1. Общие мероприятия
а. Избегать введения живых противовирусных вакцин, особенно при подозрении на недостаточность клеточного иммунитета или X-сцепленную агаммаглобулинемию.
б. Переливание крови при недостаточности клеточного иммунитета может вызвать смертельное осложнение - реакцию «трансплантат против хозяина». Чтобы избежать ее, замороженные и отмытые эритроциты, тромбоциты и плазму облучают (50 Гр).
2. Недостаточность гуморального иммунитета
а. Диагностика
1) X-сцепленная агаммаглобулинемия. Болезнь проявляется у мальчиков примерно между 6 и 12 мес жизни повторными бактериальными пневмониями. У больных резко снижены уровни IgG (менее 150 мг%), IgM и IgA. B-лимфоциты в периферической крови отсутствуют, что вызвано дефектом либо отсутствием тирозинкиназы, необходимой для их созревания. Диагноз X-сцепленной агаммаглобулинемии можно установить уже при рождении по отсутствию B-лимфоцитов в пуповинной крови. Возможны нейтропения, тромбоцитопения и гемолитическая анемия. Больные особенно восприимчивы к энтеровирусным инфекциям (полиомиелит). Противопоказано введение живых противовирусных вакцин.
2) Термином «неклассифицируемый иммунодефицит» обозначают отсутствие выработки специфических антител, не обусловленное X-сцепленной агаммаглобулинемией. B-лимфоциты не способны к синтезу и секреции нормальных иммуноглобулинов. Болезнь поражает как мальчиков, так и девочек.
3) При дефиците IgA уровень IgA в крови составляет менее 5 мг%. Уровни IgG, IgM и продукция антител нормальные. Секреторный IgA - это основной иммуноглобулин секретов верхних дыхательных путей и ЖКТ, а также грудного молока. Дефицит секреторной формы IgA может сопровождаться синуситами, пневмонией, поносом и синдромом нарушенного всасывания, хотя в большинстве случаев клинические проявления отсутствуют. При наличии симптомов следует исключить дефицит IgG 2 , который может сочетаться с дефицитом IgA.
4) Преходящая гипогаммаглобулинемия грудных детей. Иногда начало синтеза иммуноглобулинов у ребенка задерживается. В этом случае спад уровня IgG (до 300 мг%), наблюдающийся обычно в возрасте 3-4 мес, продолжается. Уровень IgG остается низким (нередко ниже 200 мг%), а концентрации IgM и IgA находятся в пределах нормы либо снижены. Такие дети из-за дефицита антител подвержены повторным бактериальным пневмониям в период между исчезновением материнского IgG (в возрасте 6 мес) и началом его синтеза (18-24 мес). При преходящей гипогаммаглобулинемии инфекции протекают легче, чем у больных, не способных к выработке специфических антител на протяжении всей жизни. Уровень специфических антител при иммунизации столбнячным анатоксином и другими белковыми антигенами обычно нормальный. Клинические проявления преходящей гипогаммаглобулинемии - бронхоспазм, пневмония и понос.
5) Дефицит отдельных подклассов IgG. Существует 4 подкласса IgG. Возможно заметное снижение уровней IgG 2 и IgG 3 в сыворотке на фоне нормального уровня общего IgG. Как и при полном отсутствии IgG, больные подвержены рецидивирующим инфекциям. Часто не вырабатываются антитела к полисахаридным антигенам (компоненты клеточной стенки пневмококков, Haemophilus influenzae типа B). При изолированной недостаточности IgG 2 иммунный ответ на белковые антигены, а также на конъюгированную вакцину против Haemophilus influenzae нормальный. У здоровых детей до 2 лет уровень IgG 2 снижен, поэтому определение отдельных подклассов IgG целесообразно лишь в более позднем возрасте.
б. Лечение
1) Профилактическая терапия антибиотиками снижает частоту рецидивирующих бактериальных инфекций. Антибиотики назначают длительно либо только в период повышенного риска инфекционных заболеваний. Побочные эффекты - аллергические реакции, понос, псевдомембранозный колит, лекарственная устойчивость.
2) При инфекции показана срочная антимикробная терапия. При бронхоэктазах назначают массаж, постуральный дренаж и антибиотики; при синдроме нарушенного всасывания и поносе необходима диета.
3) Дети с рецидивирующим средним отитом нуждаются в исследовании слуха, чтобы предупредить нарушение речевого развития.
4) Заместительная терапия иммуноглобулином - высокоэффективное средство борьбы с частыми инфекциями при недостаточности гуморального иммунитета. Больные с X-сцепленной агаммаглобулинемией и неклассифицируемым иммунодефицитом нуждаются в пожизненном в/в введении иммуноглобулина. Реже иммуноглобулин в/в применяют при других формах дефицита антител.
а) Иммуноглобулин для в/в введения назначают при необходимости введения больших доз IgG (400-500 мг/кг каждые 3-4 нед). Уровень IgG плазмы должен быть больше 600 мг%. Иногда для предотвращения инфекций показано увеличение дозы и более частое применение препарата. При возникновении побочных эффектов (лихорадка, озноб, тошнота) снижают частоту введений, а в последующем предварительно назначают парацетамол либо аспирин и дифенгидрамин.
б) При дефиците IgA возможны анафилактические реакции на иммуноглобулин. В таких случаях безопаснее препарат, не содержащий IgA (Гаммагард).
в) Иммуноглобулин для в/м введения . Насыщающая доза - 1,8 мл/кг, затем - по 0,6 мл/кг (100 мг/кг) каждые 3-4 нед. Применяют редко, поскольку в/в введение обеспечивает более высокую концентрацию IgG и менее болезненно.
5) Обследуют родственников больного для выявления иммунодефицита.
3. Недостаточность клеточного иммунитета
а. Патофизиология. Периферические T-лимфоциты образуются в результате дифференцировки и созревания стволовых лимфоидных клеток под влиянием тимуса. T-лимфоциты ответственны за защиту от вирусных и грибковых инфекций и регулируют синтез иммуноглобулинов.
б. Диагностика
1) Синдром Ди Джорджи (врожденная аплазия тимуса) возникает вследствие дефекта развития третьего и четвертого глоточных карманов, что приводит к отсутствию тимуса и паращитовидных желез, порокам сердца и характерному типу лица. Заболевание можно заподозрить на основании тетании новорожденных, шумов в сердце и отсутствия тени тимуса на рентгенограмме. Число T-лимфоцитов снижено, ослаблена их пролиферативная реакция.
2) Кандидоз кожи и слизистых. Candida albicans вызывает рецидивирующие поражения ногтей на руках и ногах, слизистой рта и влагалища. У таких больных встречаются нарушения гуморального иммунитета и аутоиммунные нарушения с поражением надпочечников и щитовидной железы, что ведет к первичной надпочечниковой недостаточности и гипотиреозу.
3) Прочие нарушения. К нарушению клеточного иммунитета приводят также истощение, иммунодепрессанты, лимфопения.
в. Лечение
1) Синдром Ди Джорджи. Аплазия тимуса в большинстве случаев не полная, и функция T-лимфоцитов постепенно восстанавливается без лечения. Трансплантация тимуса плода эффективна, но применяется редко. Пока не нормализуется клеточный иммунитет, необходимо облучать препараты крови для переливания и избегать введения живых противовирусных вакцин.
2) Кандидоз кожи и слизистых. Средство выбора - профилактический прием кетоконазола внутрь.
3) Сопутствующие эндокринные нарушения требуют лечения.
4. Комбинированная недостаточность клеточного и гуморального иммунитета
а. Диагностика
1) Тяжелый комбинированный иммунодефицит - наследственное X-сцепленное или аутосомно-рецессивное заболевание. В последнем случае отсутствует аденозиндезаминаза или нуклеозидфосфорилаза. У больных нарушена дифференцировка лимфоидных стволовых клеток, а следовательно, неполноценен клеточный и гуморальный иммунитет. Нередко в первые 2-3 мес жизни болезнь клинически не проявляется, а затем развивается характерная триада - кандидоз, понос и пневмонит. Мальчики болеют в 3 раза чаще, чем девочки.
а) Диагноз ставится на основании низкого уровня иммуноглобулинов, отсутствия выработки специфических антител, снижения числа T-лимфоцитов в периферической и пуповинной крови и нарушения их пролиферативной реакции. Оценивают активность аденозиндезаминазы эритроцитов. Если иммунодефицит сопровождается недостаточностью аденозиндезаминазы, возможна пренатальная диагностика по отсутствию активности фермента в культуре фибробластов из околоплодных вод.
б) При недостаточности аденозиндезаминазы на рентгенограммах грудной клетки, таза и позвоночника видны изменения костей.
в) При материнско-фетальной трансфузии или случайном переливании ребенку необлученной крови заболевание осложняется реакцией «трансплантат против хозяина», проявляющейся сыпью, поносом, гепатоспленомегалией, задержкой физического развития.
2) Синдром Вискотта-Олдрича - наследственное X-сцепленное заболевание. Для него характерна экзема. Выявляют снижение числа T-лимфоцитов, уменьшение их пролиферативной реакции и отсутствие выработки антител к углеводным антигенам. Также отмечаются тромбоцитопения, уменьшение размеров и функциональная неполноценность тромбоцитов. Основные причины смерти - кровотечения и рецидивирующие вирусные, грибковые и бактериальные инфекции.
3) Диагностические признаки атаксии-телеангиэктазии - атаксия, хореоатетоз, дизартрия, телеангиэктазии, синуситы, пневмонии. Нередко выявляют недостаточность IgA и дисфункцию T-лимфоцитов. Часто повышен уровень альфа-фетопротеина.
4) Синдрому гиперпродукции IgE свойственны рецидивирующие гнойные инфекции, в первую очередь кожные абсцессы, вызванные Staphylococcus aureus. Уровень IgE в сыворотке высокий. У некоторых детей выявляют антистафилококковые антитела класса IgE. Взаимодействие этих антител со стафилококками нарушает опсонизацию последних IgG, что делает невозможным захват и разрушение бактерий фагоцитами. Лабораторные исследования нередко выявляют также низкую продукцию специфических антител и ослабление пролиферативной реакции T-лимфоцитов в ответ на антиген.
5) Синдром Омена - разновидность тяжелого комбинированного иммунодефицита - проявляется рецидивирующими тяжелыми бактериальными и грибковыми инфекциями, диффузной эритродермией, хроническим поносом, гепатоспленомегалией и задержкой физического развития. В анализах крови выявляют эозинофилию; общее число лимфоцитов нормальное, но количество клонов уменьшается.
б. Лечение
1) При тяжелых иммунодефицитах (тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдромы Омена и Вискотта-Олдрича) необходима трансплантация костного мозга. Донор должен быть совместимым по HLA. Чтобы обеспечить приживление, перед трансплантацией подавляют частично сохраненную функцию иммунной системы. Осложнения трансплантации костного мозга - реакция «трансплантат против хозяина» и инфекции.
2) При синдроме Вискотта-Олдрича проводят спленэктомию. Для профилактики бактериального сепсиса перед операцией назначают ТМП/СМК или ампициллин. Лечат экзему. Единственное радикальное средство - трансплантация костного мозга.
3) Необходима активная антимикробная терапия. Возбудителями инфекций могут быть различные микроорганизмы. При пневмоцистной пневмонии применяют ТМП/СМК и пентамидин.
4) В связи с недостаточностью гуморального иммунитета всем больным назначают иммуноглобулин в/в.
5) Братья и сестры детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом должны быть изолированы с момента рождения и обследованы для выявления этой патологии.
5. Нарушения фагоцитоза и недостаточность компонентов комплемента
а. Нарушения функции нейтрофилов .
б. Недостаточность компонентов комплемента
1) Дефицит C1 наблюдается при волчаночном синдроме и проявляется частыми бактериальными инфекциями.
2) Дефицит C2 наблюдается при геморрагическом васкулите и СКВ.
3) Дефицит C3 и ингибитора C3b проявляется частыми гнойными инфекциями. Дефицит может быть врожденным. Он также наблюдается при нефрите и заболеваниях, при которых расходуется C3 (СКВ).
4) Дефицит C4 наблюдается при СКВ.
5) Дефицит C5 наблюдается при СКВ и проявляется частыми инфекциями, вызванными Neisseria spp.
6) Дефицит C7 наблюдается при синдроме Рейно и проявляется инфекциями, вызванными Neisseria spp.
7) Дефицит C7 и C8 проявляется частыми инфекциями, вызванными Neisseria spp.
8) Рецидивирующие инфекции лечат антибиотиками.
в. Нарушение функции селезенки. Селезенка играет важную роль в фагоцитарной системе. При снижении ее функции часто возникают тяжелые бактериальные инфекции, в первую очередь пневмония.
1) Патофизиология
а) Аспления (врожденное отсутствие селезенки, перенесенная спленэктомия) либо функциональный аспленизм (гипофункция селезенки, например при серповидноклеточной анемии).
б) У больных, перенесших спленэктомию в возрасте до 2 лет, нарушен процессинг полисахаридных антигенов (антигены капсулы пневмококков или Haemophilus influenzae).
2) Лечение
а) При инфекции показана антибиотикотерапия. В случае асплении или функционального аспленизма повышен риск сепсиса, поэтому в/в введение антибиотиков начинают, не дожидаясь результатов посева.
б) Профилактика инфекций
i) Профилактически назначают феноксиметилпенициллин, 125 мг внутрь 2 раза в сутки, либо ампициллин, 250 мг внутрь 2 раза в сутки.
ii) Необходимо предупредить родителей о том, что любая инфекция у ребенка опасна и что при ее первых признаках следует сразу обратиться к врачу. Если немедленное обращение за медицинской помощью невозможно, родителей снабжают антибиотиками для приема внутрь, которые следует давать ребенку при появлении симптомов инфекции.
iii) Показана ранняя иммунизация всеми бактериальными субъединичными и конъюгированными вакцинами.
6. Наследственный ангионевротический отек - аутосомно-доминантное заболевание, при котором дисфункция или дефицит ингибитора C1 приводит к неконтролируемой активации C1, расходованию C4 и C2 и высвобождению вазоактивного пептида, вызывающего отеки. После малейшей травмы либо эмоционального стресса, а то и без всякой видимой причины появляются преходящие отеки лица и конечностей, не сопровождающиеся зудом. Возможен отек слизистой верхних дыхательных путей, что приводит к обструкции гортани и асфиксии. Боли в животе, рвота и понос, возникающие из-за отека кишечной стенки, могут наблюдаться и без кожных проявлений. Крапивница для этого заболевания не характерна.
а. Диагностика. В большинстве случаев снижен уровень ингибитора C1-эстеразы, но приблизительно у 15% больных уровень неактивного фермента нормальный. Для обоих вариантов характерен низкий уровень C4, еще более снижающийся при обострении.
б. Лечение
1) Наиболее опасное осложнение приступа - отек гортани, поэтому больных детей и их родителей информируют о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при охриплости, изменении голоса либо затруднении при дыхании или глотании. При обструкции гортани необходима трахеотомия. При наследственном ангионевротическом отеке, в отличие от анафилактического шока, адреналин и гидрокортизон обычно малоэффективны.
2) Во время приступов эффективен очищенный ингибитор C1-эстеразы.
3) Показано, что андрогены стимулируют синтез C1-эстеразы. Регулярный прием даназола (50-600 мг/сут) или станозолола (2 мг/сут) заметно уменьшает частоту и тяжесть приступов.
Дж. Греф (ред.) "Педиатрия", Москва, «Практика», 1997
Бывают случаи, когда пациентам дают направление на анализ, значения которого они часто не знают. Например, что такое иммуноглобулины класса А? Направление на анализ иммуноглобулина IgA может поступить от врача и детям, и взрослым. Так о чем может рассказать врачу этот показатель?
Что такое иммуноглобулин А?
Иммуноглобулин A – это наглядный индикатор состояния гуморального иммунитета. Этот белок может содержаться в организме в сывороточной и секреторной фракциях (как в крови, так и в секретах желез). Сывороточная фракция обеспечивает местный иммунитет и вырабатывается в повышенных количествах в ответ на воспалительные процессы. Секреторная фракция содержится в секретах организма – слюне, грудном молоке, секреторной жидкости в кишечнике или бронхах, в слезах.
Функция иммуноглобулина А состоит в том, чтобы связываться с вредоносными микроорганизмами и тем самым предотвращать поражение клеток. Некоторое количество IgA содержится в крови и секретах желез постоянно. Снижение иммуноглобулина А означает недостаточность иммунной системы. Повышение иммуноглобулина А наблюдается либо при сенсибилизации иммунной системы вследствие системных заболеваний, либо (что чаще всего) – при воспалительных процессах.
После того, как стало ясно, что это такое – иммуноглобулин А, возникает следующий вопрос – с какой целью его проверяют? Обычными показаниями для проведения такого анализа является комплексное обследование при частых инфекционных заболеваниях – например, когда дети часто болеют простудными заболеваниями или кишечными инфекциями. В этом случае иммуноглобулин А у ребенка либо будет снижен, что является показателем иммунодефицита, либо будет находиться в норме, и тогда причину нужно искать в других факторах, либо повышен, что будет демонстрировать текущий острый воспалительный процесс.
В других случаях анализ на иммуноглобулин класса А проводится при подозрении на иммунодефицит и при контроле за состоянием пациентов с диагностированными иммунодефицитами, при выявлении новообразований, при диагностике аутоиммунных патологий, и для проверки эффективности лечения миеломной болезни.
Таким образом, IgA отвечает за показатели иммунитета и необходим для диагностики причин различных рецидивирующих заболеваний, а также для контроля иммунной системы при различных системных болезнях.
Как происходит забор крови для анализа?
Для анализа на иммуноглобулин А необходим забор венозной крови. Так как антитела – весьма специфическая структура, которая отличается от основных биохимических элементов крови, правила подготовки к анализу для них отличаются от привычных. Например, не действует ограничение на прием пищи в течение 8-12 часов. Есть перед анализом на иммуноглобулин нельзя в течение 3 часов. Можно пить негазированную чистую воду.
За полчаса до анализа нельзя сильно нервничать и подвергаться физическим нагрузкам. Поэтому если кровь сдает ребенок, задача родителей – проследить за тем, чтобы в указанные сроки он вел себя спокойно и не переживал из-за сдачи крови. Следует спокойным голосом объяснить, что процедура проводится быстро и безболезненно, отвлечь ребенка на какое-то занятие.
Нежелательно за сутки до анализа употреблять алкоголь. Курение следует исключить как минимум за 3 часа до процедуры. В связи с тем, что иммуноглобулин А вырабатывается в том числе как иммунный ответ на раздражение бронхов, курение (в том числе вэйпинг) могут отрицательно сказаться на результатах анализов.
Какие факторы могут еще исказить результат?
Помимо вышеперечисленных, существуют еще некоторые факторы, способные повлиять на результат. Их следует принимать во внимание лечащему врачу, который будет оценивать результат анализа. К таким факторам относится прежде всего беременность, при которой обычно отмечается низкий уровень иммуноглобулина . Кроме того, снизить концентрацию IgA способны обширные ожоги, почечная недостаточность, препараты, понижающие иммунитет и различные виды облучения.
Среди факторов, повышающих содержание иммуноглобулина А, следует отметить некоторые лекарственные препараты (главным образом антипсихотики, противосудорожные, антидепрессанты и пероральные контрацептивы), прививки, сделанные менее 6 месяцев назад, а также чрезмерные физические, умственные и эмоциональные нагрузки непосредственно перед сдачей крови.
В некоторых случаях дефицит иммуноглобулина А связан со специфической особенностью организма пациента – у него вырабатываются антитела на собственный IgA-белок. Такие пациенты подвержены высокому риску поражения аутоиммунных заболеваний и инфекций. Кроме того, существует риск развития анафилактической реакции при переливании крови или трансплантации донорских органов.
Нормы содержания иммуноглобулина А
В связи с тем, что с рождения наша иммунная система несовершенна, у младенцев некоторое время собственный IgA не вырабатывается организмом, а поступает с молоком матери (это одна из причин, почему грудное вскармливание так важно на ранних сроках). Норма иммуноглобулина А у детей младше года составляет 0,83 г/л.
Как видно из нормативов, у взрослого человека не только самая высокая верхняя граница допустимой нормы, но и самая большая вариабельность показателей. Они могут быть связаны как с индивидуальными особенностями организма, так и с действием каких-либо раздражителей и ненамного варьироваться даже в течение одного дня.
Если иммуноглобулин А повышен
Если содержание иммуноглобулина А выходит за рамки верхней границы, т.е. иммуноглобулин А повышен – то что это значит? Повысить содержание IgA могут многие болезни. Среди основных причин – инфекции, поражающие кожу, бронхи, легкие, кишечник, половые органы и органы мочевыделения. Кроме того, частой причиной повышения иммуноглобулина А являются различные новообразования, в том числе злокачественные.
Высокую концентрацию IgA может показать при муковисцидозе, заболеваниях печени, системных аутоиммунных заболеваниях. Срок жизни иммуноглобулинов этого класса составляет примерно 6-7 дней, и обнаружение повышенной концентрации IgA в крови означает, что воспалительный процесс либо существует в организме на момент анализа, либо присутствовал не ранее недели назад. Если показатели анализа пограничные, то повторную пробу проводят через неделю, исключив вероятные факторы искажения результатов.
Если иммуноглобулин А снижен
Иммуноглобулин А понижен, если иммунная система организма дала сбой и не вырабатывает достаточное количество белков для защиты. Такая ситуация складывается при ВИЧ, удалении селезенки, . Другие заболевания, которые могут вызвать снижение IgA – , хронические болезни дыхательной системы, толстой кишки, почек. Помимо этого, снижение иммуноглобулина А может объясняться врожденными особенностями организма, о которых уже говорилось ранее в тексте.
Избирательный иммунодефицит иммуноглобулина А встречается среди населения более часто по сравнению с другими видами иммунодефицитов. Сам по себе он часто протекает бессимптомно, оставляя только косвенные намеки в виде часто рецидивирующих инфекционных заболеваний или аллергических реакций. Резко заявить о себе заболевание может в ситуации стресса для организма – смене климатических условий, режима питания, при беременности и родах, гормональном сбое, сильном эмоциональном стрессе.
Пациенты, у которых содержание иммуноглобулина А недостаточно, могут испытывать различные аллергические реакции или заболеть астмой. Самые распространенные симптомы, который испытывает человек с избирательным дефицитом иммуноглобулина А – это анафилактический шок при контакте с ранее безопасными раздражителями, повышенная чувствительность дыхательной системы, а также нарушение мочеиспускания. Реже встречаются кишечные расстройства, воспаления конъюктивы глаза и болезни легких и бронхов.
Точная причина возникновения избирательного дефицита иммуноглобулина А неизвестна. Выдвигаются различные гипотезы, среди которых врожденные особенности (полученные наследственно или в результате случайной мутации), длительный стресс, плохие социальные условия (в частности, недостаточное питание), отравление опасными веществами и онкологические заболевания.
Оценка полученных результатов
Проведение анализа крови на содержание иммуноглобулина А в среднем занимает 2-3 дня с момента сдачи анализа. Исследование стоит недорого, в пределах 200 рублей (цены могут меняться в зависимости от конкретной лаборатории). Для адекватного и полного представления о состоянии пациента помимо анализа на иммуноглобулин А проводят анализы и на другие иммуноглобулины: E, G, M.
Помимо выяснения содержания иммуноглобулинов, для полного представления о состоянии иммунной системы пациент должен сдать анализы на общую формулу крови, лейкоцитарную, СОЭ, белковые фракции в сыворотке. Если у лечащего врача есть основания подозревать какое-то конкретное заболевание, то на его усмотрение назначаются и другие, дополнительные анализы. Иными словами, сам по себе анализ на содержание IgA малоинформативен, он представляет ценность только будучи вписанным в полноценное обследование.
Наряду с гипогаммаглобулинемией, которая может проявляться в форме иммунодефицита трех основных классов Ig, были описаны состояния, связанные с селективным дефицитом одного из классов Ig или с комбинированным дефицитом. Как показали наблюдения, вариабельный дефицит Ig может обнаруживаться у 0,5% обследуемых в клинике больных. Очень часто данное состояние обозначают как дисгаммаглобулинемию, однако этот термин используют и при описании других форм дефицита Ig.
В соответствии с существующим представлением о нормальном онтогенезе возможны следующие ситуации:
А) полное отсутствие типичных В-клеток, либо утрата или «маскировка» В-клеточного маркера (около 25% всех случаев);
Б) В-клетки присутствуют, но не превращаются в Ig-продуцирующие клетки явного дефицита Т-клеток (поликлональные активаторы неэффективны - эндогенный дефект);
В) В-клетки могут даже продуцировать Ig, но не секретировать их (дефект гликозилирования). На клетках отсутствует EBV-рецептор;
Г) нарушение дифференцировки В-клеток in vivo; in vitro эффективны поликлональные активаторы. В отдельных случаях обнаруживаются циркулирующие ингибиторы;
Д) ИД гуморального звена, опосредованные нарушением активности Т-супрессоров (около 20%). Переходные формы к нарушениям, обозначенным в пункте «г».
На экспериментальной модели было показано, что массивная супрессорная активность может в качестве вторичного эффекта привести к В-клеточному дефициту. По всей вероятности, речь идет о гипогаммаглобулинемии как о вторичном явлении. Была сделана попытка использовать высокие дозы преднизолона (свыше 100 мг в день) для лечения больных гипогаммаглобулинемией с высокой активностью клеток-супрессоров. В отдельных случаях был получен клинический эффект. Супрессорная активность Т-клеток может проявляться на разных стадиях В-клеточного созревания (дифференцировка пре-В-клетки через фазу Fc в mlg-положительную В-клетку, дифференцировка В-клетки в плазматическую клетку) и, вероятно, при воздействии на плазматическую клетку. Экспериментальные исследования и клинические наблюдения при селективном дефиците IgA свидетельствуют о том, что клетки-супрессоры могут отличаться по способности вызывать дефицит определенного класса Ig (специфические Т-супрессоры). Совершенствование наших знаний позволит в будущем разработать патогенетическую классификацию этих состояний.
Селективный дефицит IgG встречается относительно редко. Он проявляется в форме недостатка одного или нескольких субклассов IgG. Известные к настоящему времени дефекты соответствуют определенным генетическим нарушениям, в частности, могут быть результатом реаранжировки генов. При этом гены, контролирующие синтез субклассов Ig, локализуются на хромосоме 14. Наиболее часто определяют дефицит IgG2 + IgG4 (отчасти в комбинации с IgA). Был описан также дефицит в форме IgGi,2,4 + IgA1. При селективных дефицитах IgG4 отмечают, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, однако, как и при селективном дефиците IgG3, IgG1 и IgG2, клинические симптомы могут не проявляться. Дефицит IgG2 наблюдали у больных в сочетании с атаксией - телеангиэктазией и серповидно-клеточной анемией. Указанные дефекты обычно упускают при диагностике, так как концентрация общего IgG соответствует норме.
Нередки первичные дефициты IgG, обусловленные недостаточной степенью гетерогенности молекул IgG (дисгаммаглобулинемия).
Дефицит IgG при одновременно высоком уровне IgM. У части больных с дефицитом IgG обнаруживают значительный подъем уровня IgM, в ряде случаев до 10 г/л. При этом концентрация IgA может быть уменьшена или соответствовать норме. У всех пациентов снижается резистентность к инфекционным заболеваниям, в частности, это проявляется в виде рецидивирующего бронхита и пневмонии . Дефект может быть как врожденным (сцепленный с полом иммунодефицит с гипер-IgM), так и приобретенным. Данное состояние описано преимущественно у мальчиков. Семейный анамнез показал, что снижение продукции Ig может оказаться наследуемым признаком. Кроме того, в отдельных случаях дефицит IgG может быть результатом поражения плода вирусом краснухи.
Гистологическое исследование демонстрирует довольно гетерогенную картину. Наряду с нормальными морфологическими данными у части больных обнаружены уменьшение количества плазматических клеток и ряд других нарушений. Плазматические клетки были ШИК-положительными, что объясняется высоким содержанием углеводного компонента на фоне значительного количества молекул IgM. Зародышевые центры в ряде случаев обнаруживаются, но могут и отсутствовать особенно при врожденных формах. У некоторых больных отмечена инфильтрация плазматическими клетками стенки кишечника, желчного пузыря, печени и других органов. Иногда гиперплазия лимфоидных элементов является наиболее выраженным признаком. Чаще, чем при других гуморальных формах ИД, проявляются аутоиммунные расстройства. Анализируя полученные данные, одни авторы указывают на дефект центральных органов, другие - на частичное нарушение синтеза молекул Ig. Обсуждая вопрос о сочетании дефицита IgG с высоким уровнем IgM, большинство исследователей полагают, что в данном случае нарушен механизм обратной связи между синтезом IgM и IgG. Заместительная терапия глобулином в отдельных случаях приводила к нормализации уровня IgM. Экспериментальную модель данного состояния воспроизводили на цыплятах, бурсэктомированных после вылупления. У подобных кур часто развивался дефицит IgG при избыточной продукции IgM.
Сочетание дефицита IgG и IgA с высоким уровнем IgM было описано в качестве передающегося по наследству, рецессивного синдрома. Нередко дефект синтеза Ig сопровождается гемолитической или апластической анемией , тромбопенией и лейкопенией. Указание на дефект гемопоэтической стволовой клетки. Лимфатические узлы демонстрируют нарушение структуры В-клеточной, тимуснезависимой зоны. EBV-стимулированные клеточные линии экспрессируют только mlgM и mlgD. В отдельных случаях секретируется мономер IgM. У части больных обнаружен ограниченный дефект в Т-зависимой зоне.
Селективный дефицит IgA. В известной мере вызывает удивление тот факт, что при скрининге нормальных сывороток с определенной частотой (0,03-0,97%) может выявляться дефицит IgA (<50 мг/л) у клинически здоровых лиц. Очевидно, этот дефект может быть компенсирован при иммунном ответе как за счет локального синтеза Ig другого класса, так и посредством транссудации секреторного IgA через слизистые оболочки. Детальные исследования показали отсутствие IgG2 и увеличение мономерного IgM. Частота инфекционных осложнений составляет примерно 15%. У части больных обнаруживают энтеропатию. Сторонники одной теории предполагают ассоциацию данного дефекта с нарушением защитных свойств слизистой оболочки, согласно другой - определенную роль играет процесс беспрепятственного всасывания ряда антигенов, к примеру лекарственных препаратов, что приводит к интрамуральным реакциям иммунных комплексов, в частности при толерантности к глутенину. При биопсии слизистой оболочки кишечника на фоне нормальных морфологических данных было обнаружено значительное количество IgM-продуцирующих плазматических клеток при ограниченном числе плазматических клеток, секретирующих IgA. Были описаны сопутствующие заболевания, такие как ревматоидный артрит , системная красная волчанка и гемосидероз легких , однако без указания на возможные причины этих нарушений. При анализе 150 клинических случаев селективного дефицита IgA было установлено, что в 18% случаев встречался ревматоидный артрит, в 7 - СКВ, в 6 - тиреоидит, в 4 - пернициозная анемия, в 3 -хронически прогрессирующая форма гепатита. Половине обследованных больных был поставлен диагноз аутоиммунного заболевания. Довольно часто выявляют преципитирующие антитела к белкам, содержащимся в сыворотке и молоке жвачных животных. С помощью специфической козьей сыворотки к IgA человека можно распознать замаскированный IgA или убедиться в его отсутствии. Примерно у 40% больных были обнаружены циркулирующие антитела анти-IgA, что можно объяснить анафилактической реакцией больного на переливание крови или плазмы. По этой причине необходимо использовать для гемотрансфузии многократно отмытые эритроциты. Большинство авторов отводят анти-IgA значительную роль в патогенезе (угнетение продукции IgA). Приблизительно в 35% случаев выявляют анти-IgG, в отдельных случаях - анти-IgM. Содержание mIgA-несущих клеток в периферической крови в целом незначительно отличается от нормы; очевидно, нарушается процесс преобразования В-клетки в IgA-продуцирующую клетку, что может ассоциировать с активацией «классоспецифичных» клеток-супрессоров. Поскольку В-клетки обнаруживаются в периферической крови больных с дефицитом IgA, то можно предположить, что признаком нарушения зрелых В-клеток служит одновременное присутствие на них а-цепей, что несовместимо с нормальной характеристикой зрелой В-клетки. Известны данные о присутствии в цитоплазме а-цепей. В некоторых случаях с помощью стимуляции лимфоидных клеток митогеном лаконоса in vitro удается вызвать продукцию и секрецию IgA.
Данные о наследовании дефицита IgA противоречивы. В большинстве сообщений отсутствуют указания на возможность генетически обусловленного дефекта, частота его в семьях свидетельствует как об аутосомно-доминантном, так и рецессивном типах наследования. Наиболее часто обнаруживают аномалии хромосомы 18, в частности делецию ее длинного плеча и другие нарушения. Частота соответствия дефекта у детей и родителей свидетельствует о возможной патогенетической роли трансплацентарного переноса антител класса IgA.
Дефицит секреторного IgA может быть обусловлен нарушением синтеза секреторного компонента, к тому же получены данные о нарушении процесса миграции IgA-секретирующих В-клеток в слизистой оболочке. В этих случаях концентрация сывороточного IgA поддерживается на нормальном уровне.
Селективный дефицит IgE. Определение концентрации IgE стало возможным только в последние годы. Вероятно, по этой причине дефицит IgE был описан лишь в некоторых клинических случаях. Первыми появились сообщения о пациентах с тяжелым инфекционным поражением слизистых оболочек. Скрининг нормальных сывороток позволил установить, что дефицит IgE характерен также и для практически здоровых лиц. Атаксия - телеангиэктазия в 70-80% случаев сопровождается дефицитом IgE (нередко в сочетании с дефицитом IgA), при «селективном» дефиците IgA - примерно в 40%. У больных с врожденной или приобретенной гипогаммаглобулинемией (нарушение синтеза) дефицит IgE отмечен даже более чем в 90% случаев.
Селективный дефицит IgM по частоте занимает второе место после селективного дефицита IgA. Низкий уровень IgM может быть наследуемым признаком. Причина заболевания связана с нарушением механизма иммунорегуляции и некоторыми дефектами структуры IgM. Среди характерных отличий в первую очередь следует назвать низкую резистентность организма к бактериальным и вирусным инфекциям. Интерпретация довольно сложна, так как продукция IgM является нормальной переходной стадией к секреции Ig этого класса. В данном случае эта фаза, контролируемая определенной аранжировкой генов, подавляется или оказывается пропущенной. Среди сопутствующих инфекций особо следует назвать менингококковый сепсис. Вторичный дефицит IgM был описан при глютен-энтеропатии. При соблюдении соответствующей диеты процесс становится обратимым.
Болезнь Giеdiоn-Schеideggeг. При этой аномалии полностью отсутствуют IgA и IgM, в то время как концентрация IgG в норме или несколько снижена. Ни в одном из описанных случаев не отмечена повышенная чувствительность к инфекционным заболеваниям. У больных с нормальным уровнем IgG все же обнаружен частичный функциональный дефект. Уже в первой публикации было указано на отсутствие иммунного ответа к определенным антигенам, что получило наименование «иммунопарез». Это наблюдение, а также тот факт, что большинство больных с селективным дефицитом IgA или IgM были резистентны к инфекционным поражениям, свидетельствуют о том, что IgG принадлежит решающая роль в защитном иммунитете и что он может функционально компенсировать дефицит Ig других классов. При биопсии лимфатических узлов были получены неравноценные данные: в ряде случаев гистологическая картина соответствовала норме, у других больных отмечено отсутствие плазматических клеток и зародышевых центров.
Дефект L-цепей. При этом заболевании нарушена продукция x-L-цепей. В отдельных случаях дефект может передаваться по наследству. Так, в одном случае имели место соответствующие гены, но отсутствовала mPHK. Аналогичное нарушение А,- или двух вариантов L-цепей до сих пор не описано. Отсутствие одного из вариантов L-цепей обычно не приводит к заметным клиническим проявлениям, так как концентрация Ig не снижается до критического уровня, однако нередко это нарушение сочетается с другими патологическими процессами. Признаком дефекта L-цепей служит дисбаланс в системе.
66. Селективный дефицит IgA.
Почти у 2/3 пациентов с селективнымIgA-дефицитом заболевание протекает бессимптомно в течение всей жизни. Наличие сопутствующих иммунных дефектов у пациентов с дефицитом IgA может способствовать возникновению рецидивирующих инфекций. Эти сопутствующие иммунные дефекты включают дефицит субклассовIgG, дефекты образования специфических антител против белков и полисахаридиых антигенов вакцин, дефекты маннозосвязывающеголектина. У пациентов с манифестацией симптомов возникают рецидивирующие вирусные инфекции. Инвазивные инфекции, такие, как септицемия и менингиты, не характерны. У пациентов с селективным дефицитом IgA повышен риск возникновения аутоиммунных заболеваний и малигнизации. Заболевание у больных протекает нетяжело, что может быть обусловлено компенсаторным увеличением секреции IgM. Клинические проявления данной формы ПИД манифестируют в основном в раннем детском возрасте. В дальнейшем происходит нормализация уровня IgA. Следует отметить, что аллергические и аутоиммунные заболевания у таких больных протекают «классически».
Наиболее частые клинические проявления - рецидивирующие и хронические заболевания дыхательных путей и ЛОР-органов (отиты, синуситы, бронхиты, пневмонии), причем в большей степени выражена чувствительность больных к вирусным, а не к бактериальным инфекционным заболеваниям. Инфекции органов дыхания редко переходят в хронические формы. Характерная особенность этого вида иммунодефицита - наличие заболеваний пищеварительного тракта (например, целиакии, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, гипертрофического гастрита, дисбактериоза). При недостаточном содержании секреторногоIgA создаются предпосылки к развитию аллергических и аутоиммунных заболеваний.
В зависимости от преобладания той или иной симптоматики выделяют следующие варианты селективной недостаточности IgA:
атопический;
с поражением дыхательных путей;
с поражением пищеварительного тракта;
аутоиммунный;
бессимптомный (случайная лабораторная находка).
Синопульмональные инфекции . Рецидивирующие синопульмональные инфекции - наиболее частый симптом, связанный с селективнымIgA-дефицитом. Инфекции вызывают экстрацеллюлярные инкапсулированные бактерии, например Haemophilusinfluenzae, Streptococcuspneumoniae. Рецидивирующие средние отиты и синопульмональные инфекции выявляются чаще у пациентов, имеющих одновременно низкий уровень IgG (особенно IgG2 у детей).
У пациентов с сочетанным IgA-дефицитом и дефицитом субклассовIgG нарушен гуморальный ответ на белковые и полисахаридные антигены, что является фактором риска развития хронической легочной патологии и бронхоэктазов. У 5,3-14% больных с бронхоэктазами выявляют селективный дефицит IgA.
Заболевания пищеварительного тракта . У пациентов с селективнымIgA-дефицитом повышен риск развития некоторых заболеваний, в том числе лямблиоза, нодулярной лимфоидной гиперплазии, целиакии, колитов. У 50% пациентов выявляют преципитирующие антитела к антигенам коровьего молока, и у большинства пациентов циркулирующие иммунные комплексы в сыворотке появляются спустя 15-60 мин после употребления молока.
Аутоиммунные нарушения . Отсутствие IgA обусловливает проникновение перекрестно реагирующих антигенов в циркуляцию и инициацию аутоиммунных реакций, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную гемолитическую анемию, ревматоидный артрит, СКВ, тиреоидит, витилиго. У пациентов часто выявляют аутоантитела к тиреоглобулину, эритроцитам, тиреоидныммикросомальным антигенам, базальной мембране, клеткам гладкой мускулатуры, панкреатическим клеткам, нуклеарным протеинам, кардиолипину, коллагену, адреналовым клеткам.
Важно отметить, что в определенной подгруппе больных с селективным дефицитом IgA вырабатываются анти-IgА-антитела, способные индуцировать трансфузионные реакции, причем эти антитела могут существовать и у бессимптомных пациентов. В связи с этим таким пациентам введение препаратов крови (на основе иммуноглобулинов, а также плазмы) противопоказано до проведения тестирования на наличие сывороточных анти-IgA-аутоантител. При неконтролируемом введении иммуноглобулиновых препаратов, содержащих IgA, возможно образование иммунных комплексов и развитие иммунокомплексной патологии.
Аллергия . У пациентов с селективным дефицитом IgA выявлена связь с аллергическими заболеваниями, такими, как бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница, атопический дерматит и пищевая аллергия.
Малигнизация . У пациентов с селективным дефицитом IgA в более старшем возрасте может быть повышен риск развития желудочно-кишечной и лимфоидной малигнизации.
Диагностический критерий - снижение у пациентов старше 4 лет уровня сывороточного IgA меньше 0,07 г/л при нормальном содержании IgG и IgM и исключении других причин гипогаммаглобулинемии.
Диагностически значимы:
Изолированное снижение уровня IgA в сыворотке (меньше 0,05 г/л) при нормальном уровне других изотипов иммуноглобулинов у детей старше 1 года, отсутствие IgAl и IgA2. Уровень IgM и IgG в норме. Однако у некоторых больных выявляют дефицит IgG2;
Если уровень IgA находится в пределах от 0,05 г/л до 0,2 г/л, то диагностируют частичную недостаточность IgA; нормальное количество Т-лимфоцитов и их субклассов;
Обычно нормальное количество В-лимфоцитов (CD19\CD20);
Нормальное количество NK-клеток (CD16 CD56).
У пациентов с дефицитом IgA, особенно при отсутствии секреторногоIgA, необходимо исследовать уровень субклассовIgA. У некоторых пациентов селективная недостаточность IgA может прогрессировать с развитием в дальнейшем ОВИН. Необходим длительный регулярный мониторинг содержания иммуноглобулинов (в том числе у бессимптомных пациентов).
Определение аутоантител (антинуклеарных, антитиреоидных и др.).
При пищевой непереносимости или мальабсорбции необходимо аллерготестирование и определение антител к молоку и антиглутеновыхIgG-антител.
Лечение . Пациентам с бессимптомным селективным дефицитом IgA постоянное лечение не требуется. Пациентам с проявлениями инфекционных заболеваний назначают с профилактической целью антибиотики. Интенсивное антибактериальное лечение проводят у всех больных во время возникновения инфекционного заболевания. Пациентам не противопоказана рутинная иммунизация. Заместительная иммуноглобулиновая терапия противопоказана, когда у больного выявляют аутоантитела против IgA. Следует учитывать тот факт, что избирательный дефицит IgA относится к некорригируемым первичным иммунным дефектам. Лечебные мероприятия сводятся к симптоматической терапии инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний. Иммунотропные препараты назначают главным образом в связи с проявлением повышенной инфекционной заболеваемости.
Прогноз. У пациентов с селективнымIgA-дефицитом прогноз зависит от наличия сопутствующего дефекта специфических антител, аллергии или аутоиммунных заболеваний. Нередко бессимптомное течение заболевания может нарушаться в связи с действием внешних поражающих факторов, например, в стрессовой ситуации, при иммуносупрессии, химиотерапии и т.д
Частота. Является самой частой формой аномалии иммунной системы. Изолированный дефицит IgAу европейских народов встречается с частотой 1на 100 – 700 жителей.
Причины патологии не известны Патогенетической основой является нарушение процессов терминальной дифференцировки В-клеток. Существенным фактором является уменьшениеCD40 на В-лимфоцитах, что снижает возможности их кооперирования с Т-хелперами и АПК в инициации синтезаIgA.
Клинические прояления. Основными клиническими проявлениями селективного дефицитаIgAявляются рецидивирующие заболевания верхних и нижних дыхательных путей и ЖКТ (целиакия, неспецефический язвенный колит, болезнь Крона).
Диагностика - низкий сывороточныйIgA(до 5 мг/дл) в динамике при номальном содержании других иммуноглобулинов. Количество Т- и В-клеток в норме. Пролиферативная активность В-клеток в ответ на полисахариды, как правило, снижена.
ОВИД
(общий вариабельный иммунодефицит)
Представляет собойтотальный дефицит антител, характеризующийся стойким снижением суммарной концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови.
Частота: в популяции встречается с частотой 1: 25 000 человек.
Генетический дефект и патогенез. Дефектными при этой патологии являютсяICOS- молекула семейства иммуноглобулинподобных костимуляторов Т-клеток и белокCD19 участвующий в атигензависимой активации В-лимфоцитов. Заболевание сцеплено сHLA-B8 иHLA-DR3. Основным фактором патогенеза считается нарушение взаимодействия между Т- и В- клетками → нарушается активация и антигензависимой дифференцировки В клеток и переключения синтеза иммуноглобулинов.
Клинические проявления. Рекуррентные бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, тяжелая диарея, могут развиваться аутоиммунные заболевания.
Диагностика. Снижение сывороточной концентрации IgА, IgG, IgМ. Число В-лимфоцитов не изменено или несколько снижено. Снижена способность к выработке антител в ответ на иммунизацию.
Дефицит субклассов IgG
Иммунодефицит развивается при нарушении продукции любого субкласса. При этом компенсаторно увеличивается синтез других субклассов, а суммарное количество IgGможет оставаться в норме.
Наиболее часто встречается селективный дефицит IgG 4. Он может протекать бессимптомно. ДефицитIgG 2 может быть селективным или сочетаться с другими дефицитами. Характерным признаком является снижение резистентности пациентов к бактериальным инфекциям, поражающим преимущественно респираторный тракт. Одновременный дефицитIgG 2 иIgG 3 имеет высокую степень ассоциации с ювенильным диабетом, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, СКВ и атопической патологией. Для селективного дефицитаIgG 1 характерна высокая частота респираторных инфекций.
Гипер-IgM синдром
Тип наследования. В 70% случаев наследуется по сцепленному с Х-хромосомой рецессивному типу.
Генетический дефект и патогенез. В основе заболевания лежит дефект генаCD40-лиганда на Т-лимфоцитах, что нарушает их взаимодействие с В-клетками → нарушается переключение с синтезаIgMна образование других иммуноглобулинов.
Клинические проявления. Рецидивирующие пиогенные инфекции.
Диагностика. ГиперпродукцияIgM, на фоне снижения других классов иммуноглобулиновIgG,IgA.
Загрузка...
