Артеменко А.Р., Куренков А.Л., Мингазова Л.Р., Орлова О.Р., Сойхер М.Г.

В последние годы отмечается высокий интерес к проблеме хронической боли. Из-за ограниченных возможностей традиционных медикаментозных методов лечения и высокой частоты побочных эффектов используемых препаратов, неудовлетворенности многих пациентов результатами лечения, зачастую нежеланием регулярно принимать таблетки, учитывая большую длительность курсового лечения (до полугода и более), актуален поиск новых терапевтических и хирургических подходов к лечению хронической боли. Одним из принципиально новых направлений среди терапевтических методов является использование препаратов ботулинического токсина типа А .

Токсин ботулизма — это белок, который является потенциальным нейротоксином и вырабатывается анаэробными бактериями Clostridium botulinum . В больших дозах ботулотоксин способен вызывать диффузные мышечные параличи, вегетативные нарушения с вероятным летальным исходом, что наблюдается при ботулизме. Однако токсин, введенный в виде лекарственного препарата в очень низких дозах в отдельные мышцы или локальные кожные зоны, оказывается уникальным средством лечения различных двигательных и вегетативных расстройств, а также коррекции мимических морщин.

В 2000 году мировое неврологическое сообщество назвало ботулинический токсин «загадочной молекулой века», в связи с эффективным его применением для лечения самых разных заболеваний в последние десятилетия и, вероятно, одновременно вспоминая о тысячелетней истории борьбы с ним.

Известно 8 серологических подтипов ботулинического токсина (А, В, С1, С2, D, E, F, G). Вызвать ботулизм у человека могут серотипы А, В, Е, F и G, но самым сильным является токсин типа А. Поэтому ботулинический токсин типа А (БТА) — первый и наиболее широко используемый в клинической практике серотип.

Основная точка приложения БТА — пресинаптические терминали холинэргических синапсов, в том числе нервно-мышечных. В зоне инъекций токсин блокирует высвобождение ацетилхолина из пресинаптических терминалей аксона путем расщепления синаптосомальных транспортных белков (тип А блокирует SNAP-25) и вызывает дозозависимую локальную мышечную релаксацию. Процесс пресинаптического расщепления транспортных белков ботулотоксином является необратимым и занимает в среднем 30-60 минут, а миорелаксация наступает через несколько дней. Через 1-2 месяца после инъекции начинают отрастать новые терминали от блокированных аксонов и образуются новые функционально активные синапсы (спраутинг), также постепенно восстанавливается исходный синапс. Этим объясняется обратимость лечебного эффекта инъекций БТА через 2-6 месяцев. Полное окончание эффекта возникает при восстановлении нервно-мышечной передачи и прекращении спраутинга.

Локальность воздействия БТА, возможность введения в любую доступную мышцу, хорошая переносимость лечения, безопасность, отсутствие системных побочных эффектов и большая продолжительность действия, доказанные на основе строгих научных исследований, определяют терапевтическую ценность ботулотоксина .

Сегодня известно более 100 потенциальных показаний для терапевтического применения БТА. Опубликованы сотни научных статей и руководств, посвященных клиническому использованию ботулотоксина, в основном при лечении заболеваний и состояний с повышенным тонусом или спазмом скелетных и гладких мышц. Наиболее изучено применение БТА при фокальных дистониях, спастичности, ДЦП, гипергидрозе, гиперфункциональных мимических морщинах .

Хотя БТА изначально использовался для заболеваний, проявляющихся повышенным мышечным тонусом, его аналгетический эффект был отмечен уже давно . У многих пациентов аналгетический эффект появляется раньше и длится дольше, чем воздействие на мышечную гиперактивность. Уменьшение боли может наблюдаться и при отсутствии миорелаксирующего эффекта. Исследования последних лет показали эффективность БТА при различных болевых синдромах, включая различные виды первичных головных болей, боль в спине, боли при «хлыстовых» травмах, миофасциальных болевых синдромах, миогенной дисфункции височно-нижнечелюстного сустава, хронических болях в крупных суставах (внутрисуставное введение БТА), при синдроме локальной алопеции с цефалгией (cephalalgic alopecia areata ), вторичных головных болях при цервикальной и краниальной дистониях, тригеминальной и постгерпетической невралгиях, хронической лицевой боли при гиперактивности жевательных мышц, хронических тазовых болях у женщин при спазме мышц тазового дна и др. .

Природа аналгетического действия БТА при болевых синдромах остается не до конца ясной. Обсуждаются следующие механизмы действия БТА .

1. Ослабление длительного мышечного сокращения мышц в зоне инъекций БТА приводит к декомпрессии афферентных окончаний мышечных ноцицепторов (болевых рецепторов) и кровеносных сосудов мышц; снижается высвобождение различных веществ, приводящих к сенситизации мышечных ноцицепторов . В результате происходит устранение мышечных триггеров приступов боли — локальных болезненных мышечных участков, «работающих» как постоянные или потенциальные триггеры приступов. Этот механизм очень важен, особенно для такого распространенного хронического заболевания как мигрень, поскольку постоянная избыточная импульсация от перикраниальных мышц (мышечный стресс) сегодня считается одним из провоцирующих факторов приступов головной боли, наравне с известными сенсорными стимулами (шум, свет, запахи).
2. Снижение (нормализация) активности мышечных веретен при устранении избыточного мышечного сокращения и, как непрямое следствие, снижение боли. При этом изменение активности супраспинальных проекций афферентов мышечных веретен приводит к изменению активности чувствительных систем на уровне ЦНС. Этот механизм обсуждается как проявление нейропластичности ЦНС в ответ на «повреждение» афферентного входа.
3. Ретроградный транспорт БТА и/или его метаболитов в ЦНС. В экспериментах на животных моделях показана модуляция высвобождения метионин-энкефалинподобных веществ в стриатуме, субстанции Р и энкефалина в спинном мозге и ядрах шва (in vitro) и глютамата (in vivo) .
4. Подавление высвобождения не только ацетилхолина, но и других нейротрансмиттеров, таких как CGRP, субстанция Р, что позволяет модулировать сенсорный афферентный поток.
5. Подавление нейрогенного воспаления — важного фактора патогенеза болевых синдромов.

Таким образом, локальное введение ботулотоксина типа А приводит к длительной миорелаксации, разрывается патологическая «цепь» мышечный спазм-боль- спазм. При расслаблении мышцы прекращается активация периферических ноцицепторов и, соответственно, импульсация по болевым С-волокнам и Аd-волокнам, что приводит к снижению гипервозбудимости периферических ноцицептивных нейронов в тригеминальном ганглии или спинальных ганглиях, таким образом влияя на периферическую сенситизацию. При миорелаксации также снижается афферентный поток от мышечных веретен по неболевым чувствительным Аb-волокнам.

Такое уменьшение афферентного потока по болевым и неболевым чувствительным волокнам приводит к снижению возбудимости нейронов ядра тройничного нерва (головные и лицевые боли) или задних рогов спинного мозга и ядер тонкого и клиновидного пучков продолговатого мозга (соматические болевые синдромы), таким образом влияя на центральную сенситизацию. То есть в результате сверхдлительной миорелаксации БТА опосредованно влияет на состояние периферических и центральных ноцицептивных систем.

Головные боли

Головные боли являются одной из самых частых причин обращения за медицинской помощью. Первый вопрос, который необходимо разрешить врачу: является ли головная боль первичной, вторичной (симптоматической) или имеет смешанный характер? К счастью, только у 8% пациентов причиной головной боли являются тяжелые органические заболевания, часто опасные для жизни: опухоль, аневризма, черепно-мозговая травма, инфекция и другие. В подавляющем большинстве случаев пациенты страдают от первичных головных болей — заболеваний, не связанных со структурными поражениями или системными заболеваниями нервной системы, основным клиническим проявлением которых является головная боль (ГБ). Согласно Международной классификации головных болей 2004 года к ним относятся мигрень, головная боль напряжения, кластерная головная боль и другие тригеминальные вегетативные (автономные) цефалгии, а также другие редкие первичные головные боли . Наиболее распространенными формами первичных ГБ являются мигрень и головная боль напряжения (ГБН).

История применения БТА для лечения головных болей начинается с эстетической медицины. В 1992 году пластический хирург William Binder впервые обратил внимание на регресс головных болей у пациентов, которым вводился БТА c целью коррекции мимических морщин. Это был старт нового направления в терапевтическом использовании БТА — лечения головных болей. Для медицины такой случай является уникальным, когда изначально «неврологический» препарат, со временем ставший популярным как высокоэффективное средство эстетической медицины, «вернулся» в неврологию с новыми показаниями для его применения.

Для лечения головной боли препараты ботулотоксина типа А обычно вводят в m. Procerus, билатерально в mm. Frontalis , Corrugator supercilii , Temporalis , Occipitalis и реже mm. Trapezius , Splenius capitis , Sternocleido?mastoideus . Используют две методики :

1. «фиксированных точек»;
2. «следуя за болью» («follow the pain»), когда выбор точек для инъекций зависит от локализации боли или мышечного напряжения.

Иногда используют комбинацию методик. Выбор методики зависит от жалоб пациента и данных врачебного осмотра. Методика «фиксированных точек» чаще применяется при мигрени, а методика «следуя за болью» — при головных болях напряжения и хронической мигрени, оба подхода используются при смешанных головных болях .

Препараты БТА разводятся стерильным физиологическим раствором по стандартной методике. Приготовленный раствор вводят шприцом с иглой диаметром 0,3 см. Для инъекций в область лица, головы и шеи лучше пользоваться шприцами с несъемными иглами. Общая доза БТА всегда определяется индивидуально и зависит от типа головной боли, тяжести симптомов, размеров тела, размеров областей инъекций (область головы или головы и шеи). Суммарная доза на одну процедуру для одного пациента варьирует от 1/3 до 2 флаконов препарата.

За последние 13 лет были выполнены 57 клинических исследований, из них 28 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований эффективности БТА при различных формах головной боли напряжения и мигрени, в которых приняли участие более 7500 пациентов . Таким образом, БТА является одним из наиболее изученных препаратов для профилактического лечения различных типов первичных головных болей.

Мигрень

Мигрень — одно из самых известных неврологических заболеваний, встречается во взрослой популяции со средней частотой 12% (6% у мужчин и 18% у женщин) и 4% в детском возрасте . Мигрень имеет характерную клиническую картину. Проявляется повторяющимися приступами пульсирующей ГБ умеренной или тяжелой интенсивности, длительностью 4-72 часа, преимущественно односторонней локализации (гемикрания), которая усиливается при обычной физической активности и обязательно сопровождается тошнотой (реже рвотой) и/или фотофобией, фонофобией. Возможны преходящие неврологические симптомы, которые обычно предшествуют приступу и длятся не более 60 минут (мигренозная аура). Такой тип течения в литературе для удобства условно называют «эпизодической» мигренью. Хотя в Международной классификации головной боли 2004 года такой нозологии нет, этот термин формально соответствует двум классификационным позициям — мигрень без ауры и мигрень с аурой .

Мигрень не является опасным для жизни заболеванием, однако значительно снижает качество жизни пациентов. Всемирной Организацией Здравоохранения мигрень включена в список 19-ти хронических заболеваний, в наибольшей степени нарушающих социальную адаптацию пациентов. Для выявления предикторов благоприятного ответа на БТА исследовались особенности клинической картины мигрени и параметры инъекций (дозы, схемы и кратность введения).

Оказалось, что предикторами являются длительность заболевания (при длительности мигрени до 30 лет — результаты лечения лучше), а также качественные характеристики ГБ (сдавливающая/стискивающая боль — imploding или боль в области глазницы — ocular ) .

Головная боль напряжения

Головная боль напряжения является самой распространенной формой первичных головных болей. Клиническая картина ГБН не такая яркая и специфичная, как мигрени, но имеет свои особенности. Как правило, ГБ монотонные, давящие, двусторонние, слабой или средней интенсивности, без вегетативных сопутствующих симптомов, не нарушают повседневную активность. История изучения возможностей БТА в лечении головных болей начиналась именно с ГБН . Однако контролируемые исследования последних лет показали относительно низкую эффективность БТА при данной нозологии . Вот почему отбор пациентов с ГБН необходимо проводить с особой тщательностью. Отвечают на лечение пациенты с хронической формой ГБН, имеющие напряжение перикраниальных мышц, без выраженных коморбидных психовегетативных и инсомнических нарушений.

Хронические ежедневные головные боли

Основной причиной обращения пациентов в специализированные Клиники головной боли являются не «классические» формы мигрени и ГБН с эпизодическими приступами, а ежедневные или практически ежедневные головные боли, которые составляют от 40 до 80% всех обращений. В популяции хронические ежедневные головные боли отмечаются в 3-5%. Однако по данным недавно проведенного в России исследования этот процент оказался значительно выше и составил 16,9% .

Термином хроническая ежедневная головная боль (ХЕГБ) обозначают гетерогенную группу заболеваний, основной характеристикой которых являются очень частые головные боли (более 15 дней в месяц). Выделяют первичные и вторичные формы ХЕГБ . Большинство пациентов этой группы имеют тяжелые ежедневные приступы головной боли, часто рефрактерные к лечению; типично наличие тревожных и депрессивных расстройств, что в совокупности определяет значительное снижение качества жизни этих людей. Более 90% пациентов с ХЕГБ изначально имели эпизодические первичные головные боли. Злоупотребление анальгетиками и другими средствами для купирования головной боли, что отмечается у большинства пациентов группы ХЕГБ (до 80%), сегодня рассматривается как один из важнейших факторов трансформации эпизодических головных болей в хронические ежедневные . Наиболее частыми формами ХЕГБ является хроническая мигрень (25-55%) и хроническая ГБН (47-70%).

Возможности ботулотоксина в лечении ХЕГБ все больше привлекают внимание исследователей в последнее время. Проведено 17 широкомасштабных исследований, в том числе 6 двойных слепых плацебо-контролируемых с общим числом пациентов более 4800 человек. Лучше отвечают на лечение БТА пациенты с хронической мигренью, имеющие преимущественно односторонние головные боли и напряжение перикраниальных мышц . Наилучшие результаты показаны при повторных инъекциях (курс из трех инъекций с интервалами 3-6 месяцев).

Другие редкие первичные головные боли

Имеются единичные сообщения об эффективности БТА в профилактическом лечении хронической кластерной ГБ, гипнической ГБ и монетовидной ГБ, рефрактерных к лекарственному лечению .

Таким образом, в настоящее время БТА наиболее часто используется в лечении различных форм первичных головных болей в следующих случаях:

• неэффективности стандартных схем лекарственной профилактической терапии;
• тяжелом течении мигрени (более 8 приступов в месяц);
• хронической мигрени и комбинированных ХЕГБ;
• при отказе пациента от ежедневного приема профилактических лекарственных препаратов;
• напряжении перикраниальных и шейных мышц.

Необходимо отметить, что каждое из вышеизложенных показаний в отдельности является достаточным для применения БТА.

Цервикогенная головная боль

Среди вторичных форм ГБ, с которыми наиболее часто сталкиваются практикующие врачи, цервикогенная ГБ занимает одно из лидирующих позиций. Этот вид ГБ возникает при различной патологии в шейном отделе, часто связан с «хлыстовой» травмой шеи в анамнезе. Инъекции производятся в m. Splenius capitis , m. Semispinalis capitis , m. Levator scapulae , m. Trapezius с одной либо двух сторон в триггерные точки. Из побочных эффектов не исключено нарушение разгибания шеи при чрезмерном ослаблении затылочной группы мышц .

ГБ при кранио-цервикальных формах фокальных дистоний

БТА безопасен и высоко эффективен в коррекции ГБ, связанной с кранио-цервикальной дистонией, когда препарат вводится в дозах и по схемам, определяемых основным диагнозом — конкретной формой фокальной дистонии краниоцервикальной области .

Использование препаратов БТА является принципиально новым направлением в профилактическом лечении головных болей. Контролируемые исследования показали достоверную эффективность метода в сравнении с плацебо, причем на терапию БТА различные формы мигрени откликаются лучше, чем ГБН.

Невралгии: тригеминальная, постгерпетическая, затылочного нерва

У пациентов с резистентными к фармакологическому лечению различными видами невралгий показан положительный эффект от лечения БТА. При тригеминальной невралгии препарат вводился в больших дозах на стороне боли в область челюстной дуги (zygomatic arch ); при постгерпетической невралгии — в зоне болей; при невралгии затылочного нерва — по методике аналгезирующих блокад. Дополнительное введение в традиционную лекарственную схему лечения инъекций БТА позволяло добиться положительной динамики и снизить тяжесть болевого синдрома .

Миофасциальные болевые синдромы (МФБС)

МФБС является одной из самых распространенных причин боли. Характерна острая или хроническая локальная мышечная боль, связанная с одной или множественными триггерными точками (ТТ) внутри выявляемого при пальпации «тугого тяжа» в мышце. ТТ — локальная зона исключительно высокой чувствительности, механическое раздражение которой вызывает интенсивную локальную и отраженную боль. При лечении МФБС инъекции производятся в ТТ, определяемые путем пальпации, по анатомическим ориентирам, иногда с применением инструментального контроля (ЭМГ, УЗИ, КТ), что особенно важно для регионов со сложной анатомией (предплечье), при глубоком расположении мышц (грушевидная, подвздошно-поясничная мышцы), при риске развития побочных эффектов (близость к гортани, магистральным сосудам).

Миофасциальный болевой синдром лица

Миогенная болевая дисфункция височно-нижнечелюстного сустава. Пациентам, страдающим лицевыми болями вследствие МФБС, БТА вводится в височные, жевательные, крыловидные мышцы, а также в мимические мышцы. Как правило, инъекции двусторонние, большая доза вводится на стороне боли, однако дозировки необходимо рассчитывать с осторожностью, поскольку чрезмерное асимметричное ослабление жевательной мускулатуры может усугубить суставную дисфункцию и окклюзионные нарушения .

Синдром верхней апертуры грудной клетки

БТА вводится в переднюю лестничную мышцу (в центральную часть) либо в малую грудную мышцу (две ТТ). Рекомендуется одновременное введение местного анестетика. Инъекции производятся в положении лежа с отведенной рукой. Основная ТТ располагается ближе к клювовидному отростку. Обязательна дополнительная инактивация ТТ в большой грудной мышце .

Синдром плече-лопаточной периартропатии

В миофасциальный синдром при плечелопаточной периартропатии, как правило, вовлечены m. Supraspinatus , m. Deltoideus , m. Subscapularis , m. Teres major . Инъекции БТА проводят в 2-5 наиболее заинтересованных ТТ, возможно одновременное введение до 5 мл местного анестетика. При вовлечении подлопаточной мышцы с ограничением отведения плеча, инъекции производят в 2-3 ТТ . При инъекциях в ТТ малой грудной, большой круглой, поднимающей лопатку и ромбовидную мышцы показан лучший эффект при адгезивном капсулите, чем при вращающей манжете плеча .

«Теннисный локоть»

Этим термином обозначают поражение мышц-разгибателей предплечья или латеральный эпикондилит, возникающие вследствие хронической травматизации при занятиях спортом. Однократное введение БТА в m. Extensor digitorum может значительно уменьшать болевые проявления более чем на трехмесячный период, однако у некоторых пациентов развивается слабость разгибания пальцев кисти .

Люмбалгия

При миофасциальных болях в поясничной области БТА вводится в грушевидную, подвздошно-поясничную, квадратную мышцу поясницы. Рекомендуется выполнять инъекции БТА в большом разведении (обычно в 4 мл физиологического раствора) и одновременно вводить до 8 мл анестетика .

Хронические боли при плантарных фасциитах

Введение БТА в две точки на стопе при плантарном фасциите приводит к значительному облегчению болевого синдрома и улучшению функции стопы на срок от 3 до 8 недель. .

Болевые синдромы при локальных мышечных спазмах

Тризм, Бруксизм, Хроническая лицевая боль при гиперактивности жевательных мышц

Пациенты, страдающие от скрежетания зубами и стискивания челюстей в период бодрствования и/или во время сна, встречаются в практике неврологов, стоматологов, ортодонтов и челюстно-лицевых хирургов. При хроническом течении длительное сокращение мышц челюстей вызывает развитие миофасциальных болей в жевательных мышцах и мышцах дна полости рта, стирание и разрушение зубов, дегенеративно-дистрофические изменения в височно-нижнечелюстном суставе, ограничение открывания рта. Обычно БТА вводится билатерально в три мышцы: m. Temporalis, Masseter, Pterygoi?de?us lateralis .

Хронические тазовые боли у женщин при спазме мышц тазового дна

Использование инъекций БТА у женщин со спазмом мышц тазового дна и хроническими тазовыми неменструальными болями, резистентными к традиционной консервативной терапии, приводило не только к ослаблению болей и напряжения мышц тазового дна, но и к значительной редукции диспареунии (половой холодности) .

Хронические боли в суставах конечностей (внутрисуставное введение БТА)

Имеются единичные сообщения о длительном обезболивающем эффекте внутрисуставного введения БТА у пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и псориатическим артритом, резистентными к традиционным лекарственным схемам терапии (пероральные и/или внутрисуставные), страдающими от хронических болей средней и тяжелой степени в пораженных суставах; а также эффективности повторных инъекций БТА. Длительность обезболивающего действия однократного введения БТА составляла от 3 до 12 месяцев .

В данном обзоре перечислены далеко не все данные, доказывающие анальгетическое действие БТА. Хочется еще раз подчеркнуть, что инъекции БТА как терапевтическое воздействие редко используются как монотерапия, чаще в составе комплексного лечения, что позволяет расширить возможности традиционных лекарственных и нелекарственных методик (лечебная физкультура, массаж и мануальная терапия, иглорефлексотерапия, физиотерапевтическое лечение, БОС/био?логическая обратная связь, психотерапия и другие). Результаты контролируемых клинических исследований и собственный опыт авторов показывает, что лечение БТА хорошо переносится пациентами, имеет минимальные побочные эффекты. Инъекции БТА должен проводить квалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от фирмы-производителя. Немаловажно, что инъекции можно проводить амбулаторно в условиях процедурного кабинета.

Для практикующих врачей, регулярно сталкивающихся с проблемой хронической боли, препараты БТА являются новым ценным лекарственным средством при лечении пациентов с тяжелым течением болевых синдромов.

Литература

1. Артеменко А.Р., Орлова О. Р. Ботокс (токсин ботулизма типа А) в профилактическом лечении мигрени. Лечение нервных болезней, 2004, Том 5, N. 2 (14), С. 14-18.
2. Артеменко А.Р., Орлова О. Р. Ботулинотерапия — новый подход к профилактическому лечению первичных головных болей. Практическая неврология (приложение к журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова), 2007, Выпуск 2, С. 45-49.
3. Куцемелов И. Б. Клинико-эпидемиологический анализ первичных головных болей взрослого городского населения. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2005, 25 с.
4. Мингазова Л. Р. Клинико-физиологический анализ и лечение миофасциального болевого синдрома лица. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2005, 25 с.
5. Мозолевский Ю. В. Ботокс возвращает на корт. Журнал «Теннис и гольф», 2000, № 3(6), С. 5.
6. Орлова О.Р., Яхно Н. Н. Применение Ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике, М.: Каталог, 2001, 201 с.
7. Орлова О. Р. Фокальные дистонии: клиника патогенез, лечение с использованием токсина ботулизма. Автореф. дисс. доктора. мед. наук, М., 2000, 48 с.
8. Солоха О. А. Неврологические аспекты синдрома плечелопаточной периартропатии. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2004, 20 с.
9. Abbott J.A., Jarvis S. K., Lyons S. D., Thomson A., Vancaille T. G. Botulinum toxin type A for chronic pain and pelvic floor spasm in women: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2006; 108(4): 915-923.
10. Aoki K. R. Evidence for antinociceptive activity of botulinum toxin type A in pain management. Headache 2003; 43 (Suppl 1): S9-15.
11. Arezzo J. C. Possible mechanisms for the effects of botulinum toxin on pain. Clin. J. Pain, 2002; 18: 125-132.
12. Babcock M.S., Foster L., Pasquina P., Jabbari B. Treatment of pain attributed to plantar fasciitis with botulinum toxin a: a short-term, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Am. J. Phys. Med. Rehabil, 2005; 84(9): 649-654.
13. Blumenfeld A.M, Binder W., Silberstein S. D., Blitzer A. Procedures for administering botulinum toxin type A for migraine and tension-type headache. Headache, 2003; 43(8): 884-891.
14. Brin M.F., Jankovic J., Hallett M. (Eds). Scientific and Therapeutic Aspects of Botulinum Toxin. Lippincott Williams & Wilkins, 2002, 507 p.
15. Cheng C.M., Chen J. S., Patel R. P. Unlabeled uses of botulinum toxins: a review, part 2. Am. J. Health Syst. Pharm. 2006; 63(3): 225-232.
16. Cutrer F.M., Pottelkow M. R. Cephalalgic alopecia areata: a syndrome of neuralgiform head pain and hair loss responsive to botulinum A toxin injection. Cephalalgia, 2006; 26(6): 747-751.
17. De Andres J., Cerda-Olmedo G., Valia J. C., Monsalve V., Lopez-Alarcon, Minguez A. Use of botulinum toxin in the treatment of chronic myofascial pain. Clin. J. Pain, 2003; 19(4): 269-275.
18. Diener H-C., Limmroth V., Katsarava Z. Medication-Overuse Headache. In: Goadsby P.J., Silberstein S. D., Dodick D. W. (eds.). Chronic daily headache for clinicians. London: BC Decker Inc, 2005: 117-128.
19. Dodick D.W., Mauskop A., Elkind A. H., DeGryse R., Brin M. F., Silberstein S. D. Botulinum toxin type a for the prophylaxis of chronic daily headache: subgroup analysis of patients not receiving other prophylactic medications: a randomized double-blind, placebo-controlled study. Headache, 2005; 45(4): 315-324.
20. Eross E.J., Gladstone J. P., Lewis S., Rogers R., Dodick D. W. Duration of migraine is a predictor for response to botulinum toxin type A. Headache, 2005; 45(4): 308-314.
21. Freitag F. G. Botulinum toxin type A in chronic migraine. Expert Rev. Neurother, 2007; 7(5): 463-770.
22. Gobel H. Botulinum toxin in migraine prophylaxis. J. Neurol, 2004; 251(Suppl. 1): 8-11.
23. Gobel H., Heinze A., Heinze-Kuhn K., Austermann K. Botulinum toxin A in the treatment of headache syndromes and pericranial pain syndromes. Pain, 2001; 91: 195-199.
24. Gobel H., Heinze A., Reichel G., Hefter H., Benecke R. Efficacy and safety of a single botulinum type A toxin complex treatment (Dysport) for the relief of upper back myofascial pain syndrome: results from a randomized double-blind placebo-controlled multicentre study. Pain, 2006; 125(1-2):82-88.
25. Headache Classification Subcommittee, International Headache Society. The international classification of headache disorders, 2nd edition. Cephalalgia, 2004; 24(Suppl. 1): 1-160.
26. Jakubowski M., McAllister P. J., Bajwa Z. H., Ward T. N., Smith P., Burstein R. Exploding vs. imploding headache in migraine prophylaxis with Botulinum Toxin A. Pain, 2006; 125(3): 286-295.
27. Kapural L., Stillman M., Kapural M., McIntyre P., Guirgius M., Mekhail N. Botulinum toxin occipital nerve block for the treatment of severe occipital neuralgia: a case series. Pain Pract, 2007; 7(4): 337-340.
28. Lipton R.B., Stewart W. F., Diamond S. et al. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache, 2001; 41: 646-657.
29. Liu H.T., Tsai S. K., Kao M. C., Hu J.S. Botulinum toxin A relieved neuropathic pain in a case of post-herpetic neuralgia. Pain Med, 2006; 7(1): 89-91.
30. Mahowald M.L., Singh J. A., Dykstra D. Long term effects of intra-articular botulinum toxin A for refractory joint pain. Neurotox. Res, 2006; 9(2-3): 179-188.
31. Martelletti P., van Suijlekom H. Cervicogenic headache: practical approaches to therapy. CNS Drugs, 2004; 18(12): 793-805.
32. Marziniak M., Voss J., Evers S. Hypnic headache successfully treated with botulinum toxin type A. Cephalalgia, 2007; 27(9): 1082-1084.
33. Mathew N.T., Kailasam J., Meadors L. Botulinum Toxin Type A for the Treatment of Nummular Headache: Four Case Studies. Headache, 2007; .
34. Ondo W.G., Gollomp S., Galvez-Jimenez N. A pilot study of botulinum toxin A for headache in cervical dystonia. Headache, 2005; 45(8): 1073-1077.
35. Rozen D., Sharma J. Treatment of tension-type headache with botox: a review of the literature. Mt. Sinai J. Med, 2006; 73(1): 493-498.
36. Schulte-Mattler W.J., Krack P. Treatment of chronic tension-type headache with botulinum toxin A: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter study. Pain, 2005; 109(1-2): 110-114.
37. Schulte-Mattler W.J., Wieser T., Zierz S. Treatment of tension-type headache with botulinum toxin: a pilot study. Eur. J. Med. Res, 1999; 4(5): 183-186.
38. Silberstein S. D. Chronic daily headache. JAOA, 2005; 105(Suppl. 2): 23-29.
39. Silberstein S. D. Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2000; 55: 754-762.
40. Silberstein S.D., Stark S. R., Lucas S. M., Christie S. N., Degryse R. E., Turkel C.C. Botulinum toxin type A for the prophylactic treatment of chronic daily headache: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin. Proc, 2005; 80(9): 1126-1137.
41. Song P.C., Schwartz J., Blitzer A. The emerging role of botulinum toxin in the treatment of temporomandibular disorders. Oral Dis, 2007; 13(3): 253-260.
42. Sostak P., Krause P., Forderreuther S., Reinisch V., Straube A. Botulinum toxin type-A therapy in cluster headache: an open study. J. Headache Pain, 2007; 8(4): 236-241.
43. Turk U., Ilhan S., Alp R., Sur H. Botulinum toxin and intractable trigeminal neuralgia. Clin. Neuropharmacol, 2005; 28(4): 161-162.
44. von Lindern J. J., Niederhagen B., Berge S., Appel T. Type A botulinum toxin in the treatment of chronic facial pain associated with masticatory hyperactivity. J. Oral Maxillofac. Surg, 2003; 61(7): 774-778.
45. Wheeler A. H. Botulinum toxin A, adjunctive therapy for refractory headaches associated with pericranial muscle tension. Headache, 1998; 38(6): 468-471.
46. Wong S.M., Hui A. C., Tong P. Y., Poon D. W., Yu E., Wong L. K. Treatment of lateral epicondylitis with botulinum toxin: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med, 2005; 143(11): 793-797.

• Обучение
• Публикации из журнала «Пластическая хирургия и косметология»
• Новости из журнала «Инъекционные методы в косметологии»

Ботулотоксин типа А (БТА)

Ботулинический нейротоксин типа A-гемагглютинин комплекс — нейротоксин, вырабатываемый возбудителями ботулизма бактериями Clostridium botulinum. Является лекарственным средством, влияющим на нервно-мышечную передачу.

Фармакологическое действие

Оказывает миорелаксирующее действие. Протеиновый комплекс, получаемый от Clostridium botulinum, состоит из нейротоксина типа, А и некоторых др. белков. В физиологических условиях данный комплекс распадается и высвобождается чистый нейротоксин. Молекула ботулинического токсина состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с мол.массой 100 тыс. Da) и легкой (с мол.массой 50 тыс. Da) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn2±зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 тыс. Da (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной (процесс занимает 30 мин). Второй этап - интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза.

После интернализации легкая цепь действует как цинкзависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25 , что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация. При внутримышечном введении развивается 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон, посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса, и ингибирование активности мышечных веретен, посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность la-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения и эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов (клинически это проявляется выраженным расслаблением мышц в месте инъекции и значительным уменьшением боли).

Наряду с процессом денервации, в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 мес после инъекции. При внутриклеточной инъекции в области локализации потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается гипергидроз на 6–8 мес.

Фармакокинетика

Ботулинический токсин в течение некоторого времени концентрируется в месте его внутримышечного введения, прежде чем попадает в системный кровоток. При введении в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает системных эффектов. Быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур. Выводится почками (в виде метаболитов).

Показания

Блефароспазм; гемифациальный спазм; паралитическое косоглазие; спастическая кривошея; локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет (в т. ч. детский церебральный паралич и спастичность).

Противопоказания

Гиперчувствительность, миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы (в т. ч. синдром Ламберта-Итона); инфекции мягких тканей в месте инъекции, одновременный прием аминогликозидов или спектиномицина, беременность, период лактации, детский возраст (до 2 лет).

Режим дозирования ботулотоксина типа А

Дозы и место введения определяются индивидуально для каждого пациента.

Побочные эффекты

Местные реакции: 2–5% - микрогематомы (до 7 дней), боль в месте инъекции (до 1 сут). Системные реакции при применении препарата в высокой дозе (более 250 ЕД): общая или местная слабость (в течение 7 дней), падения. При лечении блефароспазма, гемифациального спазма: птоз (15–20%), слезотечение (0.5–1%), редко - эктропион, кератит, диплопия, энтропион, экхимоз в мягких тканях глазного яблока. При инъекции в обе кивательные мышцы - дисфагия (2–5%). Как правило, указанные побочные эффекты не требуют дополнительной терапии и регрессируют в течение 1 мес после введения препарата.

Передозировка. Симптомы

Общая слабость, парез инъецированных мышц.

Лечение

Специфический ботулинический антитоксин эффективен в течение 30 мин после инъекции; при необходимости - реанимационные мероприятия.

Особые указания

Инъекции препарата должен проводить высококвалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от фирмы-производителя. Инъекции можно проводить амбулаторно в условиях процедурного кабинета. Перед назначением препарата следует принимать во внимание анатомические особенности и любые изменения вследствие прошедших хирургических операций. Не следует превышать рекомендуемые дозы и частоту приема. Осложнения после инъекции исключительно редки и могут наступить при травме иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов, трахеи) в случае неквалифицированного выполнения процедуры. Антитела к гемагглютинин-комплексу ботулинического токсина образуются у 1–5% пациентов после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение больших доз препарата (более 250 ЕД) через короткие промежутки времени (менее 2 мес), бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени).

В случае образования антител к ботулиническому токсину применяют другие серологические типы. Уменьшение частоты мигания вследствие инъекций препарата в круговую мышцу глаза может привести к стойкому повреждению эпителия и изъязвлению роговицы, особенно у пациентов с расстройствами n.faciales. Следует тщательно проверять чувствительность роговицы глаз ранее оперировавшихся пациентов, избегать инъекций в область нижнего века для предотвращения его выворачивания и активного лечения любого дефекта эпителия. Для этого могут потребоваться защитные капли, смазки, мягкие контактные линзы, наложение повязки на глаз или другие меры. Безопасность и эффективность препарата при лечении блефароспазма, гемифациального спазма и фокальных дистоний или спастической кривошеи у детей не определены. В настоящее время имеются данные об эффективности у пациентов с миофасциальным синдромом, головной болью напряжения, контрактурой мимических мышц, тризмом, бруксизмом, гиперкинетическими морщинами лица, ахалазией кардии, спазмом сфинктеров прямой кишки и мочевого пузыря, локальным гипергидрозом. При лечении спастичности у детей с детским церебральным параличом и идиопатической ходьбой на цыпочках ортопедическая коррекция, растяжение, физиотерапия повышают клинический эффект препарата.

Растворитель следует вводить аккуратно, посредством легких вращательных движений флакона порошок перемешивают с растворителем до получения прозрачного бесцветного раствора (грубое встряхивание и образование пены может привести к денатурации препарата). Если не наблюдается втягивания растворителя во флакон под действием вакуума, такой флакон следует уничтожить. После разведения раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8°С не более 4 ч до использования. Приготовленный раствор вводят с помощью стерильной иглы калибра 27–30. После инъекции шприцы и иглу следует уничтожить с помощью методов, предусмотренных для уничтожения биологических отходов. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие

Аминогликозиды, эритромицин, тетрациклин, линкомицин, полимиксин, а также лекарственные средства, снижающие нервно-мышечную проводимость, усиливают действие.

Источник - Википедия

Результаты целого ряда исследований свидетельствуют об эффективности применения ботулотоксина типа А в сочетании с другими косметическими процедурами. Инъекционное введение ботулотоксина типа А за 1 неделю до введения дермальных филлеров обеспечивает сохранность формы дермальных филлеров и пролонгирует аугментационный эффект (за счет расслабления мышц и за счет профилактики образования морщин).

Терапевтическое введение ботулотоксина типа А проявляет синергизм по отношению к другим методикам восстановления поверхности кожи и обеспечивает оптимальный эффект в плане устранения/уменьшения выраженности динамических морщин, в ряде случаев улучшая тонус и текстуру кожи. В одном исследовании было продемонстрировано, что восстановление поверхности кожи с помощью аблации IPL-лазером позволяло добиться более выраженного и продолжительного эффекта. Таким образом, на сегодняшний день ботулотоксин типа А включен в состав многих стандартов по выполнению косметических процедур, направленных на восстановление поверхности кожи.

В настоящее время синергический эффект ботулотоксина типа А и других омолаживающих процедур может быть использован для разработки терапевтических протоколов с использованием импульсной световой высокоинтенсивной лазерной системы. Так, в одном из проведенных исследований комбинированный эффект от IPL и от применения ботулотоксина типа А позволил добиться более выраженного эстетического эффекта (уменьшение выраженности «гусиных лапок», телеангиоэктазий, лентиго, уменьшение диаметра пор, а также улучшение текстуры кожи лица), чем применение исключительно IPL.

Резистентность к действию ботулотоксина

Образование антител

Различные типы ботулотоксина могут обладать иммуногенностью, в связи с чем, эти молекулы могут инактивироваться антителами. В состав молекулы ботулотоксина входят легкая и тяжелая цепи. Токсин встроен в белковый комплекс, защищающий центр связывания токсина до тех пор, пока не достигается pH, оптимальный для высвобождения токсина. Антитела к центру связывания на тяжелой цепи молекулы ботулотоксина препятствуют связыванию токсина с соответствующим рецептором, за счет чего эффекты ботулотоксина ингибируются. Имеются сообщения о выработке нейтрализующих антител у пациентов, которым в ходе лечения неврологических нарушений (например, церебральный паралич) вводились высокие дозы ботулотоксина. Важно понимать, что существует много типов антител, которые могут перекрестно связываться с молекулами ботулотоксина, однако лишь нейтрализующие антитела уменьшают эффективность ботулотоксина, что следует учитывать при назначении пациенту препаратов ботулотоксина. По определению антитела, нейтрализующие молекулы ботулотоксина типа А, не могут нейтрализовывать молекулы ботулотоксина типа В, и наоборот. Таким образом, при наличии в крови у пациентов антител к молекулам ботулотоксина типа А клинически может наблюдаться эффект от введения препаратов ботулотоксина типа В. По данной причине для удобства практикующим специалистам рекомендуется иметь в своем распоряжении несколько различных серотипов ботулотоксина.

Согласно текущим данным (эксперименты на мышах), частота антителоопосредованной резистентности к препаратам ботулотоксина составляет от 3 до 9,5% (в среднем около 5%). Единственным симптомом появления антител к молекулам ботулотоксина является уменьшение выраженности терапевтического ответа на последующие инъекции. При развитии антительной резистентности достигнуть требуемого эффекта можно за счет использования других серотипов ботулотоксина (F или В). Выделяют два типа терапевтической коррекции резистентности к препаратам ботулотоксина:

первичную коррекцию;

вторичную коррекцию.

При отсутствии терапевтического ответа на первую инъекцию ботулотоксина типа А делается вывод о первичном отсутствии ответа, однако причинами неэффективности ботулотоксина могут являться:

неверно выбранное место для инъекции;

неправильная методика выполнения инъекции;

недостаточная доза препарата ботулотоксина.

О иммуногенности можно предполагать с высокой долей вероятности в том случае, если у пациента больше не отмечается положительного эффекта от введения препаратов ботулотоксина типа А (вторичное отсутствие ответа) после ранее успешного курса инъекций ботулотоксина. Образующиеся антитела могут быть специфичными к нейротоксинному компоненту или же к нетоксиновому компоненту молекулы. Рекомендуемая тактика заключается в инъекционном введении 20 Ед. ботулотоксина в мышцы гипотенара или лба. Если у пациента отмечается положительный эффект от введения ботулотоксина, то спустя 1-2 недели после выполнения инъекции появятся признаки временной слабости в соответствующей мышце. Альтернативный (редко используемый) метод заключается в заборе крови для поиска антител к молекулам ботулотоксина. При вторичном отсутствии ответа решить проблему можно путем использования различных серотипов ботулотоксина (например, ботулотоксина В при наличии резистентности к ботулотоксину А).

Вероятность образования антител к препаратам ботулотоксина увеличивается под влиянием факторов риска (высокие дозы, короткие интервалы между инъекциями, болюсное введение препарата, а также юный возраст пациента). Образование антител к препаратам ботулотоксина можно предотвратить, если следовать ряду рекомендаций, в частности:

использование минимально возможных доз для достижения эффекта;

соблюдение интервала между инъекциями как минимум 1 мес. (оптимальный интервал составляет 3 мес.);

недопустимость выполнения инъекций по относительным показаниям.

Многие исследователи утверждают, что риск образования антител отчасти зависит от количества или от типа белков, являющихся компонентами токсина, а также от многих других факторов. При разработке менее иммуногенного продукта производители препаратов ботулотоксина попытались минимизировать влияние каждого из вышеуказанных факторов. Например, в исходной версии препарата Ботокс (выпускалась до декабря 1997 г.) содержалось больше белка, чем в современной версии данного препарата. Это позволяет уменьшить интенсивность образования антител. В Ксеомине содержится крайне невысокое количество бактериальных белков (0,6 нг), благодаря чему минимизируются вероятность возникновения, а также выраженность иммунного ответа. На сегодняшний день в литературе уже описаны случаи образования антител у пациентов, которым по косметическим показаниям назначались стандартные дозы препаратов ботулотоксина с комплексообразующими белками.

Побочные эффекты

Осложнения при инъекционном введении препаратов ботулотоксина развиваются редко, более того, эти осложнения являются временными и обратимыми. Чаще всего в месте(ах) выполнения инъекций появляются кровоизлияния. Устранить кровоизлияния или уменьшить их выраженность можно при помощи отказа от приема аспирина, НПВС, зеленого чая, витамина Е и других антикоагулянтов за 10 дней до выполнения инъекций. Согласно данным литературы, накладывание льда на кожу в месте предполагаемых инъекций уменьшает болевые ощущения в ходе самой процедуры, а также снижает вероятность образования гематом. В некоторых исследованиях было продемонстрировано, что после выполнения инъекций препаратов ботулотоксина в более высоких дозах (при наличии неврологических показаний) отмечаются гриппоподобные симптомы (Ботокс и Миоблок) и сухость во рту (Миоблок).

К наиболее серьезным побочным эффектам при инъекционном введении препаратов ботулотоксина в верхнюю часть лица относятся птоз и, в крайне редких случаях, диплопия или эктропион. Существенно снизить вероятность и выраженность временных побочных эффектов можно за счет точного введения препаратов ботулотоксина в соответствующие анатомические области, а также за счет безукоризненной техники выполнения инъекций. Многие эксперты утверждают, что у пациентов клиницистов, осваивающих методики выполнения инъекций ботулотоксина в верхнюю часть лица, частота побочных эффектов и нежелательных проявлений (в том числе опущения бровей) достигает 4%, тогда как по мере накопления опыта соответствующий показатель снижается до 0,5%.

Инъекционное введение препаратов ботулотоксина в подкожную мышцу шеи может осложняться появлением гематом, слюнотечения, опущения угла рта, слабостью мышц шеи и дисфагией. Также выполнение инъекций в данной области может приводить к опущению губы или к появлению асимметрии рта.

Терапевтическое введение препаратов ботулотоксина в ладони и стопы в рамках лечения гипергидроза может индуцировать временную слабость мышц. Это следует учитывать, когда приходится иметь дело с определенным контингентом пациентов, для которых сильная хватка кисти или ловкость пальцев важны в связи с особенностями профессиональной деятельности (теннисисты, пианисты). Пациенты должны быть своевременно информированы о всех возможных нежелательных проявлениях. Еще один немаловажный момент: в клинической практике описан один случай, когда назначение Ботокса усугубило течение злокачественной миастении (myasthenia gravis). Таким образом, применение препаратов ботулотоксина противопоказано при myasthenia gravis, при системной красной волчанке, а также при других аутоиммунных заболеваниях, характеризующихся нарушениями на уровне нервно-мышечных синапсов.

Единственным представителем препаратов ботулотоксина, содержащим лактозу, является препарат Диспорт. В литературе описан случай появления аллергической сыпи на фоне применения Диспорта у пациента с непереносимостью лактозы. Во избежание нежелательных реакций рекомендуется маркировать все шприцы, содержащие препараты ботулотоксина.

Инъекционное введение препаратов на основе экзотоксина типа А С. botulinum - это безопасный, быстрый и нетравматичный метод коррекции морщин, лифтинга бровей и лечения гипергидроза. В настоящее время эту косметическую манипуляцию выполняет огромное число специалистов во всем мире. Ежегодно на фармацевтическом рынке появляются все новые и новые лекарственные формы ботулотоксина. Несомненно, уже в ближайшем будущем нам следует ждать настоящего прорыва в сфере косметического применения ботулотоксина.

Клинико-фармакологическая группа:  

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

ОНЛС

АТХ:

M.03.A.X.01 Ботулинический токсин

Фармакодинамика:

Препарат является миорелаксантом. Молекула ботулинического токсина типа A состоит из двух цепей: тяжелой (с молекулярной массой 100 000 дальтон) и легкой (с молекулярной массой 50 000 дальтон), соединенных дисульфидной связью.

Тяжелая цепь обладает высоким сродством к специфическим рецепторам, локализованным на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь характеризуется Zn 2+ -зависимой протеазной активностью. Она специфична в отношении цитоплазматических участков синаптосомально-связанного протеина с молекулярной массой 25 000 дальтон (SNAP-25), принимающего участие в процессах экзоцитоза.

Первая стадия действия ботулинического токсина типа А заключается в специфическом связывании молекулы с пресинаптической мембраной.

Вторая стадия - проникновение связанного токсина в цитоплазму нейронов путем эндоцитоза. Внутри клетки легкая цепь проявляет Zn 2+ -зависимую протеазную активность, избирательно разрушая SNAP-25, что натретьей стадииприводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических окончаний холинергических нейронов.

Конечным результатом является продолжительная хемоденервация.

Клинически отмечается выраженное расслабление мышц, в которые была произведена инъекция. В деиннервированных мышцах происходит процесс реиннервации за счет формирования латеральных отростков нервных окончаний через 12 недель после инъекции, что приводит к восстановлению мышечных сокращений. Однако отростки эффективны частично и впоследствии регрессируют, в то время как первичная нейромышечная передача активируется.

Фармакокинетика:

Фармакологический эффект препарата развивается в месте инъекции. Доказано, что пресинаптический захват и ретроградный аксональный транспорт препарата из места введения незначителен.

В терапевтических дозах препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Антитела к ботулиническому токсину типа А могут формироваться после повторных инъекций в 1-5 % случаев. Продукции антител способствует введение больших доз препарата, а также повторное введение в малых дозах через короткие промежутки времени (менее 14 дней). При формировании антител к ботулиническому токсину типа А эффект от его дальнейшего применения может быть сниженным.

Показания:

Блефароспазм; гемифациальный спазм; цервикальная дистония (спастическая кривошея); фокальная спастичность запястья и кисти у пациентов, перенесших инсульт; паралитический страбизм (косоглазие); локальный мышечный спазм при детском церебральном параличе у детей в возрасте 2-х лет и старше; коррекция мимических морщин.

VI.G20-G26.G24.3 Спастическая кривошея

VI.G20-G26.G24.5 Блефароспазм

VI.G80-G83.G80 Детский церебральный паралич

VII.H49-H52.H50 Другие формы косоглазия

XVIII.R25-R29.R25.2 Судорога и спазм

Противопоказания:

Общие: доказанная гиперчувствительность к любому компоненту препарата; воспалительный процесс в месте предполагаемой инъекции (инъекций); острая фаза инфекционных заболеваний; беременность; лактация.

Для блефароспазма и коррекции мимических мышц : выраженный гравитационный птоз тканей лица; выраженные "грыжи" в области верхних и нижних век.

Беременность и лактация:

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Способ применения и дозы:

Коррекция мимических морщин

Раствор препарата (100 ЕД/2,5 мл) вводят иглой размером 30G.

По 4 ЕД вводят в 5 точек для инъекции: в musculus corrugator - 2 точки с каждой стороны, в musculus procerus - 1 точка. Общая доза составляет 20 ЕД.

Перед проведением инъекции необходимо плотно прижать большой и указательный пальцы к коже ниже края глазницы, чтобы препятствовать распространению препарата ниже этого уровня. При проведении инъекции иглу следует направлять вверх и медиально. Для снижения риска развития птоза необходимо избегать введения препарата вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко, особенно у пациентов с хорошо выраженной мышцей, опускающей верхнее веко. При введении препарата в musculus corrugator, инъекцию необходимо проводить в центральную часть мышцы, отступив не менее чем на 1 см выше дуги брови.

Сглаживание вертикальных мимических межбровных морщин происходит, как правило, в течение недели после процедуры. Эффект сохраняется до 4-х месяцев.

Интервал между процедурами должен составлять не менее 3-х месяцев. При отсутствии эффекта от введения препарата или снижении его выраженности после повторных инъекций, следует рекомендовать другие методы лечения.

Для всех показаний к применению

При неэффективности первой процедуры, то есть отсутствии значительного клинического улучшения, по сравнению с исходным состоянием, через 1 месяц после введения препарата, необходимо:

Клиническое подтверждение действия токсина на инъецированную мышцу (мышцы), которое может включать электромиографическое исследование, выполняемое опытным специалистом в специализированном отделении;

Анализ причин неэффективности процедуры, например, неадекватный выбор точек для инъекции, недостаточная доза, неправильная техника инъекции, признаки фиксированной контрактуры, слабость мышц-антагонистов, формирование токсин нейтрализующих антител;

Повторная оценка целесообразности лечения ботулиническим токсином типа А;

При отсутствии каких-либо нежелательных эффектов, связанных с первым введением препарата, при повторной процедуре должны быть соблюдены следующие условия: коррекция дозы с учетом анализа причин неэффективности предыдущей процедуры; электромиографический контроль; интервал между процедурами должен составлять не менее 3-х месяцев.

При отсутствии эффекта от введения препарата или снижении его выраженности после повторных инъекций, следует рекомендовать другие методы лечения.

Лечение цервикальной дистонии (спастической кривошеи)

Раствор препарата вводят иглой размером 25-30G/0,5-0,3 мм.

Прилечении спастической кривошеираствор препарата вводят в наиболее напряженные мышцы шеи в дозе не более 50 ЕД в каждую точку.

В грудино-ключично-сосцевидную мышцу вводят не более 100 ЕД препарата.

Суммарная доза препарата во время первой процедуры не должна превышать 200 ЕД.

При лечении спастической кривошеи препарат вводят в грудино-ключично-сосцевидную мышцу на стороне, противоположной ротации, и в ременную мышцу на стороне ротации.

В случаях, сопровождающихся подъемом плеча, препарат должен быть введен дополнительно в трапециевидную мышцу и мышцу, поднимающую лопатку, на стороне поражения.

При наклоне головы назад препарат вводят в ременные и трапециевидные мышцы с обеих сторон.

При наклоне головы вперед препарат вводят в грудино-ключично-сосцевидные мышцы с обеих сторон.

При последующем введении дозы препарата могут быть скорректированы в зависимости от предшествовавшего клинического результата и наблюдавшихся побочных эффектов.

Клиническое улучшение проявляется в течение первых двух недель после инъекции препарата. Наиболее выраженный клинический эффект достигается приблизительно через 6 недель после инъекции. Продолжительность клинического эффекта в среднем достигает 12 недель, после чего, при необходимости лечение может быть повторено. Интервалы между сеансами терапии менее 10 недель не рекомендуются.

При сложных формах кривошеи или слабом эффекте от лечения следует провести электромиографию мышц шеи для более точного установления локализации напряженных мышц.

Безопасность и эффективность препарата при лечении спастической кривошеи у детей в возрасте до 12 летне продемонстрированы.

Лечение локального мышечного спазма при детском церебральном параличе

Раствор препарата вводят иглой размером 23-26G/0,6-0,45 мм.

При лечении спастичности и эквино-варусной деформации стопы у детей с детским церебральным параличом раствор препарата вводят в 2 точки каждой головки икроножной мышцы (медиальной и латеральной). При гемиплегии препарат можно вводить в мышцы-сгибатели предплечья, при перекрещивании бедер - дополнительно в приводящие мышцы бедра. Суммарную дозу препарата на одну процедуру определяют из расчета 4-6 ЕД на кг массы тела и распределяют равномерно между всеми мышцами, в которые проводят инъекции. Общая доза не должна превышать 200 ЕД.

Клиническое улучшение проявляется в первые 7-14 дней после инъекции. Препарат вводят повторно при снижении выраженности клинического эффекта наполовину, но не ранее, чем через 3 месяца после предшествующей процедуры. Доза препарата подбирается таким образом, чтобы добиться как минимум 6-месячного интервала между процедурами. Улучшению клинического эффекта от инъекций препарата могут способствовать ортопедическая коррекция, растяжение мышц и физиотерапия.

Лечение фокальной спастичности запястья и кисти у пациентов, перенесших инсульт

Раствор препарата вводят иглой размером 25G, 27G или 30G в поверхностные мышцы и более длинной иглой в глубоко расположенные мышцы.

Для установления локализации мышц, вовлеченных в патологический процесс, можно использовать электромиографический контроль или методы стимуляции нервных волокон. Введение препарата в несколько точек может способствовать более равномерному распределению его в мышце, что особенно оправдано при введении препарата в крупные мышцы.

Подбор точной дозы препарата и числа точек для инъекции необходимо проводить индивидуально в соответствии с размерами, числом и локализацией вовлеченных в патологический процесс мышц, выраженностью спастичности, наличием локальной мышечной слабости и характером ответа пациента на предшествовавшее лечение.

Побочные эффекты:

Коррекция мимических морщин

Со стороны нервной системы: головные боли, парестезии.

Со стороны глаз: птоз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота.

Со стороны кожи: эритема, стянутость кожи.

Со стороны опорно-двигательной системы: мышечная слабость.

Общие реакции и реакции в месте введения: боли в области лица, отек места инъекции, экхимозы, боли в месте инъекции, раздражение кожи в месте инъекции.

Со стороны нервной системы: головокружения, парез мимической мускулатуры, паралич мимической мускулатуры.

Со стороны глаз: птоз, точечный кератит, лагофтальм, сухость в глазах, фотофобия, повышенное слезоотделение, трудность смыкания век, кератит, эктропион (выворот века), диплопия, энтропион (заворот века), снижение остроты и другие нарушения зрения, отек века, образование эрозий на роговице.

Со стороны кожи: сыпь/дерматит; общие реакции и реакции в месте введения; раздражение и отек кожи лица; утомляемость.

Передозировка:

Симптомы передозировки проявляются через некоторое время после инъекции. При случайном введении или проглатывании препарата, больной должен находиться под медицинским наблюдением в течение нескольких дней для выявления клинических проявлений и симптомов общей слабости или паралича мышц.

Больные с симптомами отравления ботулиническим токсином А (общей слабостью, птозом, диплопией, затруднением глотания и расстройством речи или парезом дыхательной мускулатуры) должны быть госпитализированы. Описан случай тяжелого генерализованного паралича мышц при передозировке препарата.

При параличе дыхательной мускулатуры требуется интубация и перевод на искусственную вентиляцию легких до улучшения состояния больного.

Взаимодействие:

При одновременном применении действие препарата потенцируют антибиотики группы аминогликозидов, полимиксины, средства, уменьшающие нервно-мышечную передачу (особенно курареподобные миорелаксанты).

Исследования по лекарственному взаимодействию не проводились. Клинически значимых случаев лекарственного взаимодействия не описано.

Особые указания:

Препаратотпускается, хранится и применяется в специализированных медицинских учреждениях. Препарат хранится в отдельной закрытой маркированной коробке в холодильнике.

Сразу же после проведения инъекций раствор препарата, оставшийся во флаконе или шприце, должен быть инактивирован раствором натрия гипохлорита (0,5 %). В качестве альтернативы, содержимое неиспользованных флаконов следует восстановить небольшим количеством воды, а затем автоклавировать. Все вспомогательные материалы, находившиеся в контакте с препаратом, должны быть утилизированы в соответствии с правилами уничтожения биологических отходов. Пролитый раствор препарата следует вытереть адсорбирующей салфеткой, пропитанной 1 % раствором натрия гипохлорита.

В случаях предшествующего лечению хирургического вмешательства в области лица, временной интервал между хирургической операцией и введением должен составлять не менее 3-х месяцев.

Как и при любом методе лечения, дающем ранее обездвиженным больным возможность вернуться к физической активности, пациента следует предупредить о важности восстанавливать активность постепенно.

Препаратследует использовать с осторожностью при выраженной слабости или атрофии в мышце, на которую направлено действие препарата. Препарат необходимо использовать с осторожностью при лечении больных с периферическими моторными нейропатическими заболеваниями (например, боковым амиотрофическим склерозом или моторной нейропатией).

Препарат следует использовать с крайней осторожностью и под постоянным контролем у пациентов с субклиническими или клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи, например при миастении или синдроме Ламберта-Итона; у этой группы больных повышена чувствительность к данному препарату, что может приводить к развитию выраженной мышечной слабости. Пациенты с нервно-мышечными заболеваниями могут составлять группу риска возникновения клинически выраженных системных эффектов, включая тяжелую дисфагию и нарушения дыхания, при введении обычных доз препарата. Лечение таких больных должно проводиться с осторожностью.

Блефароспазм

Редкое мигание, связанное с введением ботулинического токсина в круговую мышцу глаза, может приводить к возникновению патологических изменений роговицы. Следует тщательно изучить чувствительность роговицы глаз, которые были ранее оперированы, избегать введения препарата в область нижнего века для профилактики развития выворота века, а также активно лечить любые дефекты эпителиального покрова. Для этого могут использоваться капли с защитными свойствами, мази, терапевтические мягкие контактные линзы, закрытие глаза повязкой или другим способом.

В мягких тканях век легко возникают экхимозы. Для снижения частоты их появления необходимо легко надавить на место инъекции сразу после введения препарата.

Так как ботулинический токсин обладает антихолинергической активностью, он должен с осторожностью использоваться у больных с закрытоугольной глаукомой.

Цервикальная дистония (спастическая кривошея)

Пациенты со спастической кривошеей должны быть проинформированы о возможности развития дисфагии различной степени выраженности: от легкой до тяжелой. Дисфагия может сохраняться от 2-х до 3-х недель после введения препарата, было сообщено о случае сохранения дисфагии до 5 месяцев. Дисфагия может явиться потенциальной причиной аспирации, диспноэ, требующих интубации. В редких случаях возможно развитие аспирационной пневмонии с летальным исходом.

Частота дисфагии может быть уменьшена при сокращении дозы препарата, вводимой в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, до 100 ЕД и менее. Показано, что группу повышенного риска развития дисфагии составляют больные со сниженной массой мышц шеи, а также больные, которым препарат вводится в грудино-ключично-сосцевидные мышцы с обеих сторон. Развитие дисфагии связывают с проникновением токсина в мышечный слой стенки пищевода. Введение препарата в мышцу, поднимающую лопатку, может быть связано с повышением риска развития инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и дисфагии.

Дисфагия может вносить вклад в ограничение поступления в организм пищи и воды, что приводит к потере массы тела и дегидратации. Группу повышенного риска развития дисфагии после введения препарата составляют пациенты с субклинической дисфагией.

Паралитический страбизм (косоглазие)

Препарат не эффективен при хроническом паралитическом косоглазии. В сочетании с хирургическим лечением он вызывает лишь уменьшение контрактуры мышц антагонистов. Эффективность препарата при лечении страбизма более 50 призматических диоптрий, рестриктивного косоглазия, синдрома Дуэйна со слабостью латеральной прямой мышцы, вторичного косоглазия, вызванного избыточной хирургической резекцией мыщцы-антагониста, сомнительна. Для повышения эффективности лечения можно со временем прибегнуть к многократному введению препарата.

Во время введения препарата возможно проникновение иглы в глазницу с развитием ретробульбарных кровоизлияний, способных ухудшить кровоснабжение сетчатки, в связи с этим во время процедуры рекомендуется иметь в наличии инструменты для проведения декомпрессии глазницы.

Состояние паралича одной или более мышц глазного яблока может приводить к потере ориентации в пространстве, двоению в глазах. Выраженность симптомов можно уменьшить, закрыв пораженный глаз.

Коррекция мимических морщин

Редкое мигание, связанное с введением препарата в круговую мышцу глаза, может создавать условия для частых контактов роговицы с факторами внешней среды, возникновения дефектов эпителия и эрозий роговицы, особенно у больных с поражением VII пары черепных нервов.

Препарат необходимо с осторожностью использовать в следующих случаях:

При выраженной асимметрии лица;

При птозе, дерматохалазисе, глубоких рубцах;

У пациентов с плотной кожей или при отсутствии значительного сглаживания вертикальных мимических межбровных морщин при механическом растяжении кожи.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препаратспособен приводить к астении, мышечной слабости, головокружению и расстройствам зрения. В случае развития таких симптомов может создаваться опасность при управлении автомобилем или работе с движущимися механизмами.

Инструкции

БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН

Ботулинический токсин (ботулотоксин) является своеобразным миорелаксантом, так как при введении в мышцы вызывает локальный вялый паралич. Возможно подобрать дозу ботулинического токсина, в которой он приводит к расслаблению скелетных мышц, уменьшению или полному регрессу патологической мышечной активности, но существенно не влияет на выполнение активных движений.

Анаэробная бактерия Clostridium botulinum вырабатывает семь иммунологически различающихся нейротоксинов (А, В, С, D, E, F, G ). С 1989 г. ботулинический токсин типа А применяется в медицинской практике США. Он представляет собой одиночную полипептидную цепь с молекулярной массой 150 кДа. Под влиянием трипсина разрывается на тяжелую и легкую цепи с молекулярной массой соответственно 100 и 50 кДа.

Механизм миорелаксирующего действия ботулинического токсина обусловлен нарушением выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Его тяжелая цепь связывается с пресинаптической мембраной. Легкая цепь, проявляя свойства цинкзависимой протеазы (эндопептидаза), вызывает лизис белков, осуществляющих контакт синаптических везикул с пресинаптической мембраной. В результате нарушается выделение ацетилхолина в синаптическую щель к Н-холинорецепторам скелетных мышц.

Легкие цепи ботулинического токсина типов А и Е инактивируют белок SNAP-25 (англ. synaptosome associated protein). Легкие цепи ботулинического токсина типов В, D, F катализируют протеолиз синаптобревина-2 (VAMP; англ. vesicle associated membrane protein). Тип С воздействует на SNAP-25 и синтаксин. Как известно, SNAP-25 и синтаксин локализованы в пресинаптической мембране, синаптобревин связан с мембраной синаптических везикул. Выделение трофических факторов, депонированных совместно с ацетилхолином, не нарушается, поэтому даже при повторных инъекциях ботулинического токсина не развивается атрофия скелетных мышц.

Ботулинический токсин также снижает возбудимость a-мотонейронов спинного мозга и двигательных центров головного мозга. В ЦНС он проникает ретроградным аксональным транспортом после захвата через пресинаптическую мембрану нервно-мышечных синапсов. Кроме того, ботулинический токсин влияет на спинной мозг, изменяя афферентную импульсацию из расслабленных скелетных мышц.

Для медицинских целей ботулинический токсин типа А получают методом культивирования Clostridium botulinum с последующими ферментацией, очисткой, кристаллизацией и лиофильной сушкой. В состав препаратов ботулинического токсина входят макромолекулы гемагглютинина. Последний предохраняет токсин от протеолитического воздействия пепсина желудочного сока, но не повышает токсичность при парентеральном введении. Активность ботулинического токсина оценивают методом биологической стандартизации и выражают в мышиных единицах действия (1 ЕД вызывает гибель 50% мышей при внутрибрюшинном введении).

Кристаллический порошок ботулинического токсина (препараты БОТОКС, ДИСПОРТ) перед инъекцией в мышцы растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида. При блефароспазме и гемифациальном спазме допустимовведения ботулотоксина под кожу. Дозу препаратов выбирают в зависимости от объема и массы поврежденных мышц и желаемой степени их расслабления. Точность введения ботулинического токсина в глубокие или мелкие мышцы контролируют методом электромиографии. Ботокс в 3 - 5 раз активнее, чем диспорт.

Ботулинический токсин А применяют при следующих спастических состояниях поперечно-полосатой мускулатуры:

· блефароспазме (насильственные сокращения периокулярной лицевой мускулатуры);

· оромандибулярной дистонии (дистонические закрывание или открывание рта с нарушением жевания и речи);

· спастической дисфонии при дистонии гортани;

· гемифациальном спазме (сокращение мускулатуры половины лица);

· спастической кривошее;

· спастичности при детском церебральном параличе, рассеянном склерозе, инсульте, травмах головного и спинного мозга, нейродегенеративных заболеваниях;

· писчем спазме;

· треморе;

· дисфагии, обусловленной изолированным повышением тонуса сфинктера пищевода;

· первичном локальном гипергидрозе (потовые железы получают холинергическую иннервацию).

Улучшение после терапии ботулиническим токсином наступает у 70 - 90% пациентов. У них уменьшается боль, предупреждается формирование контрактур, подвывихов суставов, укорочения конечностей. Поданным электромиографии, тонус мышц начинает снижаться через 24 - 72 ч, но субъективное улучшение развивается только спустя 7 - 10 дней после инъекции. Лечебный эффект можно усилить с помощью электростимуляции скелетных мышц. Действие ботулинического токсина сохраняется на протяжении 2 - 6 мес, пока не сформируются новые нервно-мышечные синапсы.

Отсутствие терапевтического действия ботулинического токсина типа А обусловлено его инактивацией антителами. Побочные эффекты имеют местный характер и проявляются избыточным расслаблением мышц, расположенных близко к месту инъекции, а также изменениями на коже и болью. Они спонтанно проходят в течение нескольких дней. Больные субъективно могут ощущать общую слабость. В мышцах, расположенных дистальнее места инъекции, уменьшаются размеры мышечных волокон типа IIВ, но клинически это не проявляется. У части пациентов с блефароспазмом ботулинический токсин вызывает конъюнктивит, кератит, птоз, боль в месте инъекции, слезотечение или сухость глаза. При применении ботулинического токсина по поводу спастической кривошеи в 3 - 5 % случаев возникают выраженная слабость мышц шеи и дисфагия. Не исключена опасность аллергических реакций.

Препараты ботулинического токсина типа А противопоказаны при миастении, невральной амиотрофии, боковом амиотрофическом склерозе, лечении антибиотиками группы аминогликозидов, беременности. Грудное вскармливание необходимо прекратить на два дня после инъекции.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ЦНС

Большинство лекарственных средств, влияющих на функции ЦНС, воздействует на синаптическую передачу нервных импульсов. Информация о медиаторных системах головного и спинного мозга приведена в таблице 27.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА (ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ)

Наркоз (греч. паrkоо - делать оцепенелым, усыплять) - вызванное наркозными средствами бесчувственное, бессознательное состояние, которое сопровождается утратой рефлексов, снижением тонуса скелетных мышц, но при этом функции дыхательного, сосудодвигательного центров и работа сердца остаются на уровне, достаточном для продления жизни.

До открытия наркоза операции проводили только по неотложным показаниям (ампутация конечности в случае открытого перелома, дренирование абсцесса). Для обезболивания использовали этиловый спирт, продукты индийской конопли, опий. Хирургические вмешательства часто сопровождались болевым шоком и заканчивались гибелью пациента.

Введение наркоза в хирургическую практику в 40-е гг. XIX в. отвечало возрожденным идеям гуманизма и стало революционным событием в медицине.

Наркозные средства вводят ингаляционно и неингаляционным путем (в вену, мышцы, ректально). Ингаляционные наркозные средства должны удовлетворять ряду требований:

· быстрое наступление наркоза и быстрый выход из него без неприятных ощущений;

· возможность управления глубиной наркоза;

· адекватное расслабление скелетных мышц;

· большая широта наркозного действия, минимальные токсические эффекты.

Таблица 27. Медиаторы центральной нервной системы

Медиатор	Рецепторы	Агонисты	Антагонисты	Эффекторный механизм
ГАМК	ГАМК А (ИК) изоформы a, β, γ, δ, ό	Мусцимол Изогувацин	Бикукуллин Пикротоксин	Cl - проводимости ↓цАМФ
ГAMK B (G )	Баклофен	Саклофен	К + и Ca 2+ проводимости
Глицин	Субъединицы a и β (ИК)	β-Алании Таурин	Стрихнин	Cl - проводимости
Глутаминовая кислота Аспарагиновая кислота	АМРА (ИК) Glu 1-4 (ИК)	a-Амино-3-окси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота (квисквалат)		Na + и К + проводимости
Каинатные (ИК) Glu 5 - 7 (ИК)	Каиновая кислота		Na + и К + проводимости
NMDA 1,2A - D (ИК)	N-метил-D-аспартат	Кетамин Фенциклидин	Na + ,K + и Ca 2+ проводимости
NMDA с субъединицей NR2В(ИК)		Ифенпродил Элипродил
Glu 1-7 (G )			↓ цАМФ ИФ 3 /ДАГ
Ацетилхолин	Н (ИК) изоформы a 2-4 и β 2-4	Никотин Цитизин Эпибатидин	a-Бунгаротоксин	Na + ,K + иCa 2+ проводимости
M 1-5 (G )	Ареколин Оксотреморин	М 1:Пиренцепин М 2: Метоктрамин М 3: Гексагидросилади фенидол М 4: Тропикамид	М 1 , М 3 , М 5: ИФ 3 /ДАГ М 2 ,М 4:↓.цАМФ, К + проводимости
Дофамин	D 1-5 (G)	D 2 Бромокриптин	D 2: Сульпирид Метокло- прамид	D 1 D 5: цАМФ D 2: ↓цАМФ, K + и ↓Са 2+ проводимости
Норадреналин	a 1 A- D (G )	A ≥ HA Мезатон	Празозин	ИФ 3 /ДАГ
a 2A - С (G )	A ≥ HA Клофелин	Йохимбин
β 1-3 (G )	β 1:A = HA β 2: A >> HA β 3: HA > A	β 1:Атенолол β 2: Бутоксамин	цАМФ
Серотонин	5-HT 1A-F (G)			↓ цАМФ, К + проводимости
5-HT 2A-C (G)	Добутамин	Кетансерин Ритансерин	ИФ 3 /ДАГ
5-НТ 3 (ИК)	2-Метилсеротонин		Na + и К + проводимости
5-HT 4 - 7 (G )	5-HT 4: Рензаприд		5-НТ 4,6,7: цАМФ
Гистамин	H 1 {G)	2- (m-F-Фенилгистамин)	Димедрол Дипразин	ИФ 3 /ДАГ
H 2 (G)	Димаприт	Ранитидин	цАМФ
H 3 (?)	R-a-Метилгистамин	Тиоперамид
Вазопрессин	V 1 A, B .(G )			ИФ 3 /ДАГ
V 2 (G )	d Вазопрессин		цАМФ
Окситоцин	(G )	[Тир 4 ,Гли 7 ] Окситоцин		ИФ 3 /ДАГ
Тахикинины	NK 1 (G )	СубР>НК А >НК B		ИФ 3 /ДАГ
NK 2 (G)	НК А >НКв>СубР
NK 3 (G)	НКв>НК А >Су6Р	[Про 7 ] НК В
Холецистокинин	CCK A (G)	Х 8 >>Гастрин=Х 4	Девазепид Лорглумид	ИФ 3 /ДАГ
CCK B (G)	Х 8 >Гастрин=Х 4
Нейропептид Y	Y 1 (G)	[Про 34 ] нейропептид Y		↓ цАМФ, К + и ↓ Са 2+ проводимости
Y 2 (G)	Нейропептид Y 18 - 36
Нейротензин	(G )			↓ цАМФ, ИФ 3 /ДАГ
Опиоидные пептиды	µ(G ) (Метэнкефалин, β-эндорфин)	DAMG O Морфин	СТАР	↓ цАМФ, К + и ↓ Ca 2+ проводимости
k(G ) (Динорфин A )	Кетоциклазоцин	Nor-BNI
δ(G ) (Лей-энкефалин)	Дельторфин DPDPE	Налтриндол
Соматостатин	SPIF 1A-C (G )	SPIF 1A: Сеглитид		↓ цАМФ, К + и ↓Са 2+ проводимости
SPIF 2A,B (G)
Пурины	P 1 (A 1,2a,2b,3)(G)	Аденозин>АТФ	Кофеин Теофиллин Теобромин	A 1:↓цАМФ, К + и ↓Са 2+ проводимости А 2 : цАМФ
Р 2Х (ИК)	АТФ>аденозин	Сурамин	Na + ,K + nCa 2+ проводимости
P 2Y (G)	АТФ>аденозин	ИФ 3 /ДАГ
Анандамид 2-Арахидонил глицерол	Каннабиоидные СB 1 (G )	Δ 9 -Тетрагидроканнабиол		↓цАМФ, К + и ↓Са 2+ проводимости
Каннабиоидные СB 2 (G )		↓цАМФ
Ваниллоидные VR 1 (G )	Капсаицин Резинифератоксин		Na + nCa 2+ проводимости

Примечание: ИК - рецепторы ионных каналов (ионофоры); G - рецепторы, ассоциированные с G -белками; ИФ 3 - инозитолтрифосфат; ДАГ - диацилглицерол; НА - норадреналин; А - адреналин; СубР - субстанция Р; НК - нейрокинин; X - холецистокинин; DAMG О - энкефалин; СТАР - D-Фeн-Цис-Tиp-D-Tpп-Opн-Tpe-Пен-Tpe-NH 2 ; Nor-BNI - нор- биналторфимин; DPDPE - энкефалин; SPIF - фактор, ингибирующий освобождение соматотропного гормона.

Применение в современной анестезиологии средств ультракороткого действия для вливания в вену, сильных наркотических анальгетиков и миорелаксантов уменьшает актуальность первых трех требований. Принципиальное значение имеет только безопасность.

Активность ингаляционных анестетиков оценивают по минимальной альвеолярной концентрации (МАК). Доза, создающая 1 МАК, предотвращает у половины пациентов движения в ответ на хирургическое вмешательство.

Впервые ингаляционный наркоз был проведен в США. 10 декабря 1844 г. зубной врач из г. Хартфорда (штат Коннектикут) Хорас Уэллс присутствовал на представлении, которое давал заезжий лектор Гарднер Колтон. Среди трюков, продемонстрированных Колтоном, было вдыхание азота закиси (веселящего газа). Ученик местного аптекаря Кули после такой ингаляции пришел в сильное возбуждение, бегал по залу и поранил ногу. Уэллс обратил внимание на нечувствительность пострадавшего к боли. Вскоре Уэллс стал проводить безболезненное удаление зубов под наркозом азота закисью, а в январе 1845 г. демонстрировал газовый наркоз в хирургической клинике Гарвардского университета в Бостоне (штат Массачусетс). Демонстрация прошла неудачно, больной проснулся и чувствовал сильную боль. Уэллс подвергся несправедливым насмешкам врачей. Последовавшее вскоре успешное применение эфира для наркоза привело к временному забвению азота закиси.

В 1842 г. хирург Кроуфорд Лонг из г. Джефферсона (штат Джорджия) под эфирным наркозом безболезненно удалил опухоль на шее у больного Д. Венебла. Однако консервативно настроенная медицинская общественность юга США признала эфир очень токсическим веществом, его применение для наркоза было строго запрещено. Открытие Лонга было забыто, так как он не опубликовал результаты своих наблюдений.

Повторное открытие эфирного наркоза произошло в Гарвардском университете в Бостоне. Студент второго курса Уильям Мортон добывал средства на обучение и жизнь, работая дантистом. По предложению профессора химии Чарльза Джексона он исследовал наркозный эффект эфира на кошках, собаках и после серии успешных экспериментов - на добровольцах, которым безболезненно удалял зубы. 16 октября 1846 г. состоялась публичная демонстрация эфирного наркоза в хирургической клинике Массачусетского общего госпиталя. Операцию проводил известный хирург Дж. Уоррен. Как вспоминают врачи, присутствовавшие на операции, Мортон долго не появлялся. Уоррен был очень раздражен. Мортон объяснил опоздание необходимостью завершить изготовление аппарата для наркоза. Уоррен указал Мортону на лежащего на операционном столе больного Г. Эббота и произнес: «Сэр, ваш пациент готов». Мортон, окруженный враждебно настроенной публикой, спокойно начал наркотизацию. Через несколько минут у больного развился наркоз. Тогда Мортон уступил место хирургу со словами: «Доктор Уоррен, ваш пациент готов». Операция удаления опухоли шеи прошла безболезненно и без осложнений. Приятель У. Мортона Генри Бигелоу 18 октября опубликовал в «Бостонском медицинском и хирургическом журнале» статью об успешном применении эфира.

Эфир легко получают в чистом виде. Он горит, испаряется при температуре тела (34 - 35 °С), обладает достаточной для целей хирургии силой наркозного эффекта, существенно не нарушает дыхание, кровообращение, функции паренхиматозных органов. В настоящее время эфирный наркоз утратил популярность из-за раздражения дыхательных путей и опасных для жизни рефлексов.

Как только эфирный наркоз был признан великим открытием, началась двадцатилетняя борьба за приоритет между Уэллсом, Лонгом, Мортоном, Уорреном и Джексоном. Эта тяжба привела к разорению и трагическому концу людей, открывших наркоз. Уэллс в возрасте 39 лет покончил жизнь самоубийством, Джексон сошел с ума, а Мортон в 49 лет умер в полной нищете на улице Нью-Йорка, куда он приехал доказывать свои права на звание и доходы создателя наркоза. В Бостоне /Нортону поставлен памятник со словами: «Уильям Мортон, изобретатель и создатель анестезирующих ингаляций, кем боль в хирургии была предупреждена и уничтожена, до которого хирургия во все времена была ужасом, после которого наука получила управление над болью».

Хлороформ в 1847 г. был применен в Шотландии Джеймсом Симпсоном для обезболивания родов. Хлорэтил был введен в медицинскую практику также в 1847 г., фторотан - в 1956 г., энфлуран - в 1973 г., изофлуран - в 1981 г.

В России первую операцию (мастэктомия) с применением эфирного наркоза провел директор факультетской хирургической клиники Московского университета Федор Иванович Иноземцев 7 февраля 1847 г. Пациенткой была Е. Митрофанова. Корифеем российских сторонников «этеризации» при хирургических операциях стал директор госпитальной хирургической клиники Санкт-Петербургской медико-хирургической академии Николай Иванович Пирогов. Он впервые сконструировал наркозную маску (близкую современной) и применил эфир для наркоза в военно-полевых условиях. Во время русско-турецкой войны, в конце лета 1847 г., будучи на передовых позициях при осаде аула Салты (на юге Дагестана), Н. И. Пирогов провел с двумя помощниками 100 эфирных наркозов без осложнений. Великий русский хирург писал: «Россия, опередив Европу нашими действиями при осаде Салтов, показывает всему просвещенному миру не только возможность в приложении, но неоспоримо благодеятельное действие эфирирования над ранеными на поле самой битвы. Мы надеемся, что отныне эфирный прибор, также как и хирургический нож, будут составлять необходимую принадлежность каждого врача во время его действий на бранном поле». Совместно с физиологом Алексеем Матвеевичем Филомафитским Н. И. Пирогов провел экспериментальное исследование эфирного наркоза на собаках. Эти ученые установили, что эфир в первую очередь угнетает головной мозг, показали целесообразность ингаляции эфира в комбинации с кислородом. Спустя три недели после сообщения Симпсона, Н. И. Пирогов применил для наркоза хлороформ в сухопутном госпитале Санкт-Петербурга. Заслуги великого русского хирурга признаны во всем мире.

Анестезию ксеноном для масочного мононаркоза у двух пациентов впервые провели американские врачи S. G ullen и Е. G ross. В России первую попытку комбинированного эндотрахеального наркоза с включением ксенона предприняли в 1962 г. Л. Н. Буачидзе и В. Н. Смольников, однако длительное время сообщения

о применении ксенона вне области функциональной диагностики не публиковались, что было связано с его высокой стоимостью. Только в 1990 - 2001 гг., когда были усовершенствована технология производства инертных газов и накоплены мировые запасы ксенона, он широко вошел в клиническую практику анестезиологов.

Термин «наркоз» предложил американский хирург и поэт Оливер Венделл Холмс. На вопрос, кто из открывателей эфирного наркоза заслуживает приоритета, Холмс ответил игрой слов: «E (i) ther - эфир, каждый».