. после рождения). Состояние ухудшается внезапно с проявлениями энцефалопатии (нейродистресс-синдрома). Различные аномалии обмена, обусловленные многими ферментопатиям , редко имеют специфические черты, но по клиническим проявлениям могут быть объединены в энцефалопатии токсического и гипоэнергетического типов.
Энцефалопатии токсического типа (табл. 1 ) связаны с накоплением токсических продуктов до ферментативного блока в метаболической цепи. Ими могут быть органические кислоты (кетокислоты с разветвленной углеродной цепью, метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая кислоты), аммиак, галактозо-1-фосфат и галактитол и др. Общие проявления патологии: отказ от груди, рвота, летаргия и кома, судороги, остановка дыхания и печеночная недостаточность, гипертония и клонус мышц, дегидратация, ацидоз, кетоз, гипераммониемия.
Таблица 1
Наиболее частые ферментопатии , обусловливающие развитие метаболической энцефалопатии (нейродистресс-синдрома) в периоде новорожденности
|
Биохимические проявления |
Отсутствующий фермент |
|
Ферментопатии токсического типа (с кетозом и кетоацидозом) |
|
|
1. Органические ацидемии |
|
|
Лейциноз (болезнь с запахом мочи кленового сиропа) |
Декарбоксилаза кетокислот с разветвленной углеродной цепью |
|
Метилмалоновая ацидемия |
Метил-малонил-КоА-мутаза |
|
Пропионовая ацидемия |
Пропионил-КоА-карбоксилаза |
|
Изовалериановая ацидурия |
Изовалерил-КоА-дегидрогеназа |
|
2. Гипераммониемия |
|
|
Цитруллинемия |
|
|
Аргининянтарная ацидурия |
Лиаза аргининянтарной кислоты |
|
Гипераргининемия |
Аргиназа |
|
Гиперлизинемия |
Лизин-НАД-оксидоредуктаза |
|
3. Галактоземия |
Галактозо-1-фосфатуридил-трансфераза |
Ферментопатии гипоэнергетического типа |
|
|
Лактат-ацидоз |
Пируваткарбоксилаза, пируватдетдрогеназа, ферменты дыхательной цепи |
|
Недостаточность сульфитоксидазы |
Сульфитоксидаза |
|
Пероксисомная патология (синдром Целльвегера, адренолейкодистрофия) |
Дигидрооксиацетон-фосфат-ацилтрансфераза, оксидазы жирных кислот с длинной углеродной цепью |
|
Дефицит карнитина |
Ферменты транспорта карнитина, пальмитоил-карнитин-трансфераза |
|
Патология дыхательной цепи |
Ферменты митохондриальных комплексов |
|
Ферментопатии , проявляющиеся гипогликемией |
|
|
Гликогеновая болезнь, тип I |
Глюкозо-6-фосфатаза |
|
Гликогеновая болезнь, тип III |
Амило-1,6-гликозидаза |
|
Непереносимость фруктозы |
Фруктозо-1,6-бифосфатальдолаза |
|
Галактоземия |
УДФ-галактозотрансфераза |
|
Тирозинемия |
Формил-ацето-ацетаза |
Энцефалопатии гипоэнергетического типа обусловлены либо истощением запасов энергетических субстратов, либо невозможностью их использования организмом вследствие ферментативного блока. Это наблюдается при ферментопатии глюконеогенеза, гликолиза, окисления жирных кислот, недостаточности митохондриальных дегидрогеназ, когда развивается такая же клиническая симптоматики, как и при токсических энцефалопатиях (рвота, сонливость, кома), но с выраженной мышечной гипотонией, гипорефлексией, кардиомиопатией, сосудистой недостаточностью и коллапсом, внезапной смертью.
Как правило, ферментопатии наследуются по аутосомно-рецессивному типу (за исключением отдельных форм подагры, синдрома Леша - Найхана, гемолитичсской анемии, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогсназы, мукополисахаридоза типа Гунтера, наследуемых в сцеплении с полом). Это не позволяет получить необходимых сведений из анализа родословных больных по двум причинам: родители и их родственники, как правило, не имеют признаков болезни; ограниченное число детей в современных семьях не позволяет выявить случаев аналогичных заболеваний у сибсов. Более надежная доклиническая диагностика осуществляется с помощью скрининг-тестов, что позволяет осуществлять меры превентивной терапии (диета, витамины) до развития тяжелых проявлений при таких заболеваниях, как фенилкетонурия, лейциноз, гистидинемия, тирозиноз, галактоземия, адреногенитальный синдром.
Разработаны методы дородовой диагностики наследственных ферментопатий (антенатальная диагностика), которая основана на определении активности ферментов в клетках хориона или амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе на 16-й неделе беременности. Для диагностики используются также геноспецифические зонды (клонированные молекулы ДНК или синтезированные последовательности нуклеотидов, соответствующие структуре гена) или непрямые методы, если структура гена соответствующего фермента не установлена, - исследования полиморфизма длин рестриктов (фрагментов) ДНК, предположительно включающих этот ген, или пограничных с ним участков (фланкирующие последовательности). Прямые методы генно-инженерной диагностики уже разработаны для таких ферментопатий, как септический гранулематоз, синдром Леша - Найхана, недостаточность орнитин-транскарбамилазы, сцепленный с полом ихтиоз, семейная гиперхолестеринемия. Непрямые методы используются для диагностики фенилкетонурии, адренолейкодистрофии, адреногенитального синдрома. Методы генно-инженерной диагностики ферментопатии охватывают все более широкий перечень заболеваний и в ближайшем будущем займут ведущее место, хотя и не исключают необходимость исследования активности ферментов биохимическими приемами.
Ведущее значение в лечении наследственных ферментопатий имеет диетотерапия, в основу которой положен принцип исключения из питания предшественников токсических продуктов, образующихся в результате метаболического блока. Предложено множество продуктов лечебного питания, назначаемых сразу же после выявления ферментопатии , включая переход на безмолочное питание. Диетотерапия позволяет сохранить нормальный фенотип, т.е. обеспечить удовлетворительное нервно-психическое и физическое развитие ребенка. При ферментопатии эндокринной системы удается добиться моделирования нормативного фенотипа путем назначения соответствующих гормональных препаратов. Некоторые ферментопатии поддаются лечению высокими дозами витаминов (пиридоксина - при синдроме Комровера - Кнаппа, при цистатионинурии, гомоцистинурии; витамина D - при фосфат-диабете, биотина - при карбоксилазной недостаточности и др.). Терапия ферментопатии путем введения очищенных ферментов обычно безуспешна вследствие иммунологических реакций организма на чужеродные белки, вводимые парентерально. Некоторый эффект получен от парентерального введения очищенных плацентарных ферментов (церамид-тригексозидазы при болезни Фабри, глюкоцереброзидазы при болезни Гоше) при нетяжелых формах патологии.
Альтернативой служат введение здоровых клеток, пересадка костного мозга, трансплантация органов. Применение подсадок фибробластов под кожу при мукополисахаридозе II приводило к снижению экскреции мукополисахаридов, но не влияло на клинические проявления болезни: патологический фенотип был уже сформирован. Переливания эритроцитарной массы восстанавливают активность аденозиндезаминазы при тяжелом иммунодефиците, связанном с дефицитом данного фермента. Пересадка почки при болезни Фабри обеспечивает клиническое и биохимическое улучшение. Продолжаются попытки усовершенствования методов ферментотерапии. Чтобы защитить ферменты от инактивации, предложено заключать их в липосомы и в таком виде вводить больным. Липосомы, поступающие в кровоток, захватываются печенью и селезенкой, поэтому введение ферментов в липосомах обосновано при болезнях накопления. Липосомы не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому такой путь введения ферментов не эффективен при поражении мозга.
Ведутся разработки в области генной терапии ферментопатии . Нуклеотидные последовательности, соответствующие мутантному гену фермента, вводятся с помощью вектора (ретровирус) в геном культуры клеток больного (лейкоциты, фибробласты), и после этого производится их реимплантация этому больному. Предложены, в частности, методы пересадки синтезированных аденозиндсаминазы, супероксиддисмутазы.
Приобретенные ферментопатии могут быть следствием токсического воздействия ксенобиотиков и мутагенов внешней среды, они ответственны за многообразные проявления так называемые экопатологии человека. Токсическое действие на многие ферменты оказывают тяжелые металлы (свинец, ртуть и др.), широко распространенные во внешней среде. Свинец вызывает стойкое угнетение фермента аминолевулинатдегидразы, участвующей в синтезе порфобилиногена и гемма, что проявляется развитием анемии у детей городов (источник свинца - выхлопные газы автотранспорта). Соединения ртути подавляют активность ферментов дыхания тканевого , связывая SH-группировки молекул. В результате интоксикации развивается токсическая энцефалопатия («странная» болезнь Минаматы). Свободные радикалы кислорода, перекиси, озон, образующиеся при фотохимическом смоге в городах, повреждают фермент аденозиндезаминазу лимфоцитов: в результате у детей формируются признаки вторичной иммунной недостаточности. Мутагенные и генотоксические факторы, в т.ч. ионизирующее излучение в окружающей среде, вызывают соматические мутации гена гипоксантин-гаунин-фосфорибозил-трансферазы. Наследственная патология данного фермента крайне редка (синдром Леша - Найхана), тогда как приобретенная встречается часто. Однако последняя проявляется не в нервно-психических расстройствах, как при синдроме Леша - Найхана, а в повышении концентрации мочевой кислоты в крови и моче, развитии иммунодефицита, а также риском злокачественных опухолевых заболеваний. Фосфорорганические пестициды (хлорофос, метафос и др.) избирательно повреждают ацетилхолинэстеразу, что может приводить к мышечной слабости, нейровегетативной дистонии. Действие полициклических углеводородов, образующихся при сгорании твердого и жидкого топлива (бензпирены, бензантрацены и др.) реализуется через систему монооксигеназ (цитохромоксидаз) и проявляется как парциальный иммунодефицит и склонность клеток к злокачественному росту.
В последние годы стали известны нормальные вариации активности ферментов, участвующих в инактивации токсических продуктов как экзогенных, так и образующихся в процессе обмена веществ. Эти вариации наследуются в соответствии с законами Менделя и определяют существование в популяции фенотипов быстрых и медленных инактиваторов. Они установлены для таких ферментов, как арилуглеводород-гидроксилаза (скорость окисления полициклических углеводородов), параоксоназа (гидролиз фосфоорганических пестицидов), семейство цитохром Р-450-оксидаз (чувствительность организма к действию многих лекарственных препаратов), N-ацетилтрансфераза (ацетилирование некоторых ксенобиотиков), трансфераза глюкуроновой кислоты (гликозилирование эндогенных и экзогенных соединений) и ряда др. Такие генетически детерминированные варианты ферментативной активности изучают экогенетика и фармакогенетика человека.
Ферментопатии могут быть обусловлены витаминной недостаточностью , т.к. витамины выполняют функции кофакторов многих ферментов. При этом низкая активность ферментов определяется как дефицитом витаминов, так и нарушением их связывания апоферментом с белковой молекулой фермента. Ф. , как следствие гиповитаминозов, представлены в табл. 2.
Таблица 2
Ферментопатии как следствие гиповитаминозов
|
Витамин-кофактор |
Ферменты |
Проявления дефицита |
|
Никотинамид |
Никотиновые дегидрогеназы (НАД- и НАДФ-дегидрогеназы) |
Пеллагра, аллергические желудочно-кишечные проявления (диарея) |
|
Фолиевая кислота |
Ферменты переноса одноуглеродных фрагментов |
Поражение кроветворной ткани (анемии, лейкопении), слизистой оболочки кишечника; тератогенный эффект в тканях с интенсивным синтезом ДНК |
|
Синтетаза голокарбоксилазы, нарушение связывания с транспортным белком |
Неонатальный тип; поражение кожи, алопеция, болезнь Лейнера, анемия, возможна атаксия |
|
|
Тиамин (витамин В 1) |
Дегидрогеназы кетокислот (пируватдегидрогеназа, транскетолаза и др.) |
Бери-бери, нервно-мышечные нарушения, потеря массы тела, ахлоргидрия, сердечная недостаточность |
|
Рибофлавин (витамин В 2) |
Флавиновые дегидрогеназы (ФАД-дегидрогеназы) |
Хейлит, себорейный дерматит, глоссит, конъюнктивит |
|
Пиридоксин (витамин В 6) |
Трансаминазы и другие пиридоксальзависимые ферменты |
Задержка роста, хейлит, себорейный дерматит, раздражительность или депрессия, оксалурия |
|
Цианокобаламин (витамин В 12) |
Метилмалонилмутаза, метионинсинтетаза |
Гиперхромная макроцитарная анемия, ахлоргидрия, полиневриты |
|
Витамин К |
Гамма-карбоксилаза глютаминовой кислоты |
Геморрагический диатез у новорожденных, кровоточивость у детей и взрослых |
Ферментопатии у детей формируются также при белковом голодании, когда возникают глубокие нарушения анаболических процессов или всасывания белковых соединений (аминокислот) из кишечника у больных с хроническим расстройством пищеварения, инфекционной патологией желудочно-кишечного тракта. Причиной ферментопатии может быть дефицит биомикроэлементов. Более 180 ферментов человеческого организма представляют собой металлопротеины, т.е. имеют в составе молекулы ионы металлов. Медь входит в состав церулоплазмина (медь-оксидазы), лизилоксидазы, тирозиназы, цитохромоксидазы и др. ферментов. Цинк - важнейший элемент угольной ангидразы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, альдолазы, полимераз нуклеиновых кислот. Многие ферменты имеют в составе молекулы марганец, магний, молибден, кобальт, селен. Дефицит биомикроэлементов может быть обусловлен геохимическими особенностями среды обитания, но чаще связан с нарушениями всасывания или транспорта металлов. Это выявлено при таких ферментопатиях , как дефицит церулоплазмина (болезнь Менкеса), молибденового кофактора при недостаточности сульдент-оксида. Ферментопатии , в основе которых лежат белковое голодание, гиповитаминозы, дефицит биомикроэлементов, названы алиментарными, поэтому решающее значение в их лечении имеют методы диетической коррекции.
Наибольшую проблему представляют наследственные ферментопатии , сведения о которых представлены в табл. 3.
Таблица 3
Наследственные ферментопатии
|
Синдром и частота его встречаемости |
Дефектный фермент |
Возраст к началу заболевания |
Основные клинические проявления |
Лабораторная диагностика |
Лечение, прогноз, профилактика |
||||
|
Ферментопатии синтеза мочевины |
|||||||||
|
Цитруллинемия. Встречается редко (частота не установлена) |
Синтетаза аргининянтарной кислоты |
Период новорожденности и первые месяцы жизни |
Тремор конечностей, рвота, судороги, гиперрефлексия, мышечная гипотония, коматозные состояния, задержка нервно-психического развития, остеопороз, увеличение печени. Существуют легкие формы |
Выявление цитруллина и аммиака в крови и моче. Диагноз подтверждается определением активности фермента в биоптате печени или в культуре фибробластов |
Ограничение белка в диете и применение смеси эссенциальных аминокислот |
||||
|
Аргининянтарная ацидурия. Частота 1: 60 000 |
Лиаза аргининянтарной кислоты |
Ранние формы - период новорожденности; поздние - 1-2-й годы жизни |
Ранние формы сходны с цитруллинемией. Поздние формы: неврологическая симптоматика, задержка умственного развития, ломкие волосы |
Выявление повышения уровня аргининянтарной кислоты, аммиака в крови и моче. Определение фермента в биоптате печени и эритроцитах |
Ограничение белка в диете и применение эссенциальных аминокислот |
||||
|
Гипераргининемия. Встречается редко (частота не установлена) |
Аргиназа |
Неврологические отклонения с первых дней жизни, полная картина - к 4-5-му годам жизни |
Фебрильные судороги, гиперрефлексия, спастическая диплегия, атаксия, гепатомегалия, задержка умственного развития |
Повышение содержания аргинина в крови, определение аргиназы в биоптатах печени и эритроцитах |
|||||
|
Карбоксилазная недостаточность (множественный дефект в системе карбоксилаз) |
Биотинидаза |
Неонатальная и поздняя формы |
Ацидоз, судороги, алопеция, кератоконъюнктивит, периоральные эрозии, задержка нервно-психического развития, сыпи, глухота, миопия, иммунная недостаточность |
Низкая активность биотинидазы крови |
|||||
|
Аномалии обмена аминокислот, содержащих серу |
|||||||||
|
Гомоцистинурия. Частота 1: 36 000 |
Цистатионин-b -синтетаза |
1-2-й год жизни |
Ускорение роста скелета в длину, остеопороз, кифосколиоз, походка Чаплина, снижение темпов нервно-психического развития, эктопия хрусталика, судороги (у 10-15% больных), склонность к тромбоэмболии |
Повышенная экскреция гомоцистина с мочой, повышение гомоцистина и метионина в плазме крови, снижение активности фермента в биоптате печени |
Цианокобаламин, пиридоксин, фолиевая кислота |
||||
|
Цистатионинурия. Частота 1: 18 000 |
Цистатиониназа |
1-2-й год жизни |
Задержка нервно-психического развития |
Низкая активность ферментов в биоптатах печени и лейкоцитах; цистатионин в крови и моче |
Пиридоксин (эффективен у части больных) |
||||
|
Аномалии обмена тирозина, гистидина |
|||||||||
|
Тирозиноз (тирозинемия) тип I |
Фурамил-ацетоацетаза (накопление сукцинил-ацетоацетата, сукцинил-ацетона) |
Период новорожденности |
Гепаторенальный синдром. Общее возбуждение, сомнолентность, кровоточивость, гипогликемия, желтуха, развитие цирроза печени, рахитоподобное поражение костной системы (синдром Фанкони). Отставание в физическом и (в меньшей степени) в нервно-психическом развитии |
Определение тирозина в крови и моче. Исследование активности фермента в биоптатах печени. Определение сукцинил-ацетона в крови |
Диета с низким содержанием фенилаланина и тирозина смеси аминокислот |
||||
|
Тирозин-аминотрансфераза |
Проявляется в раннем возрасте |
Задержка умственного и физического развития, изъязвления роговицы, кератоз ладоней и стоп. Вторичная порфирия |
То же с определением активности соответствующих ферментов |
||||||
|
Оксидаза 4-гидроксинил-пировиноградной кислоты |
Возможен пренатальный диагноз (определение сукцинил ацетона в амниотической жидкости) или активности ферментов |
||||||||
|
Гистидинемия. Частота 1:10 000 - 1:45 000 |
Гистидаза (накопление имидазолкарбоновых кислот) |
1 год - 5 лет (возможен скрининг новорожденных) |
Снижение интеллекта (у 50% детей); иногда гидроцефалия, изменение мышечного тонуса. Клиническая симптоматика может отсутствовать |
Определение гистидина в крови и моче, активность гистидазы в роговом слое кожи, биоптате печени |
Диета с ограничением гистидина |
||||
|
Аномалии обмена аминокислот с разветвленной углеродной цепью (лейцин, изолейцин, валин) |
|||||||||
|
Лейциноз (моча с запахом кленового сиропа). Частота 1:120 000 |
Декарбоксилаза аминокислот |
Период новорожденности |
Рвота, летаргия, судороги, неврологические симптомы, гипорефлексия, нистагм, задержка психомоторного развития, специфический запах мочи. Существуют легкие формы (только задержка нервно-психического развития) |
Повышение уровня лейцина, изолейцина, валина, кетокислот в крови и моче |
Ограничение белка в питании. Смеси эссенциальных аминокислот. Тиамин |
||||
|
Изовалериановая ацидурия (синдром с запахом «потных ног») |
Дегидрогеназа изовалериановой кислоты |
Период новорожденности |
Рвота, ацидоз, судороги, гиперрефлексия, атаксия, лейкопения: специфический запах, исходящий от больных; умеренное отставание в нервно-психическом развитии |
Повышение уровня изовалериановой кислоты (метаболит лейцина) в крови и моче |
Общие принципы лечения такие же, как при лечении лейциноза |
||||
Сфинголипидозы |
|||||||||
|
Липогранулематоз Фарбера |
Недостаточность церамидазы (ацил-сфингозиндеацилаза) |
Первые месяцы жизни |
Низкий голос, стридор, отечность суставов, подкожные узелки, задержка психомоторного развития, увеличение размеров печени, лимфатических узлов, пигментные пятна на коже, субфебрилитет. При поздних формах - подкожные гранулемы |
Пенистые лимфоциты и клетки в тканях, цитоплазматические включения. Повышенное содержание церамида в биоптатах кожи, лимфатических узлов, низкая активность церамидазы |
Лечение, профилактика не разработаны. Многие больные погибают в первые годы жизни |
||||
|
БолезньНиманна - Пика. Частота не установлена Острая младенческая форма (тип А) |
Недостаточность сфингомиелиназы |
Первые месяцы жизни |
Рвота, потеря массы тела, мышечная гипотония, гипорефлексия, нарушение нервно-психичекого и физического развития, повторные пневмонии, гепато- и спленомегалия, вишнево-красные пятна на глазном дне |
Пенистые клетки в тканях (костный мозг, мононуклеары, альвеолярный эпителий). Повышенное содержание сфингомиелина в биоптатах печени, костного мозга |
Эффективного лечения нет. Прогноз неблагоприятный, дети рано погибают |
||||
|
Хроническая висцеральная форма (тип В) |
Нормальное развитие в первые годы жизни |
Гепато- и спленомегалия без вовлечения ц.н.с. |
Пенистые клетки в тканях (костный мозг, мононуклеары), альвеолярный эпителий. Низкая активность сфингомиелиназы в фибробластах кожи |
Прогноз неблагоприятный, но летальный исход наступает в подростковом возрасте |
|||||
|
Маннозидоз |
a -Маннозилаза |
Ранний возраст (1-3 года) |
Вначале частые острые респираторные вирусные заболевания. отиты: задержка развития, нарушение речи. аномалии поведения; атаксия, глухота, грубые черты лица, дизостозы, помутнение хрусталика, роговицы, миопия, гепато- и спленомегалия |
a -Маннозидаза лейкоцитов |
Возможность пренатальной диагностики |
||||
|
Муколипидозы |
|||||||||
|
GM-гангиозидоз Тип I (детский) |
Кислая b -галактозидаза |
Вскоре после рождения |
Задержка физического, а позднее нервно-психического развития, судороги, гепато- и спленомегалия, мышечная гипотония, грубые черты лица, макроглоссия, кифосколиоз, затем децеребрационная ригидность, вишнево-красное пятно на глазном дне |
Обнаружение вакуолей в фибробластах, «вишневой косточки» на сетчатке, выделение олигосахаридов с мочой, низкая активность фермента в лейкоцитах |
Летальный исход от пневмонии в возрасте до 2 лет |
||||
|
Тип II (ювенильный) |
Атаксия, задержка физического развития, потери координации движения, прогрессирование нервно-психических проявлений: спастическая ди- и тетраплегия, судороги, страбизм, нистагм. Слепота |
То же (но «вишневая косточка» на сетчатке отсутствует) |
Прогноз неблагоприятный. но летальный исход наступает позднее |
||||||
|
Тип III (взрослый) |
Прогрессирующая спастическая ди- и тетраплегия, атаксия, медленное прогрессирование интеллектуальных нарушений |
Прогноз неблагоприятный |
|||||||
|
I-клеточная болезнь, болезни клеток с включениями (инклюзионно-клеточная болезнь), псевдо-Гурлер синдром, GM2-ганглиозидоз |
Множественная недостаточность лизосомных гидролаз |
С периода новорожденности |
Задержка роста, грубые черты лица, макроглоссия, кифоз, большой живот, грыжи, тугоподвижность суставов (сходство с синдромом Гурлер), глубокое отставание в нервно-психическом развитии; систолический шум в сердце, размеры печени и селезенки не увеличены |
Обнаружение клеток с вакуолями в тканях, отсутствие изменений в спектре мукополисахаридов мочи |
Летальный исход от сердечно-легочной недостаточности в возрасте до 4 лет |
||||
|
Болезнь Тея - Сакса, GM2-ганглиозидоз, тип I; амавротическаяидиотия |
N-ацетил-гексозаминидаза А |
3-6 мес. жизни |
Кукольное лицо, задержка физического и нервно-психического развития, судороги, вишнево-красные пятна на глазном дне, слепота, глухота. Олигосахариды в моче |
Определение активности фермента в крови |
Дети погибают в возрасте 2-6 лет. Возможна пренатальная диагностика |
||||
|
Болезнь Сандхоффа; GM2-ганглиозидоз, тип II. Встречается реже, чем болезнь Тея - Сакса |
N-ацетил-гексозаминидазы А и В |
Ранний возраст |
Клинически сходна с болезнью Тея - Сакса |
Прогноз такой же, как при болезни Тея - Сакса |
|||||
|
Болезнь Гоше (глюкоцереброзид липидоз). Детская острая прогрессирующая форма нейропатическая |
Кислая b -глюкозидаза |
6-й месяц жизни |
Ригидность затылочных мышц, мышечная гипертензия, страбизм, стридор, судороги, апатия, гепато- и спленомегалия, пневмонии |
Пенистые клетки Гоше в лимфатических узлах, печени, селезенке, других органах; в клетках мочевого осадка. Определение b -глюкозидазы в лейкоцитах. Определение цереброзидов в фибробластах и клетках мочи |
Методы лечения не разработаны. Частичная спленэктомия. Летальный исход на 1 -м году жизни |
||||
|
То же, ювенильная подострая форма |
1-2-й годы жизни |
Гепато- и спленомегалия, лихорадка, абдоминальные колики, гипертония мышц, гиперрефлексия, хореоатетоидные движения, анемия, тромбоцитопения |
Прогноз неблагоприятный |
||||||
|
То же, хроническая висцеральная форма взрослого типа |
Проявляется у взрослых |
Боли в костях, деформации, некрозы, переломы, увеличение размеров селезенки и печени, анемия. Коричневая пигментация кожи |
Прогноз неблагоприятный |
||||||
|
Болезнь Краббе (глобоидно-клеточная лейкодистрофия) |
Галакто-цереброзид-b -галактозидаза |
Первые недели и месяцы жизни, иногда в воззасте 2-5 лет |
Повышение нервно-мышечной возбудимости, лихорадочные кризы, рвота, нарушение нервнопсихического развития, опистотонус, судороги, гидроцефалия, атрофия зрительных нервов, слепота, глухота, децеребрационная ригидность |
Определение фермента в лейкоцитах, биоптатах печени, фибробластах; глобоидные клетки в ц.н.с. (гистиоциты с аккумулированным галактозилцерамидом) |
Методы лечения не разработаны. Прогноз неблагоприятный. Возможна пренатальная диагностика (определение активности фермента в ворсинах хориона) |
||||
|
Метахроматическая лейкодастрофия. Частота 1:40 000 |
Арилсульфатаза А (галактозил-3-сульфатцерамидсульфатаза) |
9 мес. - 2 года |
Повышенная нервно-мышечная возбудимость, нарушение нервно-психического развития, атаксии, некоординированные движения, мышечная гипотония или спастическая параплегия ног. Серая депигментация пятна зрительного нерва; прогрессирование болезни |
Определение активности изоферментов арилсульфатазы А, В, С в фибробластах, лейкоцитах; метахроматические включения в клетки биоптатов, а также в клетках мочевого осадка. Накопление галактозил-3-сульфатцерамида в тканях |
Методы лечения и профилактики не разработаны |
||||
|
Поздняя форма |
Аномалии поведения, нарушение зрения, медленная регрессия нервно-психического развития, психические отклонения, сходные с шизофренией |
||||||||
|
Болезнь Фабри (церамид-тригексозидоз, гликосфинголипидоз, диффузная ангиокератома). Частота 1: 40 000 |
Церамид-тригексозидаза |
Поражение кожи, темно-красные телеангиэктазии, ангиокератома, боли в конечностях, аневризмы, тромбозы в сетчатке глаз, поражение почек с развитием хронической почечной недостаточности, сердечная недостаточность, иногда церебральные симптомы, головные боли, судороги, гемиплегия, афазия |
Недостаточность фермента определяется в плазме крови, моче. Выявление мутации с помощью ДНК-зонда. Повышенное содержание ди- и тригексозилцерамидов в плазме крови и моче |
Методы лечения отсутствуют. Разработаны методы пренатальной диагностики |
|||||
|
Лизосомные ферментопатии (гликопротеинозы) |
|||||||||
|
Сиалидоз тип I |
Нейраминидаза |
Миоклонус, боли в конечностях, полиневропатия, вишнево-красные пятна на глазном дне |
Олигосахариды, сиаловая кислота в моче. Определение активности нейраминидазы в культуре фибробластов |
Лечение не разработано. Прогноз плохой |
|||||
|
Новорожденные - 4-й год жизни |
То же - летальный исход в возрасте 4-5 лет |
||||||||
|
Фукозидоз тип I |
a -Фукозидаза печени, лейкоцитов плазмы |
Грудной возраст (5-8 мес.) |
Мышечная гипотония, сменяющаяся гипертонусом, задержка развития, переходящая в глубокое отставание (деменция), грубые черты лица, кифоз (не всегда), увеличение размеров печени, селезенки, частые респираторные инфекции |
Вакуолизированные лимфоциты в крови. Льюис-антиген в эритроцитах. Повышение содержания натрия и хлора в поте. олигосахариды мочи |
Возможно исследование альфа-фукозидазы в клетках амниотической жидкости для пренатальной диагностики |
||||
|
Ранний возраст (1-2 года) |
Нарушение походки, атаксия, задержка нервно-психического развития, гипотония мышц или гипертонус, телеангиэктазии на коже, увеличение печени и селезенки, кифосколиоз, повторные вирусные инфекции |
То же, но содержание натрия и хлора в потовой жидкости в пределах нормы |
|||||||
|
Ферментопатия обмена соединительной ткани |
|||||||||
|
Гиперлизинемия |
Лизин-кето-глютаратредуктаза |
2-й год жизни и старше |
Задержка нервно-психического и физического развития, костные аномалии |
Определение содержания лизина в плазме, фермента в биоптатах печени |
Ограничение белка (лизина) в диете |
||||
|
Синдром Элерса - Данлоса (около 14 подтипов). Наследование аутосомно-рецессивное, аутосомно-доминантное, сцепленное с полом |
Лизил-гидро-ксилаза |
Вскоре после рождения |
Задержка физического и нервно-психического развития, чрезмерная растяжимость суставов, кожи, грыжи, кифосколиоз, плохое заживание ран, варикозные расширения вен, пролапс митрального клапана, иногда - прогерия. Марфаноподобный синдром |
Определение содержания гидроксилизина в биоптатах кожи, активность лизил-гидроксилазы в фибробластах |
Аскорбиновая кислота (большие дозы) |
||||
|
Другие аномалии обмена, связанные с ферментопатиями |
|||||||||
|
Синдром Леша- Найхана (наследование рецессивное, сцепленное с полом). Описано более 100 больных |
Гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза |
Первые месяцы жизни |
Рвота, гипотония мышц, задержка психомоторного развития. Позднее гиперрефлексия, гипертонус мышц, опистотонус, самоповреждения, нефропатия, анемия |
Повышение содержания мочевой кислоты в крови и моче. Определение активности фермента в эритроцитах, биоптатах печени |
Аллопуринол, щелочные минеральные воды Разработан метод пренатальной диагностики. |
||||
|
Острая перемежающаяся порфирия. Частота 1:50 000 |
Синтетаза уропорфириногена (порфобилиноген-деаминаза) |
Подростковый возраст |
Приступы болей в животе, запоры, задержка мочеотделения. Судороги, психотические состояния, парестезии, артериальная гипертензия |
Определение амино-левулиновой кислоты в крови, порфобилиногена в моче |
Диета, обогащенная углеводами, психотропные препараты |
||||
Лейкоцитарные ферментопатии |
|||||||||
|
Тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность |
Аденозиндезаминаза лимфоцитов |
3-6 мес. жизни |
Задержка развития, лимфопения, гнойничковые заболевания кожи, гнойные отиты, септический процесс, грибковый сепсис, рахитоподобные изменения костей |
Исследование общего числа лимфоцитов, их субпопуляций. Определение активности ферментов в эритроцитах |
Антибиотики, переливание крови; разрабатывают методы генной терапии |
||||
|
Пурин-нуклеотид-фосфорилаза лимфоцитов |
Синдром иммунодефицита, Т-клеточная недостаточность. Рецидивирующие микробно-воспалительные заболевания легких, кожи, хронические вирусные инфекции |
||||||||
|
Хроническая гранулематозная болезнь. Описано наследование, сцепленное с полом. Частота не установлена |
Оксидаза НАД- и НАДФ-фагоцитов |
Ранний возраст |
Рецидивирующие гнойные процессы и образование множественных гранулем в легких, печени и др. органах, остеомиелиты, гепато- и спленомегалия. Перикардиты; септический процесс |
Выявление нейтрофильного лейкоцитоза. Исследование дыхательного «взрыва» фагоцитов, NBT-тест, фагоцитарные функции |
Антибиотики. Прогноз неблагоприятный |
||||
|
Дефицит миелопероксидазы. Частота 1: 2000 |
Миелопероксидаза |
Повторные микробно-воспалительные заболевания легких, грибковые инфекции |
Определение фагоцитарных функций, миелопероксидазы |
Прогноз более благоприятный, чем при хронической гранулематозной болезни |
|||||
Библиогр.: Вельтищев Ю.Е. и др. Обмен веществ у детей, М., 1983; Врожденные и приобретенные энзимопатии, под ред. Т. Ташева, пер. с болг., М., 1980; Детские болезни, под ред. А. Ф. Тура и др., с. 564, М., 1985; Руководство по педиатрии, под ред. Р.Е. Бермака и В.К. Вогана, пер. с англ., т. 6, М., 1989.
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Размещено на http://www.allbest.ru/
РЕФЕРАТ
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА ЛИПИДОВ. ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ
студентки стоматологического факультета
группы №171
Козловской Екатерины Анатольевны
преподаватель:
Мезин И. И.
1. Причина заболевания
2. Клиническая картина
3. Диагностика
4. Лечение
Список литературы
1. Причина заболевания
Гиперлипидемия (гиперлипопротеинемия) -- аномально повышенный уровень липидов и(или) липопротеинов в крови человека.
Различают 5 типов гиперлипидермий. Классификация липидных нарушений, основанная на изменении профиля липопротеинов плазмы при их электрофоретическом разделении илиультрацентрифугировании, была разработана Дональдом Фредриксоном в 1965. Классификация Фредриксона принята Всемирной организацией здравоохранения в качестве международной стандартной номенклатуры гиперлипидемий.
В основном заболевание развивается из-за наследственных болезней либо мутаций в 8-й хромосоме в позиции p22, где секвенирован ген гипопротеинлипазы. Либо же в 19-й хромосоме в позиции p13.2 - p13.1, где расположен ген рецептора липопротеина низкой плотности.
I тип обусловлен недостаточностью фермента липопротеинлипазы, обычно наследуемой по аутосомно-рецессивному типу.
Iia тип наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Гиперлипопротеинемия 3-го типа связана с гомозиготностью по аллелю Е2 гена ApoE. Заболевание наследуется, предположительно, аутосомно-рецессивно.
Тип наследования гиперлипопротеинемии 4-ого типа не изучен.
Заболевание обусловлено незначительным понижением активности липопротеинлипазы, наследуется полигенно.
2. Клиническая картина
Гиперлипопротеинемия 1 типа характеризуется высоким содержанием в плазме хиломикронов и триглицеридов. Уровень холестерина может быть нормальным или слегка повышенным. Клинические проявления возникают в возрасте до 10 лет; характерны отложения липидов в коже в виде эруптивных ксантом, а также в печени и селезенке, что проявляется гепатоспленомегалией. Часто наблюдаются боли в животе, панкреатит. Развитие атеросклероза не характерно.
Клинические проявления гиперлипопротеинемии 2-го типа у гомозигот возникают в детском возрасте, у гетерозигот - в возрасте старше 30 лет. Характерны ксантомы в области ахиллова сухожилия, сухожилий разгибателей стоп и кистей, периорбитальные ксантелазмы. Нередко отмечаются признаки раннего атеросклероза, описаны случаи смерти от инфаркта миокарда в детском и юношеском возрасте. Иногда сочетается с липидной дугой роговицы и ксантоматозом. Характеризуется высоким риском быстрого и раннего (даже на 2-3-м десятилетии жизни) развития атеросклероза или внезапной смерти.
Чаще симптомы гиперлипопротеинемии 3-го типа развиваются с возрастом, после 20 лет. Наблюдается повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме крови, кожные ксантомы: линейный ладонный ксантоматоз, на пальцах, над локтевыми и коленными суставами, реже на веках (ксантомы представляют собой небольшие выпуклые образования желтоватого цвета, на ладонях - в виде полосок желтой окраски). Также характерно развитие распространенного атеросклероза (сонных, коронарных артерий, сосудов конечностей, брюшной аорты).
Гиперлипопротеинемия 4-го типа обнаруживается лишь в среднем возрасте. Усиливается после приема углеводов и алкоголя. В семье нередки указания на сахарный диабет. Клинические признаки появляются в любом возрасте, но чаще в юношеском и зрелом. Характерна увеличенная печень плотноэластической консистенции с тупым краем (результат жировой инфильтрации печени). Очень часто наблюдаются сниженная толерантность к углеводам.У многих больных развивается атеросклероз коронарных сосудов, проявляющийся ишемической болезнью сердца. У ряда больных возникает ожирение.
Клинически гиперлипопротеинемия 5-го типа проявляется у лиц старше 20 лет, отмечаются ожирение, эруптивные ксантомы, нередко возникают боли в животе. Толерантность к углеводам и жирам снижена. Иногда выявляется скрытый или умеренно выраженный сахарный диабет. Ишемическая болезнь сердца наблюдается реже, чем при гиперлипопротеинемиях Iia, III и IV типа.
3. Диагностика
Для распознавания всех типов гиперлипопротеинемии, в основном используются основные и экспресс-диагностики. И в том, и в другом случае используется биохимический метод.
Для распознавания 1-ого типа липопротеинемий обычно достаточно простого определения уровня липидов в плазме в сочетании с данными клинического обследования. Коэффициент холестерин: триглицериды менее 0,2 (При стоянии крови больного в холодильнике через 1224 ч над прозрачной плазмой образуется сливкообразный слой, состоящий из хиломикронов).
При гиперлипопротеинемии 2-ого типа в крови повышено содержание b-липопротеинов, резко увеличено количество холестерина, концентрация триглицеридов в норме, коэффициент холестерин: триглицериды более 1,5. Плазма крови после стояния в холодильнике в течение 12-24 ч остается прозрачной. гиперлипидемия липопротеин лечение синдром
Диагностика гиперлипопротеинемии 3-го типа основана на наличии характерных симптомов болезни. Предположительный диагноз устанавливают при обнаружении ксантом в сочетании с повышенным содержанием в плазме холестерина и триглицеридов. В лабораторной диагностике также используется метод электрофореза липопротеинов и ультрацентрифугирование. Генетическое исследование полиморфизма ApoE (E2, E3, E4) - выявление генотипа Е2/Е2 - при наличии клинической симптоматики позволит подтвердить диагноз, при отсутствии - оценить риск развития заболевания.
Гиперлипопротеинемия 4-го типа характеризуется увеличением содержания в плазме крови липопротеинов очень низкой плотности (пре-бета-липопротеинов) при нормальном или уменьшенном содержании липопротеинов низкой плотности и отсутствии хиломикронов. Количество триглицеридов в сыворотке крови повышено при неизмененном содержании холестерина. Коэффициент холестерин: триглицериды меньше 1,0 (плазма крови в пробирке прозрачная или мутная, сливкообразный слой при стоянии в холодильнике не образуется). При исследовании глазного дна могут быть выявлены жировые отложения в сетчатке. В случае резкого повышения триглицеридов в крови липиды могут откладываться в коже в виде эруптивных ксантом.
При гиперлипопротеинемии 5-ого типа в крови повышена концентрация пре-b-липопротеинов и хиломихронов, значительно увеличено содержание триглицеридов, уровень холестерина в норме или несколько выше. Коэффициент холестерин: триглицериды равен 0,150,6. Плазма крови больного мутная, после стояния в холодильнике в течение 12-24 ч образуется сливкообразный слой.
4. Лечение
Лечение при 1-ом типе гиперлипопротеинемии сводится к патогенетической коррекции метаболических и клинических синдромов. Для больных с первичными и вторичными гиперлипопротеинемиями и нормальной массой тела рекомендуется 4-кратный прием пищи, при ожирении 5-6-кратный, т. к. редкие приемы пищи способствуют нарастанию массы тела, снижению толерантности к глюкозе, возникновению гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии. Основная калорийность рациона должна приходиться на первую половину дня. Например, при 5-разовом питании 1-й завтрак должен составлять 25% суточный калорийности, 2-й завтрак, обед, полдник и ужин соответственно 15, 35, 10 и 15%. Проводится также общеукрепляющая терапия, при ожирении необходима достаточная физическая нагрузка. При I типе гиперлипопротеинемии гепарин и другие средства гиполипидемического действия не оказывают эффекта. В педиатрической практике предпочтительнее применять препараты более мягкого действия: холестирамин, клофибрат и др. В ряде случаев для более легкой адаптации больного к диете на короткий срок назначают анорексигенные средства.
Лечение гиперлипопротеинемии 2-ого типа полностью совпадает с лечением гиперлипопротеинемии 1-ого типа.
При гиперлипопротеинемии 3-его типа обязателен контроль массы тела, по необходимости мероприятия, направленные на борьбу с лишним весом. При наличии сахарного диабета или гипотиреоза - соответствующее лечение. Коррекция метаболических нарушений, диета (кратность приемов пищи, умеренная калорийность рациона, ограничение насыщенных жиров и углеводов), физические упражнения, общеукрепляющая терапия. При неэффективности - назначение лекарственных препаратов (фибраты, статины).
Лечение при 4-м и 5-м типе гиперлипопротеинемии также повторяет лечение при 1-ом типе.
Эффективные методы лечения алипопротеинемий и гиполипопротеинемий не разработаны.
Список литературы
1. Википедия. https://ru.wikipedia.org
2. Медицинский портал EuroLab http://www.eurolab.ua/
3. Учебник по медицинской биологии и общей генетике. Р.Г. Заяц, 2011 г.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Наследственные болезни, связанные с нарушением липидного обмена: болезнь Гоше, болезнь Тей-Сакса, болезнь Ниманна-Пика. Симптоматика, течение болезни, методы диагностики, лечения и профилактики. Генетические аспекты заболеваний. Прогнозы для болеющих.
реферат , добавлен 06.01.2015
Предмет и задачи генетики человека. Методы изучения наследственности и изменчивости человека. Наследственные болезни человека, их лечение и профилактика, основные пути предотвращения. Генные мутации и нарушения обмена веществ. Виды хромосомных болезней.
реферат , добавлен 28.11.2010
Обзор группы заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Болезни нарушения обмена соединительной ткани. Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена. Клиническая картина и диагностика синдромов Клайнфелтера, Дауна.
презентация , добавлен 21.10.2014
Сущность понятия "наследственные заболевания". Многогенные, хромосомные, полигенные наследственные болезни. Группы хромосомных болезней: аномалии числа хромосом, нарушения структуры. Синдром Дауна, Пату. Генетические болезни соматических клеток.
презентация , добавлен 06.04.2011
Наследственные болезни, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Факторы риска наследственного заболевания. Профилактика и медико-генетическое консультирование. Симптоматическое лечение наследственных болезней. Коррекция генетического дефекта.
презентация , добавлен 03.12.2015
Особенности метаболизма липидов в организме. Патологические состояния, обусловленные изменением накопления липидов. Ожирение - избыточное накопление жира. Болезни накопления липидов у детей. Пути метаболизма холестерина. Образование липопротеидов.
реферат , добавлен 22.01.2010
Классификация и дифференциация наследственных заболеваний. Генные и хромосомные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью. Генетические карты человека, лечение и предупреждение некоторых наследственных болезней. Описание основных болезней.
презентация , добавлен 16.11.2011
Генные болезни, связанные с мутациями отдельных генов за счет преобразований химической структуры ДНК. Причины возникновения, патогенез болезней обмена веществ. Протекание и этиология заболеваний, сцепленных с полом. Врожденные заболевания у детей.
презентация , добавлен 14.03.2013
Этиология и диагностика наследственных заболеваний. Генные мутации и изменение последовательности нуклеотидов в ДНК, нарушение структуры хромосом. Профилактика и медико-генетическое консультирование. Симптоматическое лечение наследственных болезней.
реферат , добавлен 19.12.2010
Углеводы, их роль в биологических процессах живых организмов и человека. Характерные признаки фруктоземии. Мальтазная и изомальтазная недостаточность. Болезни, связанные с нарушением выработки ферментов. Наследственная непереносимость фруктозы, лактозы.
Наследственные болезни обмена липидов - обширная группа заболеваний, возникающих в результате нарушения одной из стадий синтеза, транспорта и деградации липопротеинов, в состав которых входят все основные плазменные липиды - триглицериды (ТГ), фосфолипиды, холестерол (ХС) и свободные жирные кислоты. Липиды плазмы крови наиболее часто находятся в соединении с различными апопротеинами, образуя липопротеины. К настоящему времени лучше всего изучены 8 основных апопротеинов - Аро-А 1,2,4, Аро-В, Аро-С 1,2,3 и Аро-Е. Некоторые апопротеины являются составной частью определенных липопротеинов, другие же могут мигрировать от одного липопротеина к другому.
Существует четыре основных класса липопротеинов плазмы крови:
1) хиломикроны (ХМ) - образуются в клетках слизистой оболочки кишечника и являются носителями пищевых ТГ;
2) липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) - образуются в печени и используются для экспорта ТГ в другие ткани;
3) липопротеины низкой плотности (ЛПНП) - являются конечными продуктами катаболизма ЛПОНП и переносчиками ХС в клетки;
4) липопротеины высокой плотности (ЛПВП) - осуществляют метаболизм ХМ и ЛПОНП и транспортируют ХС из клеточных мембран в печень.
Типичный липопротеин состоит из липидного ядра, образованного триглицеридами и эфирами холестерола и наружного слоя, представленного фосфолипидами, холестеролом и апопротеинами.
Нормальный метаболизм липидов происходит следующим образом. Синтезированные в кишечнике ХМ и в печени ЛПОНП попадают в кровеносное русло и переносят ТГ (триглицериды) в жировые клетки и другие ткани. После отделения ТГ в жировых клетках, ХМ вновь поступают в печень, а ЛПОНП превращаются в ЛПНП, обогащенные ХС и содержащие Аро-В и Аро-Е. ЛПНП сохраняются в кровеносном русле в течение 2,5 суток и служат транспортерами ХС в различные клетки. Поступление ХС в клетки осуществляется при помощи рецепторов ЛПНП, количество и функции которых находятся под генетическим контролем. Клеточные рецепторы группируются в специальных участках клеточной мембраны, погруженных виде кратера в цитоплазму. После взаимодействия рецептора с ЛПНП участок мембраны, содержащий рецепторы, втягивается внутрь клетки и образует окаймленную везикулу. В цитоплазме ЛПНП отделяются от рецептора и проникают в лизосомы, а рецепторы возвращаются на клеточную мембрану. Освобождение ХС из ЛПНП осуществляется под действием нескольких ферментов. Обратная доставка ХС в клетки печени и тонкого кишечника осуществляется ЛПВП также с использованием механизма рецепторного эндоцитоза.
К настоящему времени описано более 420 различных мутаций, которые в зависимости от воздействия можно сгруппировать в 5 классов:
1) приводящие к прекращению синтеза рецептора;
2) нарушающие миграцию рецептора из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи;
3) изменяющие процесс связывания рецептора с ЛПНП;
4) нарушающие кластеризацию рецептора на клеточной мембран;
5) нарушающие процесс отщепления ЛПНП в клетке и транспорт рецептора к мембране клетки.
Основные этапы обмена ХС в организме находятся под сложным генетическим контролем. Нарушение в результате мутаций различных этапов этого метаболического пути может привести к задержке выведения ХС из организма и возникновению различных вариантов гиперлипидемий, развитию атеросклероза сосудов сердца и мозга. В последние годы удалось расшифровать молекулярно-генетические механизмы некоторых моногенных болезней, обусловленных нарушением обмена липидов.
Липоидозы - большая группа наследственных аномалий липидного обмена, общей чертой которых является высокий уровень липидов в плазме крови (плазматические липоидозы) либо накопление метаболитов липидного обмена внутри клеток (внутриклеточные липоидозы). К липоидозам относят болезни обмена липопротеидов. Наиболее распространенными формами липоидозов являются болезни Гоше и Ниманна-Пика, Тей-Сакса, относящиеся к так называемым "болезням накопления", клиническая дифференцировка которых крайне трудна.
Болезнь Гоше относится к сфинголипидозам - болезням накопления липидов; обусловлена дефектом гена, ответственного за синтез лизосомального гидролитического фермента бета - глюкоцереброзидазы (бета - гликозидазы).
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Дефект и дефицит этого фермента ведут к нарушению утилизации липидов - глюкоцереброзидов и накоплению их в макрофагах преимущественно костного мозга, селезенки, печени. Диагноз устанавливают по обнаружению специфических клеток Гоше (лимфоцитоподобное ядро, эксцентрично расположенное, и очень широкая светлая цитоплазма с чуть приметной циркулярной исчерченностью) в пунктате селезенки (пункцию ее можно делать только в стационаре) или в костном мозге.
Выделяют три типа болезни Гоше. Тип 1 (доброкачественный) – взрослый тип. В 30 раз чаще встречается у евреев (западноевропейской группы Ашкенази). Неврологические нарушения при этом отсутствуют, висцеральные изменения связаны преимущественно с кроветворными органами, увеличением селезенки, явлениями гиперспленизма, деструкцией костной ткани.
Тип 2 – инфантильный. Представляет собой злокачественную форму процесса с грубыми неврологическими нарушениями, которые проявляются уже у новорожденных и ведут к смерти в первые 2 года жизни.
Тип 3 – ювенильный. Отличается вариабельностью висцеральных и неврологических нарушений; по течению он менее злокачествен, чем тип 2. Разнообразие форм болезни Гоше обусловлено гетерогенностью мутаций гена бета - гликозидазы.
Бозень Нимана - Пика (сфингомиелиноз). Относится к группе тезауризмозов (болезней накопления) и характеризуется тяжелым поражением нервной системы, задержкой общего развития ребенка.
Наследование болезни происходит по аутосомно-рецессивному типу. Мальчики и девочки болеют одинаково часто. Нередко отмечается кровное родство между родителями, имеются семейные случаи болезни Нимана - Пика.
Патогенез болезни связывается с нарушением синтеза сфингомиелина, в составе которого отмечается избыточное количество одних жирных кислот и недостаток других. Возможно, определенное значение имеют нарушения процессов распада сфингомиелина, что приводит к его избыточному накоплению в ретикуло-эндотелиальных клетках различных органов и тканей. Микроскопически в селезенке, печени, почках, надпочечниках, лимфатических узлах, костном мозге и некоторых других органах обнаруживаются клетки Пика. Это довольно крупные клетки, имеющие размер от 20 до 50 мк и содержащие одно или много ядер. Протоплазма клеток содержит вакуоли, придающие клеткам характерный пенистый вид. Пенистость клеток образуется вследствие растворения липидных субстанций при фиксировании препарата. Гистологические изменения обнаруживаются в ганглиозных клетках головного мозга и сетчатой оболочки глаза. Количество сфингомиелина в различных органах резко увеличивается. В 1961 году, была предложена следующая классификация заболевания:
Болезнь Ниманна-Пика, тип А: классическая инфантильная;
Болезнь Ниманна-Пика, тип В: висцеральная;
Болезнь Ниманна-Пика, тип С: неострая подростковая
Болезнь Ниманна-Пика, тип D: ново-шотландская;
Однако, на сегодня, когда понятна генетическая природа заболевания, расстройство классифицируется следующим образом:
Болезнь Ниманна-Пика, связанная с геном SMPD1, которая включает в себя типы А и В;
Болезнь Ниманна-Пика, типа C, который включает в себя типы C1 и C2. (Тип D возникает в результате мутации того же гена, что и тип C1).
Клинически болезнь Нимана - Пика проявляется обычно в грудном возрасте, чаще в первое полугодие. Имеются единичные описания возникновения клинических признаков болезни в более старшем детском и даже молодом возрасте. Начальными симптомами болезни являются потеря аппетита, резкое похудание ребенка, задержка психофизического развития. Живот больного значительно увеличивается вследствие гепатоспленомегалии (увеличение селезенки и печени). Часто возникают бронхопневмонии. Лимфатические железы в большинстве случаев увеличиваются. Кожные покровы выглядят восковидными, блестящими, обнаруживаются участки пигментации. Неврологически в начальных стадиях болезни выявляются двигательные расстройства центрального характера: парезы конечностей, повышение тонуса мышц и сухожильных рефлексов, пирамидные знаки. В более поздних стадиях характерна гипотония мышц, отсутствие сухожильных рефлексов. Развивается идиотия, слепота и глухота. На глазном дне у многих больных могут обнаруживаться атрофия сосков зрительного нерва, вишнево-красное пятнышко овальной формы в макулярной области. Болезнь Нимана - Пика обладает злокачественным течением. Большинство детей погибают в первые 2 года жизни от легочно-сердечной недостаточности, интеркуррентных инфекций.
Болезнь Тея-Сакса - наследственное нейрометаболическое заболевание, связанное с накоплением в головном мозге ганглиозида GM2. Ганглиозиды содержат один или более остатков сиаловой кислоты.
Аутосомно-рецессивный тип наследования. Болезнь Тея-Сакса обусловлена мутационными поражениями гена гексозаминидазы (HEXA), контролирующего синтез альфа субъединицы гексозаминидазы А. Гексозаминидаза А - лизосомный фермент, катализирующий катаболизм GM2 ганглиозида.
Различают три формы болезни Тея - Сакса:
Детская форма - через полгода после рождения у детей отмечается прогрессирующее ухудшение физических возможностей и умственных способностей: наблюдаются слепота, глухота, потеря способности глотать. В результате атрофии мышц развивается паралич. Смерть наступает в возрасте до 3-4 лет.
Подростковая форма - развиваются моторно-когнитивные проблемы, дисфагия (нарушение глотания) дизартрия, (расстройства речи), атаксия (шаткость походки), спастичность (контрактуры и параличи). Смерть наступает в возрасте до 15-16 лет.
Взрослая форма - возникает в возрасте от 25 до 30 лет. Характеризуется симптомами прогрессирующего ухудшения неврологических функций: нарушение и шаткость походки, расстройства глотания и речи, снижение когнитивных навыков, спастичность, развитие шизофрении в форме психоза.
Болезнь Фабри является редкой наследственной Х-сцепленной рецессивной лизосомальной болезнью накопления. Дефицит фермента альфа-галактозидазы А, который возникает из-за мутации, вызывает накопление гликолипида известного как глоботриаосилцерамид (сокращенно GB3, GL-3) в кровеносных сосудах, других тканях и органах. Такое накопление приводит к нарушению их нормального функционирования.
Боль во всем теле или локализованные боли в конечностях (известный как акропарестезия) или желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) является характерным явлением для пациентов с болезнью Фабри. Считается, что акропарестезия при заболевании связана с повреждением периферических нервных волокон, передающих боль. Боль в желудочно-кишечном тракте, вероятно, обусловлена накоплением липидов в малых его сосудах, что в свою очередь, мешает кровообращению (ишемия кишечника), вызывая боль. Распространенным и серьезным следствием болезни являются осложнения, связанные с почками. Почечная недостаточность (уремия) может ухудшаться со временем. Протеинурия (которая может вызвать пенистость мочи) часто является первым признаком поражения почек. Конечная стадия почечной недостаточности у мужчин, как правило, наступает в 30-40 летнем возрасте, и является частой причиной смерти. Ангиокератомы (маленькие, безболезненные папулы, которые могут появляться на любой части тела, но обычно появляются на бедрах, вокруг пупка, ягодицах, нижней части живота и в паху) тоже является распространенным симптомом. Ангидроз (отсутствие потоотделения) является распространенным симптомом в отличие от гипергидроза (повышенная потливость), который встречается значительно реже. При заболевании характерны также поражение глаз, а именно помутнение роговицы (известное как кератопатия).
Наследственный дефицит печеночной липазы ,или гипер-a-триглицеридемия, характеризуется накоплением ТГ во фракции a-ЛП. В результате торможения катализируемых печеночной липазой реакций в крови. Проявления: липоидная дуга роговицы, ксантомы, ладонные стрии, ИБС.
Гиперлипидемия - повышение уровня липидов в крови или тканях, обусловленное врожденным или приобретенными нарушением обмена веществ.
Генетические факторы взаимодействуют с факторами окружающей среды, включающими образ питания и прием лекарств. Наследственные компоненты часто являются полигенными, и плохо поддаются определению, но тем не менее описано три чисто наследственных нарушения - семейная гиперхолестеринемия (СГХК), семейная гиперлипопротеинемия III типа и семейная комбинированная гиперлипидемия.
Различают пять типов гиперлипопротеинемий с характерными для каждого типа специфическими симптомами:
Тип I характеризуется приступами боли в желудке, обычно после употребления жирной пищи, а также общим ухудшением самочувствия, потерей аппетита и повышением температуры.
Тип II характеризуется появлением плотных образований на ахилловых сухожилиях и сухожилиях кистей рук и стоп
Тип III может вызывать появление над локтями и коленями мягких воспаленных язвочек. Тип IV обусловлен перееданием, ожирением и диабетом.
Тип V проявляется болями в животе (самый распространенный симптом), желтыми узелками на коже и красновато-беловатыми сосудиками на сетчатке глаз
Наследственная гиперхолестеринемия – аутосомно-доминантное, моногенное заболевание, причиной развития которого является нарушение структуры или функции рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) на соматических клетках (печёночных и других) и/или их количества (классическая форма НГХС ), или нарушения в структуре молекулы аполипопротеинов В-100 и С (апо В-100 и С, белковых компонентов липопротеинов).
В зависимости от природы генетического дефекта это заболевание классифицируется как рецептор-негативная, рецептор-дефективная или рецептор-интернационализационная формы.
Основными нарушениями являются нарушенный катаболизм ЛПНП печенью и другими тканями через ЛПНП-рецепторы, которые связываются с Apo В. При патологии ЛПНП-рецепторов это вызывает повышение уровня ЛПНП в крови и увеличение времени циркуляции данного вида липопротеинов, что в конце концов ведёт к образованию изменённых, модифицированных форм ЛПНП, обладающих высокой атерогенностью. Гомозиготные формы НГХС отличаются от гетерозиготных полным отсутствием ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток и удаления ЛПНП из кровотока данным путём, и более длительной циркуляцией их периферическом кровяном русле в результате данных изменений (захват ЛПНП клетками происходит нерецепторным способом), тогда как при гетерозиготных формах число рецепторов снижено примерно на половину.
На коже больных НГХС отмечаются патогноматические признаки нарушения липидного обмена: ксантомы и ксантелазмы (отложение эфиров ХС в толще кожи).
Известно несколько наследственных нарушений жирового, липоидного обменов, которые связаны между собой. К редко встречающимся относится эссенциальная гиперлипемия.
Она обусловлена гиперлипопротеидемией III типа, которая характеризуется наличием в плазме ненормальных липопротеидов очень низкой плотности, содержащих особенно в большом количестве триглицериды. Предполагается, что генетический дефект приводит к блокаде поздних стадий катаболизма липопротеидов очень низкой плотности. Наследуется как признак неполной доминантности, сочетается с ожирением.
Гиперлипопротеидемия IV типа или семейная гипербетали-попротеидемия. Повышенное количество триглицеридов синтезируется в печени, эритроцитах. При этом отчетливо проявляется индукция синтеза жиров углеводами и тоже сопровождается ожирением.
Среди наследственно обусловленных нарушений обмена холестерина наиболее распространенной является семейная гиперхолестеринемия. Она проявляется в виде ксантоматоза, атероматоза и развитием в молодом возрасте ишемической болезни сердца. В плазме крови повышается концентрация липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Наследование болезни аутосомно-доминантное; гомозиготы поражаются более тяжело, нередко инфаркт миокарда возникает в детском возрасте; генетический дефект - отсутствие на клеточных мембранах рецепторов для ЛПНП. Функция рецептора состоит в связывании ЛПНП и введении их в клетку, где они распадаются с освобождением свободного холестерина. Эта аномалия обмена предрасполагает к ишемической болезни сердца. Первые приступы стенокардии в большинстве случаев развиваются до 30-летнего возраста, ишемическая болезнь - к 50 годам, и половина страдающих этой болезнью умирают в возрасте до 60 лет.
Липидозы относятся к болезням накопления, обусловленных дефектами специфических лизосомальных гидролаз.
Болезнь Вольмана - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое в первые недели жизни проявляется рвотой, диареей со стеатореей, гепатоспленомегалией и двусторонним кальцинозом надпочечных желез. Дети умирают в возрасте до 6 мес. Генетический дефект - отсутствие кислой липазы лизосом, обусловливающее накопление эфиров холестерина в лизосомах печени, селезенки, надпочечных желез, гемопоэтической системы и тонких кишок.
Болезнь Шюллера - Кристиана характеризуется отложением в клетках грануляционной ткани, разрастающейся в костях и в большинстве внутренних органов, холестерина и его эфиров. Характерны при этом деструктивные изменения в костях.
При некоторых патологических состояниях наблюдается избыточное отложение в тканях фосфолипидов. Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Так, при болезни Гоше в связи с отсутствием гликоцереброзидазы цереброзиды откладываются в макрофагальных клетках селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга. Ведущими симптомами заболевания являются спленомегалия, увеличение печени, а также изменения в костях, проявляющиеся в виде остеопороза.
При болезни Ниманна - Пика наблюдается отложение фосфатида сфингомиелина в клетках различных органов. Генетический дефект - дефицит сфингомиелиназы. Болезнь проявляется резким увеличением печени и селезенки, замедлением психического развития ребенка, появлением слепоты и глухоты. Чаще всего дети погибают в возрасте до 2 лет.
Амавротическая семейная идиотия является результатом отложения ганглиозидов в клетках нервной системы, что сопровождается атрофией зрительных нервов, а также слабоумием.
В число липидов входят холестерол (холестерин), триглицериды, эфиры холестерола, фосфолипиды, сфинголипиды и др.
Наследственные болезни обмена липидов (липидозы) подразделяются на два основных типа: 1) внутриклеточные, при которых происходит накопление липидов в клетках различных тканей и 2) болезни с нарушением метаболизма липопротеидов, содержащихся в крови.
К числу наиболее изученных наследственных заболеваний липидного обмена первого типа относятся болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика и амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса).
Болезнь Ниманна - Пика обусловлена снижением активности фермента сфингомиелиназы. В результате происходит накопление сфингомиелина в клетках печени, селезенке, мозге, ретикуло-эндотелиальной системе. Вследствие дегенерации нервных клеток нарушается деятельность нервной системы.
Выделяют несколько форм заболевания, различающихся клинически (время начала, течение и тяжесть неврологических проявлений). Однако имеются и общие для всех форм симптомы.
Болезнь чаще проявляется в раннем возрасте. У ребенка увеличиваются лимфатические узлы, размеры живота, печени и селезенки; отмечаются рвота, отказ от пищи, мышечная слабость, снижение слуха и зрение. У 20-30% детей на сетчатке глаза обнаруживается пятно вишневого цвета (симптом «вишневой косточки»). Поражение нервной системы ведет к отставанию нервно-психического развития, глухоте, слепоте. Резко снижается устойчивость к инфекционным заболеваниям. Дети погибают в раннем возрасте.
Наследование болезни - аутосомно-рецессивное. Ген сфингомиелиназы картирован на хромосоме 11.
Диагностика болезни Ниманна-Пика основана на выявлении в плазме крови и спинномозговой жидкости повышенного содержания сфингомиелина. В периферической крови выявляются большие зернистые пенистые клетки Пика. Лечение симптоматическое.
Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) также относится к заболеваниям, связанным с нарушением липидного обмена. Для нее характерно отложение в клетках мозга, печени, селезенки и других органах липида ганглиозида. Причина - снижение активности фермента гексозаминидазы А в организме. В результате происходит разрушение аксонов нервных клеток.
Болезнь проявляется в первые месяцы жизни. Ребенок становится вялым, малоподвижным, безразличным к окружающим. Задержка психического развития приводит к снижению интеллекта до степени идиотии. Отмечается мышечная гипотония, судороги, характерный симптом "вишневой косточки" на сетчатке глаза. К концу первого года жизни наступает слепота. Причина -- атрофия зрительных нервов. Позднее развивается полная обездвиженность. Смерть наступает в 3-4 года.
Тип наследования болезни -- аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 15-й хромосомы.
лица с крупными губами и языком, пупочные и паховые грыжи, пороки сердца, нарушение психического развития с отставанием от нормы.
Тип наследования болезни -- аутосомно-рецессивный. Ген картирован на коротком плече 4-к хромосомы.
Всего выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов в зависимости от снижения активности разных ферментов и особенностей клинических признаков. Для определения типа заболевания исследуются биохимические показатели кислых гликозаминоглюканов в крови и моче больных.
Загрузка...
