Инфекция HBV – одна из самых распространённых вирусных инфекций человека. По данным ВОЗ, более 25% населения уже были инфицированы HBV (обнаружение антител к НВsAg) и от 5 до 10% являются его носителями (по HBsAg). HBV высокоустойчив к внешним воздействиям и сохраняет инфекциозность при: комнатной температуре – 3 месяца, в холодильнике – 6 месяцев, в замороженном виде и в высушенной плазме – 15-25 лет, при автоклавировании – в течение 30 мин и при стерилизации сухим паром – 60 минут.

Основным резервуаром вируса в природе являются здоровые вирусоносители (5% населения) и больные хроническим гепатитом (5%), у которых показатель инфицированности окружающих составляет 25-50% в зависимости от активности процесса. Вирус часто проникает через неповреждённые слизистые и небольшие повреждения кожи и момент заражения остаётся неизвестным.

1. Ведущее значение в распространении HBV имеют парентеральные пути заражения:

А) оперативные вмешательства, чаще малые (стоматологические), инъекционная терапия, наркоманы, акупунктуры, экстракорпоральные методы очищения крови;

Б) эндоскопические исследования;

В) медицинские работники хирургического профиля, имеющие контакт с кровью и её компонентами;

Г) переливание крови и её компонентов (реже эритромассы), препаратов факторов свёртывания;

Д) бытовые процедуры – татуировки, проколы ушных мочек, пирсинг, маникюр, бритьё.

2. Большое значение имеют естественные пути передачи инфекции:

А) передача вируса половым путём является основной причиной инфицирования, наиболее частой в возрасте 16-25 лет, когда вероятна смена сексуальных партнёров;

Б) вертикальная передача вируса матерью-вирусоносительницей своему плоду во время родов (интранатальный период), редко трансплацентарное инфицирование, что диктует необходимость пассивно-активной иммунизации новорожденных от матерей с метками репликации вируса;

В) возможно инфицирование в постнатальный период с молоком и слюной, поэтому для диагностики вирусных заболеваний печени необходимо выявление меток инфицирования вирусом и заболеваний печени у родителей.

Выше перечисленное делает целесообразным вакцинацию всех новорожденных в постнатальный период вне зависимости от инфицирования матери.

Вирус гепатита В относится к группе гепаднвирусов, то есть гепатотропных ДНК содержащих вирусов. HBV состоит из поверхностного (HBs), ядерного (HBc) антигенов и.

Ядерный антиген (HBcAg) представляет собой главный белок нуклеокапсида и содержит две циркулярные нити ДНК, одна из которых неполная, поэтому HBV не способен к прямой репликации ДНК. При попадании в цитоплазму клетки вирусная ДНК достраивается вирусной ДНК-полимеразой (становится полной - двухцепочечной) и проникает в ядро, где транслируется под действием клеточной РНК-полимеразы с образованием полных РНК-копий генома. Они в свою очередь кодируют синтез ДНК и белка капсида в ядре, а гликопротеидов оболочки – в цитоплазме, то есть происходит репликация вирусов, которые покидают клетку.

Полная ДНК вируса содержит ген С, который кодирует синтез нуклеокапсида. Ген С имеет два локуса (промотора): собственно ген с, запускающий транскрипцию HBcAg и ген пре-с, кодирующий транскрипцию белка, превращающегося в HBeAg – сигнальный пептид. HBcAg, содержащий ДНК и ДНК-полимеразу, остаётся в основном в ядрах гепатоцитов вне хромосом (экстрахромосомно), где его можно обнаружить в поражённых клетках (биоптаты, лейкоциты) и покидает гепатоциты только в виде частиц Дейна – вирус HBV, поэтому в свободном состоянии он в крови не обнаруживается. HBeAg – сигнальный пептид – растворим, поступает в кровь и является количественным показателем репликации вируса. Помимо крови, HBeAg и HBV-ДНК выявляются в слюне, моче и семенной жидкости у мужчин. Однако, нередко обнаруживается мутация генома вируса с исчезновением гена пре-с, в связи с чем репликация вируса может продолжаться при прекращении продукции HBeAg, снижая информативность его отсутствия. Существует мнение, что HBe-отрицательные мутанты вызывают более агрессивное течение острого и хронического гепатитов и плохо поддаются лечению интерфероном.

Антитела к HBсAg (НВcAb) обнаруживаются приблизительно одновременно с цитолизом (его вызывают). НВcAb из класса иммуноглобулинов М свидетельствуют о репликации вирусов и длительное их сохранение (свыше 6 месяцев) предполагает хронизацию. НВcAb из класса иммуноглобулинов G могут сохраняться в течение многих лет после острого гепатита и у всех носителей, не свидетельствуя об активности процесса. HBeAb определяются в свободном состоянии после исчезновения НВeAg, что свидетельствует о прекращении репликации вируса и рассматривается как благоприятная иммунологическая динамика - обычно развивается длительная ремиссия хронического гепатита. HBeAb в составе иммунных комплексов играют большую роль в развитии васкулитов (гломерулонефрит, узелковый периартериит).

Внешняя оболочка вируса обозначается как НВsAg. Синтез белков оболочки вируса кодируется геном S, в котором выделяют 3 локуса: собственно ген S, при трансляции которого образуется главный белок оболочки и гены пре-S 1 и 2, кодирующих синтез прикрепительных белков. Прикрепительные белки (S1 и S2) участвуют в распознавании вируса рецепторами гепатоцитов и адгезии его на их поверхности. Они стимулируют образование вирусонейтрализующих антител (НВsAb), что используется при вакцинации. НВsAg определяется в плазме гепатоцитов, а также практически во всех биологических жидкостях: крови, сперме, вагинальной секрете, моче, слюне, желчи, грудном молоке, асцитической, синовиальной и спинномозговой жидкости. Он выявляется при остром гепатите и исчезает при реконвалесценции (через 3-6 месяцев). Сохранение его свыше 6 месяцев предполагает хронизацию процесса. У небольшой части он остаётся на долгие годы (фаза интеграции).

Антитела к HBsAg (HBsAb) обнаруживаются после исчезновения HBsAg, обычно сохраняются до конца жизни и имеют протективное действие, блокируя прикрепительный белок и проникновение вируса в клетку при реинфекции. HBsAb выявляются у 20-25% населения, свидетельствуя о перенесённом контакте с вирусом, реконвалесценции и стойком иммунитете, что не требует вакцинации. В настоящее время HBsAb появляются после вакцинации (рекомбинантный НВsAg), обеспечивая посредством блокады прикрепительного белка оболочки вируса поствакционный иммунитет, более стойкий у детей и менее – у взрослых (5-10 лет). Уровень HBsAb в этом случае определяет сроки ревакцинации. При изолированном НВsAg-носительстве (стадия интеграции) сферические и нитевидные частицы, состоящие только из белков внешней оболочки, содержат значительно меньше прикрепительных белков, чем в полных вирионах, поэтому в этом случае возможно выявление низкоаффинных антител к НВsAg в небольшом титре, не обладающих протективным действием и не препятствующих реинфекции и рецидиву.

При заражении НВV выделяют два типа процесса – репликация (размножение) и интеграция (встраивание) фрагментов ДНК вируса в геном клетки.

1. Репликация . При попадании HBV в кровь он прикрепляется к оболочке гепатоцита посредством прикрепительного белка (пре-S), что обуславливает его проникновение в клетку. Происходит трансляция с локусов ДНК вируса генов C и S на транскрипционную РНК с последующими репликацией вирусного генома и синтезом вирусных белков посредством клеточных ферментов. В ядрах гепатоцитов происходит репликация ДНК вируса, синтез HBcAg, а в цитоплазме – НВsAg. Установлен факт репликации вируса и вне печени: в клетках крови (лимфоциты, макрофаги), костном мозге, лимфоузлах, селезёнке, эндотелии, экзокринных (слюнные, молочные, поджелудочная) и эндокринных железах, почках, коже, сперматозоидах. Следовательно, доказательством репликации вируса, обуславливающей цитолиз, является обнаружение в крови HBV-ДНК (количественный метод), НВeAg (качественный метод), НВcAb из иммуноглобулинов М или НВcAg и HBV-ДНК в биоптатах и лейкоцитах.

2. Интегративный процесс лежит в основе антигеноносительства и персистенции вирусной инфекции при ХГ. Интеграции вируса всегда предшествует репликация. Судить о наличии интеграции при репликации с присутствием всех антигенных детерминант не представляется возможным. Она устанавливается лишь при прекращении репликации вируса и связанного с ней цитолиза. Интеграция обнаруживается чаще при длительной виремии, в связи с чем её вероятность увеличивается при затяжном течении (10% ежегодно). При интеграции происходит встраивание фрагментов ДНК вируса в ДНК клетки - такое состояние обозначается как хромосомное или интегральное. Фрагменты ДНК вируса (гены C и S) встраиваются в различные участки ДНК клетки дискретно. В этом случае полных форм вируса, способных к размножению (цитолизу) нет, но клеточная ДНК включает в себя информацию о репродукции структур вируса. То есть в стадии интеграции сохраняется риск инфицирования, когда интегрированная ДНК, попав вместе с клетками (лейкоциты, трансплантат) в организм реципиента, служит программой его репродукции.

Интеграция может быть представлена в двух вариантах:

А) трансляционный тип – происходит растормаживание (экспрессия) лишь встроенного гена S с его считкой (трансляций) на транскрипционную РНК и изолированным синтезом в цитоплазме клетки НВsAg с последующим поступлением его в кровь – НВs-антигенемия в виде сферических и нитевидных частиц. Возможно выявление в малом титре низкоаффинных антител к НВsAg, не обладающих протективным действием.

Б) нетрансляционный тип, когда в ДНК гепатоцитов не происходит экспрессии, а следовательно и трансляции интегрированных вирусных генов и в крови отсутствуют маркёры вируса, но в клеточном геноме обнаруживается интегрированная вирусная ДНК. Это определяет возможность инфицирования при переливании крови, её производных и при пересадке органов с отсутствием НВsAg.

Частотная характеристика перехода острого HBV–гепатита в хронический зависит от возраста. У новорожденных инфицирование чаще протекает бессимптомно, но и часто переходит в вирусоносительство (HBs-антигенемия) или в хроническую форму. У молодых, как правило, наблюдается развёрнутая клиническая картина (защитный цитолиз при нормальном иммунитете) с редким переходом в хронический. У взрослых и пожилых хронизация чаще. Особенно ухудшают прогноз сопутствующие заболевания и интоксикации (этанол, наркотики). Таким образом, хронический HBV–гепатит чаще развивается без указаний на острый. Реже – после острого.

Полная элиминация вируса (выздоровление) с исчезновением НВsAg и последующим иммунитетом (HBsAb) происходит у 85-90% инфицированных. HBs-антигенемия сохраняется в течение нескольких лет у 5%, а у 5-10% инфицированных – пожизненно. Дефекты гуморального (снижение продукции интерферона) и клеточного (ингибиция ответа лимфоцитов на интерферон) иммунитета ответственны на неспособность организма быстро элиминировать вирус, что способствует его интеграции и переходу острого гепатита в вирусоносительство или хронический. Существенную роль в хронизации гепатита B и его обострениях играют мутантные формы HBV, которые позволяют избегать иммунного надзора организма. Так появление HBe-отрицательных мутантов в течение 2 лет отмечено у 40% больных ХГ.

Антигеноносительство чаще наблюдается при бессимптомных и субклинических формах острого HBV–гепатита, так как меньшая выраженность иммунной защиты определяет и меньший защитный цитолиз: грудные дети, перенесшие HBV-инфекцию становятся HBs-носителями в 90% случаев, дети - в 20-30% и взрослые – в 5-10% случаев.

Большая частота бессимптомного HBs-носительства (более 1-2% населения Европы, США, 5% - в России и до 20% в Азии, Африке, Латинской Америке) требует разграничения так называемого здорового носительства от персистирующей HBV-инфекции – хронического гепатита в стадии ремиссии. К здоровым HBs-носителям ошибочно относят до 40% больных с хроническим гепатитом, поэтому все HBs-положительные, а также лица с цитолитическим и иммунновоспалительным синдромами должны подвергаться детальному обследованию, включая пункционную биопсию печени. Выявление иммунных (лимфо-макрофагальных) портальных и перипортальных инфильтратов свидетельствует о хронизации гепатита. У «здоровых» HBs-носителей в биоптатах печени могут выявляться изменения от минимальных до цирроза печени. Так у доноров с HBs-антигенемией в 2% случаев обнаружены морфологические признаки хронического гепатита.

Предполагается периодическая сменяемость фаз интеграции (ремиссии) и репликации (рецидива). В ряде случаев можно всё-таки выявить репликацию вируса в клетке современными высокочувствительными методами. Кроме того, понятие здорового вирусоносительства условно. Переход фазы интеграции в репликацию происходит вследствие активации (экспрессии) генома клетки при регенераторных процессах, сопровождающих повреждения печени при экзогенных (этанол) и эндогенных интоксикациях, а также при приёме гепатопротекторов. В этом случае дополнительно к экспрессии гена S происходит растормаживание всех локусов ДНК вируса, включая ген С, их трансляция на РНК с внутриклеточной репродукцией вирусных частиц и переходом в стадию репликации – рецидива. Возможна спонтанная сменяемость фаз. Аналогичной программой репродукции вируса в организме реципиента служит его ДНК, интегрированная в клетки крови или трансплантата донора. Переход интеграции в репликацию сопровождается цитолизом (как при остром HBV-гепатите).

Внепечёночные проявления HBV-инфекции, по-видимому, имеют иммуннокомплексную природу. Отложения ЦИК, состоящие из вирусных антигенов, антител к ним и комплемента выявляются в клубочках (гломерулонефрит), в мелких и средних артериях (узелковый периартериит). Кроме того, распространённое вирусное инфицирование ведёт к перемещению в поражённые органы лимфо-макрофагальных элементов с формированием лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарных инфильтратов, отражающих генерализацию иммунно-воспалительного синдрома. Реже встречается доказанное индуцирование вирусами гепатита B аутоагрессивных реакций вследствие инфицирования ими лимфо-макрофагальной системы (в частности Т-супрессоров) с приобретённым снижением толерантности к аутоантигенам.

Существенную роль в хронизации гепатита В и его обострениях играют мутантные формы HBV, которые позволяют избегать иммунного надзора организма. Так появление HBe-отрицательных мутантов в течение 2 лет обнаружено у 40% больных хроническим гепатитом.

Наличие вирусоносительства, даже в стадии интеграции, повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени) в 5-10 раз.

По определению ВОЗ, хронический гепатит (ХГ) — это хронический воспалительный процесс в печени, который длится на протяжении 6 месяцев и дольше. Хронический гепатит — это хронический рецидивирующий диффузный деструктивно-воспалительный процесс, морфологически характеризующийся персистенцией некрозов, воспалением, фиброзом при сохранении общей архитектоники печени.

Хронический вирусный гепатит В (ХВГВ) — прогрессирующее заболевание печени, вызванное вирусом гепатита В (HBV), одна из актуальных проблем медицины в связи с непрерывно увеличивающейся заболеваемостью, частым развитием неблагоприятных исходов (цирроз печени, гепатокарцинома) и высокой летальностью. По данным ВОЗ, 7% населения земного шара (более 400 млн чел.) являются носителями HBV.

HBV имеет высокую генетическую вариабельность из-за наличия этапа транскрипции в репликации с образованием прегенома. Чаще мутации происходят в участке гена, кодирующего синтез HBeAg. Замена гуанина на аденин в pre-core зоне HBV вызывает формирование участка ДНК, препятствующего считыванию информации и синтезу HBeAg. Мутировавший вирус «HBV минус HBeAg» ускользает от иммунной защиты, длительно сохраняется в организме, избегая элиминации. Мутации HBV приводят к повышению его патогенности и более тяжелому течению заболевания. В сыворотке крови одновременно с HBsAg выявляются ДИК-HBV. Мутантные штаммы HBV имеют особенный профиль серологических маркеров инфицирования (HBsAg при отсутствии анти-НВс, HBeAg и анти-НВе), полимеразная цепная реакция (ПЦР) определяет наличие ДНК-HBV.

В течении хронического вирусного гепатита B выделяют две фазы — репликативную и интегративную. В репликативной фазе происходит репликация ДНК-HBV и синтез HBcAg, HBeAg и HBsAg. Она определяет тяжесть поражения и контагиозность больных. Внепеченочная репликация приводит к генерализованной вирусной инфекции, системным проявлениям заболевания. В интегративной фазе происходит интеграция ДНК-HBV в геном гепатоцитов, в неактивном состоянии вирус сохраняется в ядрах. В этой фазе в крови отсутствуют ДHK-HBV, ДНК-полимераза, HBeAg, определяются анти-НВе (сероконверсия HBeAg в анти-НВе), HBsAg, могут быть выявлены антитела IgG к НВс.

При гепатитах наиболее важный диагностический и прогностический критерий — некроз паренхимы печени. Однако имеются две существенные особенности. Первая — в печеночной ткани отсутствуют некротизированные гепатоциты, а видны лишь участки печеночной дольки, замещенные мононуклеарными инфильтратами. Вторая — отсутствие полиморфноядерных лейкоцитов, стереотипной реакции на некроз во всех органах и тканях. Следовательно, основным механизмом гибели гепатоцитов при хронических поражениях печени, в том числе и при HBV-инфекции, является апоптоз. Характерным гистологическим признаком вирусного гепатита являются округлые гомогенные эозинофильные образования, часто содержащие пикнотические ядра. Гепатоциты в состоянии апоптоза называются тельцами Каунсильмена. В клетках в состоянии апоптоза, который является защитным механизмом, не происходит вирусной репликации.

Хронический вирусный гепатит В чаще имеет малосимптомное сглаженное течение. У большинства больных в течение 5-10 лет после инфицирования клинические симптомы отсутствуют. Первым в дебюте клинической картины чаще проявляется астеновегетативный синдром .Больные жалуются на слабость, быструю утомляемость, чувство усталости после ночного сна, головную боль, нервозность. Позднее возникают диспепсические расстройства. Появляются тяжесть в эпигастральной и правой подреберной областях, тошнота, горечь во рту, снижается аппетит. Важным объективным клиническим симптомом болезни является гепатомегалия . Край печени при пальпации часто болезненный, умеренно плотный, гладкий. Такое малосимптомное течение на протяжении длительного периода наблюдается у 65-70% больных с ХВГВ. У 30-35% заболевание протекает с более выраженной клинической картиной с ремиссиями и обострениями. Нередко появляются внепеченочные знаки. К ним относят телеангиэктазии, пальмарную и плантарную эритемы.

HBV может вызывать полиорганное поражение с разнообразными внепеченочными (системными) проявлениями. Выделяют две группы патогенетических механизмов их развития. К первой относят патологические изменения, развивающиеся в результате преимущественно реакций гиперчувствительности замедленного типа — миокардит, перикардит, артриты, миозиты, поражение легких (гранулематозы), синдром Шегрена. Вторая группа внепеченочных проявлений включает патологию, возникающую преимущественно вследствие иммунокомплексных реакций с повреждающим действием на стенки сосудов и развитием васкулитов. К клиническим вариантам внепеченочных проявлений при HBV-инфекции, связанных с образованием в тканях иммунных комплексов (ИК), относят: гломерулонефриты; артриты; ревматические полимиалгии; вторичные смешанные криоглобулинемии; папулезные акродерматиты.

Диагноз хронический вирусный гепатит В устанавливают при наличии клинико-лабораторной симптоматики хронического гепатита (гепатомегалия, спленомегалия, синдром цитолиза, холестаза, мезенхимальный воспалительный синдром) с использованием серологических маркеров HBV -инфекции и результатов ПЦР. По результатам пункционной биопсии печени проводят морфологическую верификацию диагноза.

Лабораторную диагностику следует проводить поэтапно, от простых методов, доступных всем лечебным учреждениям, к более сложным, выполняемым в крупных специализированных центрах (см. табл. 1).

Таблица 1. Этапы лабораторной и инструментальной диагностики и методы обследования больных хроническим гепатитом B

Этап	Метод
Первичная неспецифическая диагностика хронических диффузный поражений печени	Биохимические исследования; Ультразвуковое исследование (УЗИ).
	Серологические методы; Иммунохроматографический анализ (экспресс-диагностика); Молекулярно-биологические методы: а) качественные, б) количественные, в) генотипирование.
Определение стадии фиброза печени	Пункционная биопсия с морфологическим исследованием материала. УЗИ. Эластография. Неинвазивные маркеры фиброза печени (показатели внеклеточного соединительнотканного матрикса). Дыхательные тесты с соединениями, меченным углеродом 13С (галактоза, аминопирин). Дискриминантная счетная шкала (ДСШ) для определения фиброза в стадии цирроза печени.
Обследование для решения вопроса о возможности проведения противовирусной терапии (ПВТ)	Исследование щитовидной железы. Определение антинукленарных антител (ANA). Определение уровня сывороточного железа. Альфа-фетопротеин (АФП). Обследование для исключения других более редких гепатотропных вирусов. Определение уровня криоглобулинов в крови. Исследование на герпесвирусы. Иммунограмма.

Первичная неспецифическая диагностика хронических диффузных поражений печени

Первичная диагностика начинается с общего анализа крови, мочи и исследования основных биохимических показателей.

В гемограмме убольшинства пациентов изменения отсутствуют, реже определяют умеренную анемию, лейкопению, нейтропению, лимфопению, тромбоцитопению, увеличение СОЭ. Чаще изменения в анализах крови обусловлены действием вируса на костный мозг.

На первом этапе диагностики определяют следующие биохимические показатели: уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), альбуминов, холинэстеразы, билирубина и его фракции, протромбиновый индекс, тимоловую пробу (ТП). АЛТ локализуется в основном в цитозольной фракции гепатоцитов. При нарушении внутренней структуры этих клеток и повышении их проницаемости фермент попадает в кровь в большей концентрации, что характерно как для острого гепатита, так и для обострения хронического. АЛТ считается индикаторным ферментом, который является основным показателем в лабораторном синдроме цитолиза. При заболеваниях печени АЛТ повышается раньше и в большей степени, чем ACT. ACT находится преимущественно в митохондриях гепатоцитов (80%), проникает в кровь при более тяжелых повреждениях этих клеток. АЛТ считается более чувствительным ферментом в ранней диагностике поражений печени по сравнению с ACT.

При умеренном воспалительном процессе в печени митохондрии повреждаются незначительно. В кровь полностью высвобождаются АЛТ, содержащаяся в цитозоле, и меньшая фракция ACT. Коэффициент де Ритиса (соотношение АСТ/АЛТ при вирусных гепатитах <1,33 ед (чаще 0,6-0,8 ед). При тяжелом течении гепатитов в кровь поступает основная (митохондриальная) фракция ACT из гепатоцитов. В этих случаях показатели ACT приобретают особую диагностическую и прогностическую значимость. Необходимо помнить, что резкое повышение ACT характерно для поражений сердечной мышцы (чаще при инфаркте миокарда), коэффициент де Ритиса >1,33.

Общий билирубин, неконъюгированный (непрямой) и конъюгированный (прямой). При диффузных поражениях печени с развитием паренхиматозной желтухи прямой билирубин не экскретируется в желчные капилляры, содержание его в крови значительно возрастает. Прямой билирубин может фильтроваться в почках и накапливаться в моче (в отличие от непрямого билирубина). Количество непрямого билирубина в крови также увеличивается из-за нарушения синтеза гепатоцитами билирубин-глюкуронидов. Прогрессирующее повышение концентрации свободного билирубина свидетельствует о тяжелом поражении печеночной ткани и считается прогностически неблагоприятным. Уровень билирубинемии зависит также от темпов прогрессирования заболевания, может быть признаком печеночной недостаточности.

Щелочная фосфотаза в печени локализуется в микроворсинках желчных канальцев, в меньшей степени в цитозоле гепатоцитов. Повышение уровня этого фермента в крови свидетельствует о наличии холестаза (как внутри-, так и внепеченочного).

Гамма-глутамилтранспептидаза более чувствительна при повреждении гепатоцитов, чем АЛТ и АСТ, считается органоспецифическим ферментом, индикаторным показателем гепатоксичности. Причинами повышения ГГТП в крови чаще всего являются: холестаз, цитолиз, алкогольная и лекарственная интоксикация, неопластический процесс в печени. Динамика активности ГГТП дает возможность проводить контроль эффективности лечения.

Альбумины сыворотки, холинэстеразу и протромбиновый индекс относят к индикаторам гепатодепрессивного (гепатопривного) синдрома или синдрома малой печеночной недостаточности, который предусматривает любые нарушения метаболической функции печени без энцефалопатии.

Определение холинэстеразы , альбуминов и протромбинового индекса считают пробами средней чувствительности. Снижение показателей этих индикаторов гепатодепрессии средней чувствительности на 10-20% расценивают как незначительное, на 21-40% — как умеренное, более чем на 40% — как значительное.

Тимоловую пробу относят к индикаторам мезенхимально-воспалительного синдрома. Повышение ТП отражает изменение коллоидной устойчивости сыворотки крови, вызванное уменьшением соотношения альбумины/глобулины, увеличением содержания глобулиновых фракций. Печень — основной, но не единственный, белковосинтезирующий орган. Поэтому повышение ТП можно наблюдать при всех заболеваниях, сопровождающихся диспротеинемией. Длительное и значительное повышение показателей ТП может быть обусловлено переходом острого гепатита в хронический и указывать на активность процесса.

УЗИ — этап первичной диагностики диффузных изменений печени. При ХВГВ определяют умеренно выраженную гепатомегалию без деформации контуров. Структура печени чаще однородная, эхогенность может быть умеренно и равномерно повышена, возможно утолщение капсулы (норма до 3 мм).

Признаки портальной гипертензии отсутствуют (диаметр портальной вены меньше 13 мм, селезеночной — меньше 6,2 мм). Может наблюдаться умеренное увеличение селезенки.

Специфическая диагностика HBV-инфекции

Специфическая диагностика HBV -инфекции начинается с использования серологических методов: иммуноферментного анализа (ИФА) с диагностикумами ELISA III поколения и иммунохроматографического анализа (ИХА). Последний является методом экспресс-диагностики. ИФА-диагностикумы высокочувствительны (не менее 96%) и специфичны (не менее 98%). Недостаток метода в длительности исследования (минимум несколько часов) — в большинстве лабораторий результат может быть получен не раньше чем через 24 ч. Существенной является и высокая стоимость исследования.

В последнее время для диагностики вирусных гепатитов используют экспресс-методы, которые удобны в работе поликлиник. Преимущества их следующие: быстрота (ответ может быть получен через 15 мин), достаточная точность, возможность проведения анализа каждому больному в момент сдачи крови (без накопления определенного количества образцов). Используются тестовые полоски, панели или тест-кассеты, которые обеспечивают быстроту получения результата. Экспресс-диагностика основана на методе ИХА (стрип-тест, Quik Strip cassete), который позволяет в биологических жидкостях (цельная кровь, сыворотка, слюна, моча, кал) выявить определенные концентрации маркеров HBV. Чувствительность и специфичность этих тестов полностью сопоставимы с таковыми метода ИФА. Экспресс-тесты удобны в использовании, дают возможность немедленно уточнить диагноз во многих сложных ситуациях. Например, определить профиль отделения для госпитализации пациента с желтухой, необходимость срочного оперативного вмешательства или переливание крови непосредственно от донора.

ИФА или экспресс-методы позволяют определить наличие диагностических маркеров HBV (маркеры инфицирования). Это антигены и антитела, выявление которых дает возможность установить наличие вируса, характеризовать течение инфекции, прогнозировать ее исход оценить эффективность лечения, судить о предыдущем контакте с вирусом, вызвавшим гепатит, а также о поствакцинальном иммунитете. При HBV-инфекции возможно выявление следующих маркеров.

Поверхностный антиген (HBsAg ) — определяется при острой или хронической HBV-инфекции. Обнаруживается на 3-5-й неделе от момента инфицирования. Продолжительность циркуляции антигена в среднем 70-80 дней от начала желтушного периода. Быстрое исчезновение (в первые дни желтушного периода) HBsAg с появлением анти- HBs класса IgM служит прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим о возможном развитии фульминантного гепатита. Элиминация HBsAg и появление антител к нему — это непременное условие выздоровления. Анти- HBs в сыворотке крови обнаруживают не сразу после исчезновения HBsAg . Период, в течение которого не удается определить ни HBsAg , ни анти- HBs , называется фазой окна (window period ) . В это время единственным маркером, выявляемым в сыворотке крови, может быть анти- HBclgM . Время первого выявления анти- HBs после исчезновения HBsAg варьирует от 3-4 недель до 1 года (чаще через 3 мес).

Анти- HBslgG ретроспективно подтверждают ранее перенесенную HBV-инфекцию, характеризуют развитие постинфекционного иммунитета, позволяют оценивать напряженность поствакцинального иммунитета. Общие антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс ) определяют только для ретроспективной диагностики гепатита В, которые включают как IgM , так и IgG к HBcAg и не позволяют судить об острой либо перенесенной инфекции. анти- HBclgM появляются в крови через 1-2 нед после первичного обнаружения HBsAg у 4-20% больных с острым вирусным гепатитом В (ОВГВ) и являются единственным серологическим маркером в период «окна». Определяются они в течение 2-18 мес. Наличие анти- HBclgM в большинстве случаев свидетельствует об острой инфекции или о ХВГВ с продолжающейся репликацией HBV . Анти- HBclgM определяют при диагностике острого периода и реконвалесценции ОВГВ, хронического носительства HBV , ХВГВ с наличием анти- HBs . Анти- HBclgG появляются позднее а нти- HBclgM и могут определяться в течение многих лет. Они указывают на перенесенный, разрешившийся полностью гепатит либо на персистенцию HBV .

HBeAg появляется на ранних стадиях ОВГВ через небольшой промежуток времени после HBsAg и к началу развернутой картины уже не определяется. Одновременное длительное определение HBeAg и HBsAg характерно для перехода в хроническую форму ВГВ. Наличие HBeAg характеризует репликацию HBV высокую инфекционность крови, контагиозность больного, значительную активность воспалительного процесса. Для активной репликации вируса характерно наличие HBeAg и ДНК HBV . HBeAg циркулирует в крови только в присутствии HBsAg . В течение 1 -й недели желтушного периода HBeAg обнаруживают одновременно или через неделю после выявления HBsAg у 85-95% больных. Длительность циркуляции HBeAg имеет важное прогностическое значение. В большинстве случаев ОВГВ на протяжении 8 нед происходит сероконверсия от HBeAg к анти-НВе , прогноз считается благоприятным. Примерно у 10% пациентов к концу 9-й недели острого периода заболевания продолжают обнаруживать HBeAg , в дальнейшем сероконверсия также отсутствует, что характерно для формирования ХВГВ.

Основными маркерами репликации вируса является определение в крови ДНК-HBV и фермента ДНК-полимеразы (DNA-p). Отсутствие маркеров репликации и выявление HBsAg , а нти- HBclgM и анти-НВе характерно для интегративной фазы.

Выделяют 3 серологических варианта хронического вирусного гепатита В:

1. ХВГВ с минимальной активностью;
2. НВе-негативный ХВГВ;
3. НВе-позитивный ХВГВ.

Хронический вирусный гепатит B с минимальной активностью. Ранее использовали термин «носительство HBsAg». Для этого серологического варианта характерно:

Наличие в сыворотке крови HBsAg более 6 мес;
- отсутствие HBeAg и наличие анти-НВе;
- наличие ДНК-HBV в сыворотке крови в концентрации <10 5 копий/мл (2,0-10 3 МЕ/мл);
- нормальный уровень активности АЛТ и АСТ;
- отсутствие патологических признаков воспалительных изменений по данным биопсии печени.

НВе-негативный хронический вирусный гепатит B . Для этого варианта характерны следующие маркеры:

Наличие HBsAg ;
- отсутствие HBeAg при наличии анти-НВе ;
- концентрации вирусной ДНК-HBV >10 5 копий/мл (2,0-10 3 МЕ/мл);

НВе-позитивный вариант хронического вирусного гепатита B . В данном случае характерны такие маркеры:

Наличие HBsAg ;
- выявление HBeAg в дальнейшем возможна спонтанная сероконверсия HBeAg на анти-НВе;
- концентрация ДНК-HBV >10 6 копий/мл (2,0-10 4 МЕ/мл);
- обнаружение ДНК-HBV методом молекулярной гибридизации;
- повышение АЛТ в 1,5 раза от нормы;
- наличие гистологических признаков воспалительного процесса в печени.

Молекулярно-биологические методы исследования. Если серологические методы используют на первой ступени специфической диагностики вирусных поражений печени, то на второй применяют ПЦР или транскрипционную амплификацию (ТАМ). Выделяют качественные и количественные молекулярно-биологические методы. Обследование начинают с качественных методов (более чувствительны, чем количественные), целью которых является обнаружение генетического материала HBV без оценки концентрации вируса, окончательная специфическая диагностика HBV-инфекции. В основе качественных методов выявления ДНК-HBV — амплификация нуклеиновых кислот методами ПЦР или ТАМ. Если результаты качественного определения ДНК-HBV отрицательны, а анти- HBs и/или анти-НВе определяются, то возможны 3 варианта:

1. концентрация ДНК вируса в крови постоянно низкая, диагностические возможности метода не позволяют ее выявить;
2. получен ложноположительный результат серологического теста на антитела;
3. острый период HBV-инфекции закончился, хронизации не произошло, антитела отражают наличие иммунитета после перенесенной инфекции.

При получении положительного результата качественного молекулярно-биологического метода переходят к проведению количественного для определения концентрации ДНК-HBV в крови. Если качественный молекулярно-биологический метод уточняет диагноз вирусной HBV-инфекции, то количественный важен для определения тактики ведения больных. В количественном определении генома вируса используют ПЦР или ТАМ, а также амплификацию сигнала (метод разветвленной ДНК). Для оценки количества вируса в крови принято использовать стандартизированные единицы — ME/мл. Количественные методы определения ДНК-HBV позволяют определить целесообразность проведения противовирусной терапии. При уровне ДНК-HBV меньше 2,0-10 3 ME/мл (10 5 копий/мл) ПВТ не проводится.

В настоящее время распространена ПЦР в реальном времени (Real-Time PCR), которая решает проблему контаминации на заключительном этапе «стандартной» ПЦР как причины ложноположительных результатов. Используют флуоресцентномеченые олигонуклеотидные зонды (ФМ-зонды), которые добавляют в ПЦР-смесь. При появлении специфического продукта амплификации они образуют с ним комплекс, вызывая повышение уровня флуоресцентного сигнала. Real-Time PCR дает возможность:

Количественной оценки ЦИК-HBV в крови;
- контроля уровня вирусной репликации у больных с ХВГВ с минимальной активностью и концентрацией ДНК-HBV менее2,0-10 3 ME/мл (10 5 копий/мл);
- оценки эффективности ПВТ.

Сегодня у больных, получающих многочисленные трансфузии компонентов крови, используется мультиплексная диагностика HBV, HCV, парвовируса В19 (ПВ В19). Последний в состоянии иммуносупрессии часто приводит к анемии и парциальной красноклеточной аплазии костного мозга. Система для мультиплексной Real-Time PCR основана на прохождении реакций в формате Такман (Taqman) с наличием двух праймеров и флуоресцирующего зонда. Для каждого из трех вирусов в целях внутреннего контроля подобраны соответствующие пары праймеров и зонды. Затраты времени от момента взятия образцов компонентов донорской крови до получения окончательных результатов составляют не более 4 ч. Тестирование донорской крови на серологические маркеры HBV, HCV, ПВ В19 не исключает возможности их инфицирования. В связи с этим мультикомплексная диагностика для мониторинга указанных инфекций важна у данной категории больных.

Генотипирование. Генетическая вариабельность HBV влияет на клиническую картину, течение и прогноз ХВГВ. Восемь основных типов HBV обозначают буквами латинского алфавита от А до Н. Определены регионы распространения каждого генотипа вируса. Тяжелее протекает ХВГВ с генотипами C и D . Генотип D HBV характеризуется наименьшей чувствительностью к ПВТ. Проведение генотипирования дает возможность прогнозировать в определенной мере эффективность лечения, клиническое течение и исходы.

Определение стадии фиброза

Пункционная биопсия печени (ПБП) позволяет на основании морфологического исследования определить стадию фиброза, при нескольких ПБП в динамике проводить мониторинг эффективности ПВТ при ХВГВ. В основном ПБП используют у больных перед началом курса этиотропного лечения. ПБП с морфологическим исследованием помогает не только уточнить диагноз, но и определить активность и стадию процесса, контролировать эффективность лечения. ПБП в динамике (через 3-5 лет) проводят для оценки темпов прогрессирования ХВГВ, развития фиброза и цирроза печени. Оптимальный для исследования биоптат печени должен иметь длину столбика не менее 15-20 мм с наличием не менее 5 портальных трактов.

Основные показания к проведению ПБП: хронический гепатит и цирроз печени; внутрипеченочный холестаз (дуктопения); болезни накопления; лекарственный гепатит; портальная гипертензия и врожденный фиброз печени; очаговые поражения печени (биопсия под контролем методов визуализации); трансплантация печени (для диагностики реакции отторжения); гепатомегалия или спленомегалия неясного генеза; повышение уровня аминотрансфераз неуточненной этиологии; жировой гепатоз.

Необходимые исследования перед биопсией:

Общий анализ крови с обязательным подсчетом количества тромбоцитов;
- протромбиновый индекс, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген;
- УЗИ органов брюшной полости;
- определение группы крови и резус-фактора;
- агрегационная способность тромбоцитов;
- компьютерная томография печени (при выявлении очаговых изменений в печени).

Ультразвуковая допплеросонография позволяет измерить диаметр и площадь поперечного сечения воротной и селезеночной вен с одновременным определением скоростных показателей (максимальная линейная и объемная скорости) кровотока в них. Указанные показатели изменяются преимущественно при стабильно высоком портальном давлении (ПД), в основном у больных с циррозом печени. У пациентов с минимальной активностью ХВГВ в динамике не наблюдается существенного расширения диаметра портальной и селезеночной вен, а величина ПД близка к норме. У больных с высокой активностью воспалительного процесса диаметр воротной и селезеночной вен и уровень ПД увеличиваются. При повышении ПД снижается скорость кровотока в воротной вене. В клинической практике о степени портальной гипертензии (ПГ) судят по диаметру воротной и селезеночной вен. В большинстве случаев существует прямая коррекция между уровнем ПД и диаметром воротной вены. Однако такая взаимосвязь наблюдается не всегда. В изменении параметров печеночной гемодинамики при ХВГВ активность воспалительного процесса играет ведущую роль. Динамика клинических симптомов, лабораторных показателей, УЗИ печени, параметры гепатопортального кровотока по данным УЗИ позволяют в определенной мере судить о результатах проведенного комплексного лечения. Стабильные показатели диаметров портальной и селезеночной вен, отсутствие повышения в динамике ПД дают возможность считать проведенное лечение эффективным.

УЗИ-режим позволяет определить:

Плотность ткани (MG — Mean Gray Value ) по серой шкале;
- индекс кровотока (FVI — Flow Vascularization Index ) — объем крови, проходящий через исследуемый объем печени (мл/мин);
- индекс васкуляризации (VI — Vascularization Index ) , отражающий содержание сосудистых элементов в объеме печеночной ткани;
- индекс текучести (FI — Flow Index ) — интенсивность кровотока.

Эластография — это метод исследования эластичности печени с использованием аппарата FibroScan, позволяющий определять степень фиброза печени и наличие цирроза у больных с хроническими заболеваниями печени. Используется ультразвуковой датчик с источником колебаний средней амплитуды и низкой частоты (50 Гц). Скорость распространения упругих волн в ткани печени прямо пропорциональна степени фиброза. Метод не имеет противопоказаний, однако не используется при ожирении и наличии асцита. Эластография является неинвазивным альтернативным методом оценки фиброза печени, что особо значимо при наличии противопоказаний к проведению ПБП или отказе больных от ее проведения. Сегодня остаются не до конца разрешенными два вопроса: 1) как можно использовать результаты эластографии в целях контроля над прогрессированием заболевания? и 2) достаточно ли чувствительна эластография для определения выраженности фиброза печени в течение длительного времени, особенно на фоне противовирусной и антифибротической терапии? Продолжается внедрение МР-эластографии. Данный метод как и его УЗ-аналог, позволяет картировать печень в зависимости от разницы в плотности тканей.

Определение сывороточных маркеров фиброза печени (показателей внеклеточного соединительнотканного матрикса) можно использовать в клинической практике для контроля эффективности ПВТ, динамического наблюдения за прогрессированием фиброза печени, если нет возможности повторного проведения ПБП. Необходима комплексная оценка биохимических показателей внеклеточного матрикса у больных с ХВГВ с учетом всех звеньев, участвующих в метаболизме коллагена — коллагеназы, ингибитора протеиназ — α 1 -протеиназного ингибитора (α 1 -ПИ), продуктов метаболизма коллагена — фракции оксипролина. Ни по одному из этих показателей в отдельности невозможно адекватно оценить степень фиброза, тем не менее одновременное определение может быть достаточно информативным. Диагностическое и прогностическое значение имеют определение сывороточного гликопротеина YKL-40 у больных с умеренным и тяжелым фиброзом печени. Неинвазивные методы диагностики фиброза печени пока еще не получили широкого применения в клинической практике. К ним относится и проведение дыхательных тестов с соединениями, меченными углеродом 13 С, такими как галактоза и аминопирин.

При лечении больных с ХВГВ для врача является важным определение выраженности фиброза печени в целях прогноза течения болезни и оценки проводимого лечения. Приведенные методы определения стадии фиброза печени (см. табл. 1, п. 1-5) не всегда доступны, довольно трудоемкие и дорогостоящие. В определенной мере для альтернативной оценки степени фиброза в стадии цирроза печени могут использоваться диагностические шкалы. С их помощью при комплексной оценке некоторых параметров можно косвенно оценить степень фиброза печени. Для определения фиброза в стадии цирроза печени используют дискриминантную счетную шкалу (ДСШ), предложенную М. Bonacini в 1997 г.. Данная шкала предполагает использование 3 параметров: количество тромбоцитов, величину международного нормализованного отношения (МНО) и соотношение АЛТ/АСТ (табл. 2). Ее специфичность в определении стадии фиброза составляет 98%, чувствительность — 46%. Динамика МНО определяется снижением синтетической функции печени вследствие прогрессирования фиброза. Уменьшение соотношения АЛТ/АСТ свидетельствует о более тяжелом повреждении гепатоцитов с освобождением основной (митохондриальной) фракции ACT, что приводит к снижению соотношения АЛТ/АСТ до 0,6. Эти изменения характерны для выраженного диффузного воспалительного процесса в печени с прогрессированием фиброза. Уменьшение количества тромбоцитов в процессе фиброгенеза печени определяется снижением синтеза тромбопоэтина, активацией тромбоцитов и гиперспленизмом на стадии цирроза печени. У больных с суммой баллов по ДСШ 7 и более с высокой вероятностью предполагается фиброз III—IV стадии. Соответствие индекса фиброза (ИФ) по ДСШ стадиям фиброза по METAVIR и ISHAK представлено в табл. 3.

Таблица 2. Дискриминантная счетна шкала (M. Bonacini, 1997)

Параметр	Количество баллов
АЛТ/АСТ, ед
Тромбоциты, 109/л

Таблица 3. Соответствие индекса фиброза по дискриминантной счетной шкале стадиям фиброза по METAVIR и ISHAK

	Интенсивность фиброза	Стадия фиброза
	Умеренный

Оценка ИФ по ДСШ у пациентов с хроническим гепатитом различной этиологии дает возможность с высокой точностью оценить стадию фиброза печени. Учитывая низкую стоимость исследования, доступность методики определения ИФ по ДСШ, она может быть широко использована как врачами поликлиник, так и стационаров. Особенно важно оценить динамику фиброзообразования в печени при отсутствии возможности проведения ПБП.

Обследование для решения вопроса о возможности проведения противовирусной терапии

Проведение этого заключительного этапа обследования целесообразно, если больному будет проводиться ПВТ.

Обследование структурного и функционального состояния щитовидной железы назначается для исключения прежде всего аутоиммунного тиреоидита. Тяжелое течение этого заболевания чаще является противопоказанием к проведению ПВТ. Любое заболевание щитовидной железы, если оно протекало в тяжелой форме, на фоне ПВТ может прогрессировать. В то же время эффективность ПВТ снижается. Если при УЗИ не определяются изменения в щитовидной железе, ограничиваются исследованием уровня ТТГ. При нормальных значениях этого гормона дальнейшее исследование функции железы можно не проводить. В случае выявления неоднородности паренхимы при УЗИ и/или изменении уровня ТТГ необходимо дополнительное обследование. При этом определяют следующие показатели: общий тироксин (Т 4), свободный тироксин (сТ 4), общий трийодтиронин (Т 3), антитела к тиреоидпероксидазе, антитела к тиреоглобулину. При нарушении функции щитовидной железы больной должен быть осмотрен эндокринологом, решение о возможности проведения ПВТ принимается совместно с этим специалистом.

Определение ANA — скрининговый тест выявления наличия гетерогенных антител к различным структурам ядер клеток. При высоких титрах ANA необходимо исключать диффузные заболевания соединительной ткани. У 10% здоровых людей ANA обнаруживается в титре <1:50. При ХВГВ могут определяться ANA в титрах не более 1:200-1:400, при этом эффективность ПВТ снижается.

Определение уровня сывороточного железа. Повышение уровня сывороточного железа может наблюдаться при гемохроматозе, циррозе, выраженном фиброзе печени. Если показатель сывороточного железа превышает нормативные значения, определяется коэффициент насыщения трансферрина железом. При значениях >55% необходимо исключить гемохроматоз. Повышение содержания сывороточного железа при значениях коэффициента насыщения трансферрина от 20 до 55% (норма) чаще обусловлено тяжелым диффузным поражением печени с формированием выраженного фиброза или цирроза. При этом эффективность ПВТ будет ниже.

Альфа-фетопротеин (АФП) — онкомаркер для выявления и мониторинга гепатоцеллюлярной карциномы. Его уровень необходимо определять у больных с выраженным фиброзом и циррозом печени.

Обследование для исключ ения других более редких гепато тропных вирусов (TTV , HGV , SEN ). При проведении скринингового исследования определяют наличие антител к этим вирусам ИФА, при положительном результате проводят ПЦР для подтверждения наличия ДНК-вируса.

Определение уровня криоглобулинов в крови. Смешанная криоглобулинемия вторичного характера может наблюдаться при хронических вирусных гепатитах. В сосудистом русле образуются криоглобулины, которые представляют собой циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), состоящие из IgM — ревматоидного фактора и поликлонального Ig G . Криоглобулины способны к аномальному осаждению при температуре ниже 37°С (криопреципитация). При исследовании крови определяется выраженная вариабельность уровня СОЭ и уровня гамма-глобулинов. При отсутствии возможности выявления криоглобулинов в сыворотке крови выявляют ревматоидный фактор. Их определение в средних или высоких титрах у пациента с ХВГВ существенно повышает вероятность криоглобулинемии (неполного криоглобулинемического синдрома). Криоглобулинемический васкулит (полный криоглобулинемический синдром) предполагает наличие клинических симптомов васкулита и криоглобулинемии. Существование криоглобулинемического синдрома у больного снижает эффективность ПВТ.

Исследование на герпесвирусы. Данное исследование включает определение в сыворотке крови ДНК герпесвирусов, которые могут вызывать прогрессирование диффузного воспалительного процесса в печени.

Иммунограмма. У больных с ХВГВ может определяться иммунная недостаточность. Оценивается склонность к аутоиммунным реакциям, о которой могут свидетельствовать повышение уровня ЦИК и аутоантител (ревматоидный фактор, ANA и др.), выявление криоглобулинов.

Основными причинами фиброза печени являются гепатиты B и C , злоупотребление алкоголем, среди других факторов — иммуноопосредованные повреждения, генетические аномалии, неалкогольный стеатогепатит, который чаще развивается на фоне сахарного диабета и метаболического синдрома. Раннее выявление ХВГВ дает возможность своевременно назначить эффективное лечение, которое снизит темпы прогрессирования фиброза печени и вероятность формирования цирроза. Более широкое применение экспресс-диагностики HBV-инфекции позволяет своевременно выявить заболевание. Однако использование эластографии, сывороточных маркеров фиброза, ИФ с определением баллов по ДСШ, гистологического исследования после ПБП дают возможность проводить длительный мониторинг стадий фиброза печени. Соблюдение этапности в обследовании больных с ХВГВ позволяет своевременно выявлять HBV-инфекцию, осуществлять длительное динамическое наблюдение за клиническим течением заболевания, улучшать прогноз и качество жизни больных.

И.В. Евстигнеев

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ №1

Маркеры HBV в оценке активности вирусной инфекции

Основой лабораторной диагностики инфекции HBV является определение серологических маркеров инфицирования вирусом: HBsAg, HВeAg, анти-НВс класса IgM и IgG, анти-НВе и анти-HBs, HBV ДНК и активности вирусной ДНК - полимеразы.

HBsAg - основной маркер инфицирования HBV. При остром вирусном В в большинстве случаев (90-80 %) HBsAg удается выявить в инкубационном периоде, начиная с 3-5-й недели заражения. Средняя продолжительность циркуляции антигена - 70-80 дней. Быстрое исчезновение HBsAg (в первые дни желтухи) с появлением антиНВs - плохой прогностический признак. При хроническом гепатите В HBsAg может циркулировать в крови больного на протяжении многих лет. Не всякая сыворотка, содержащая HВsAg, содержит вирус гепатита В. В ряде случаев ДНК вируса встраивается в ДНК гепатоцита не полностью, а частично, только тем участком, который кодирует синтез HBsAg. В этих случаях синтезируются HBsAg без других компонентов вириона, (то есть без других антигенов). Считают, что такая ситуация возникает при "здоровом" носительстве HBsAg.

HBeAg вируса гепатита В характеризует высокую инфекционность крови, являясь показателем активной репликации HBV. HBeAg циркулирует в крови больного только в присутствии HBsAg. В первую неделю желтушного периода он выявляется у 85-95 % больных. Выявление HBeAg в течение двух и более месяцев служит прогностическим признаком развития хронического гепатита. У большинства больных хроническим гепатитом с высокой активностью процесса HBeAg сохраняется на длительный срок (до нескольких лет).

Антитела к ядерному антигену вируса гепатита В класса M (анти-НВc IgM) - маркер активной репликации НВV и острой инфекции. Выявляются через 1-2 недели после обнаружения HBsAg и сохраняются на протяжении 2-18 месяцев. У 4-20 % больных острым гепатитом В анти-HBc IgM являются единственным маркером инфекции.

Антитела к HBcAg класса G (анти-НВс IgG) появляются практически одновременно с анти-НВс IgM. Как првило, они остаются у всех лиц, переболевших гепатитом В, пожизненно. У 95 % носителей HBsAg наряду с HBsAg циркулируют и анти-НВс IgG.

Антитела к HBsAg (анти-НВs) свидетельствуют о ранее перенесенной инфекции или о наличии поствакцинального иммунитета (защитный уровень - 10 МЕ/мл). Они появляются в период выздоровления, через 4 недели после исчезновения HBsAg, достигая максимальной концентрации через 1-2 года, с последующим постепенным снижением уровня, недоступного выявлению современными методами диагностики. В некоторых случаях анти-HВs могут циркулировать пожизненно. Появление анти-HBs на фоне клинического улучшения у больного гепатитом В является хорошим прогностическим признаком. Важно отметить, что в динамике острой инфекции HBV имеется "окно", когда HBsAg уже не определяется, а анти-HBs еще не появились. При этом выявляются анти-HBc IgM и IgG. Из этого следует вывод о необходимости обследования больных ОВГ на анти-HBc IgM даже при отрицательных результатах исследования HBsAg и анти-НВs.

Антитела к HBeAg (анти-НВе) появляются в крови после элиминации HBeAg и завершения репликации вируса. К концу 9-й недели острого периода гепатита В более 90 % больных имеют анти-НВе. В период выздоровления анти-НВе могут исчезать. Однако, наличие анти-НВе не является показателем отсутствия инфекционности конкретной сыворотки крови. Показано, что у ряда больных в ходе развития гепатита В (около 10%) под влиянием "иммунного давления" на вирус возникают мутантные формы, которые "избегают" иммунного надзора и не элиминируются.

Ревматоидный артрит. Эпидемиология. Этиология. Патогенез. Роль В-,

Т-лимфоцитов, медиаторов воспаления в формировании, поддержании

Активности, прогрессировании заболевания. Классификационные и

Диагностические критерии. Особенности постановки диагноза МКБ 10.

Симптомы

Общие признаки ревматоидного артрита:

· Утомляемость

· Небольшое повышение температуры тела

· Увеличение лимфатических узлов

· Похудение.

Поражение суставов

Симметричность поражения суставов – важная особенность ревматоидного артрита (например, поражаются правый и левый локтевые суставы или правый и левый коленные суставы)

· Утренняя скованность суставов длительностью более 1 часа

· Ревматоидная кисть: деформации по типу «бутоньерки», «лебединой шеи», «руки с лорнетом»

· Ревматоидная стопа: деформация 1 пальца

· Ревматоидный коленный сустав: киста Бейкера, сгибательные деформации

· Шейный отдел позвоночника: подвывихи атлантоосевого сустава

· Перстнечерпаловидный сустав: огрубение голоса, нарушение глотания.

Поражение околосуставных тканей

Тендосиновит в области лучезапястного сустава и кисти (воспаление сухожилия, характеризуется припухлостью, болью и отчетливым скрипом во время движения). Бурситы, особенно в области локтевого сустава.

Поражение связочного аппарата с развитием повышенной подвижности и деформаций.

Поражение мышц: атрофия мышц, чаще лекарственная (стероидная, а также на фоне приема пеницилламина или аминохинолиновых производных).

Системные проявления

Ревматоидные узелки – плотные подкожные образования, в типичных случаях локализованные в областях, часто подвергающихся травматизации (например, в области локтевого отростка, на разгибательной поверхности предплечья). Очень редко обнаруживают во внутренних органах (например, в легких). Наблюдаются у 20–50 % пациентов.

Анемия вследствие замедления обмена железа в организме, вызванного нарушением функций печени; снижение количества тромбоцитов

Синдром Фелти, включающий снижение в крови нейтрофилов, увеличение селезенки,

Синдром Стилла:

· лихорадка 39°С и выше в течение одной и более недель;

· суставные боли 2 недели и более;

· пятнистая сыпь цвета семги, появляющаяся во время лихорадки.

Синдром Шегрена– сухость слизистой оболочки глаз, рта.

Также при ревматоидном артрите могут проявляться признакиостеопороза(это разрежение костной ткани),амилоидоза.

Нередкими бывают язвы на коже голеней, воспаления артерий.

Диагностика

В общем и биохимическом анализе крови:

· анемия,

· увеличение СОЭ,

· повышение содержания С-реактивного белка.

Суставная жидкость мутная, с низкой вязкостью, повышено количество лейкоцитов и нейтрофилов.

Ревматоидный фактор (антитела к иммуноглобулинам класса M) положителен в 70–90% случаев.

Общий анализ мочи: белок в моче.

Увеличение креатинина, мочевины сыворотки крови (оценка почечной функции, необходимый этап выбора и контроля лечения).

Критерии диагноза ревматоидного артрита Американской ревматологической ассоциации (1987). Наличие по крайней мере 4 из следующих признаков:

· утренняя скованность более 1 часа;

· артрит 3 и более суставов;

· артрит суставов кистей;

· симметричный артрит;

· ревматоидные узелки;

· положительный ревматоидный фактор;

· рентгенологические изменения.

Лечение

Лекарственная терапия включает применение трех групп препаратов:

Нестероидные противовоспалительные препараты

Представителями нестероидных противовоспалительных препаратов являются

Мелоксикам (мовалис) в начале лечения при активности воспалительного процесса назначают по 15 мг/сут., а в дальнейшем переходят на 7,5 мг/сут. в качестве поддерживающей терапии.

Базисные препараты

Основными лекарственными средствами базисной терапии ревматоидного артрита являются:

метотрексат,

сульфазалазин,

D-пеницилламин,

аминохинолиновые препараты,

циклофосфан,

азатиоприн,

Глюкокортикостероиды (гормоны)

Умеренная активность болезни при недостаточной эффективности иных методов лечения требует назначения гормонов в малых поддерживающих дозах (5–7,5 мг на эквивалент преднизолона) в комбинации с другими лекарствами, в первую очередь с препаратами системной энзимотерапии (вобэнзим по 3–5 таблеток 3 раза/день).

Дополнительная терапия

При отсутствии ответа на стандартное лекарственное лечение у больных с высокой активностью ревматоидного артрита применяют плазмаферез, лимфоцитаферез.

Важным моментом в лечении ревматоидного артрита является профилактика остеопороза – восстановление нарушенного кальциевого баланса в направлении повышения всасывания его в кишечнике и уменьшения выведения из организма.

При появлении более стойких изменений в суставах и при отсутствии признаков высокой активности назначают фонофорез гидрокортизона, магнитотерапию, импульсные токи.

Курортное лечение больных ревматоидным артритом рекомендуется осуществлять ежегодно вне фазы обострения.

При доброкачественном течении процесса без выраженных изменений суставов показано применение радиоактивных ванн в Цхалтубо и Белокурихе; при типичном прогрессирующем процессе – лечение сероводородными ваннами в Сочи, Серноводске, Пятигорске, Кемери; при выраженных деформациях и контрактурах – лечение грязевыми аппликациями в Евпатории, Саках, Пятигорске, Одессе.

Классификация РА.

1. РА: полиартрит олигоартрит моноартрит

2. РА: с системными проявлениями – поражением ретикулоэндоте-лиальной системы, серозных оболочек, легких, сердца, сосу-дов, почек, глаз, нервной сис-темы, амилоидозом органов, особые синдромы, псевдосептический синдром, синдром Фелти

3. РА в сочетании с: деформирующим остеоартозом, диффузными болезнями соеди-нительной ткани, ревматизмом

4. Ювенильный артрит (включая болезнь Стилла) Серопози-тивный Серонега-тивный

Быстро прогресси-рующее. Медленно прогресси-рующее.

Без заметного прогресси-рования.

1. Низкая 2. Средняя 3. Высокая Ремиссия

1.Околосус-тавной остеопороз

2. Остеопороз + сужение щели (могут быть единич- ные узуры)

3. Остеопо-роз, сужение щели, множе- ственные узуры

4. То же + костные ан-килозы

А. Сохранена Б. Нарушена

1.Професси- ональная спо- собность сох- ранена

2. Професси- ональная спо- собность ут- рачена

3. Утрачена способность к самообслу- живанию

Оценка показателя в баллах

Задача

Больная Д., 42 года, работник банка. При госпитализации жалобы на

слабость, недомогание, повышение температуры до 37,30С, сухой кашель,

боли в коленных и локтевых суставах.

Анамнез заболевания: 3 месяца назад на голенях появились красноватые

пятна, болезненные при пальпации. Лечилась у терапевта, недели через 3-4

эти явления прошли, но чрез месяц они вновь появились. При флюорографическом обследовании органов грудной клетки были обнаружены изменения и больную направили в противотуберкулезный диспансер.

Анамнез жизни: контакт с больными туберкулезом отрицает.

Аллергологический анамнез без особенностей, заболеваний легких не было.

Из перенесенных заболеваний отмечает в детстве корь, несколько раз болела

Объективно: состояние удовлетворительное. На голенях проявления

узловатой эритемы и припухлость правого коленного сустава. Температура

тела 37,20 С. в органах дыхания патологии не обнаружено, сердце без

особенностей.

Общий анализ промывных вод бронхов: лейкоциты в небольшом количестве.

Исследование промывных вод бронхов на ВК методом флотации(3 анализа): микобактерии туберкулеза не найдены.

Общий анализ крови: Эр - 4,1 х 1012/л; Нв – 120 г/л; Л – 7,4 х 10 9/л; Э – 1 %; П

– 1 %; С – 80 %; Л – 11 %; М – 7 %; СОЭ – 21 мм/час.

Общий анализ мочи: б/о.

Реакция на пробу Манту с 2 ТЕ – гиперемия.

Обзорная R-грамма органов грудной клетки: синдром патологии срединной

тени: средостение расширено симметрично за счет увеличения

бронхопульмональной группы лимфоузлов. Лимфоузлы представляются в виде

крупных конгломератов. Корни легких расширены, контуры четкие. Справа в

S8 очаг Гона.

Ответ: Саркоидоз внутригрудных лимфоузлов.

Саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов (болезнь Шаумана – Бека - Бенье). Характеризуется образованием гранулем, которые в 97% случаев локализуются в органах дыхания. Но в процесс могут вовлекаться лимфатические узлы других внутренних органов и систем. Поэтому заболевание считается системным.

Саркоидоз не является инфекционным, поэтому заразиться им нельзя. Болеют лица молодого и среднего возраста, в основном женщины.

Этиология возникновения саркоидоза внутригрудных лимфатических узлов не известна. Одной из теорий развития является аномальный иммунный ответ. Саркоидоз, хроническое заболевание воспалительного характера. Механизм возникновения, которого заключается в повышении активности лимфоцитов, они начинают вырабатывать вещества вызывающие образования гранулем, что и является основой патологического процесса.
Классификация:
По стадии течения болезни:
- поражение только внутригрудных лимфатических узлов.
- поражение внутригрудных лимфатических узлов и легких.
- поражение легких ВГЛУ, легких с выраженными фиброзными изменениями.
По фазе развития болезни и осложнениям:
- фазы: активная, стабильная, и обратное развитие.
- течение заболевания: рецидивирующее, обратное развитие, благоприятное, и прогрессирующее.
- осложнения: образование стенозов бронхов, ателектаз легкого или его сегмента, развитие сердечной или легочной недостаточности.
- остаточные явления: эмфизема, плеврит, пневмосклероз.
Рентгенологические изменения:
- Нет изменений на рентгенограмме.
- Поражение внутригрудных лимфатических узлов, без вовлечения легочной ткани.
- Поражение лимфатических узлов, корней легких, средостенья. Паренхима легких вовлечена в патологический процесс.
- Поражение легких без вовлечения в процесс внутригрудных лимфатических узлов.
- Развитие необратимого фиброза легких.
Клиническая картина саркоидоза очень разнообразна. Зависит от стадии заболевания. В начале заболевания преобладают нарушение общего состояния, и легочная симптоматика может запаздывать. Больной впервые обращается к врачу с жалобами на боли в суставах, припухлости над ними, нарушения зрения, поражения кожи в виде узелковой эритемы. Из общей симптоматики есть жалобы на слабость, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, и очень редко до 39 градусов, потливости, боли в мышцах, сухой кашель, отдышка.
При простукивании грудной клетки, как правило, изменения отсутствуют, но в ряде случаев, если внутригрудные лимфатические узлы больших размеров, то над ними отмечается укорочение перкуторного звука. Аускультативо могут, выслушиваются сухие и влажные мелкопузырчатые хрипы.
Изменения со стороны крови - увеличение СОЭ, цифры не высокие, понижение лейкоцитов (белых кровяных телец), повышение фракций альфа и гамма глобулинов, увеличение уровня кальция в крови. Туберкулиновая проба снижена.

Диагноз во многих случаях выставить не сложно, но для подтверждения используется биопсия и морфологическое исследование лимфатических узлов, при котором обнаруживаются характерные гранулемы.

Лечение заключается в том, что назначается глюкокортикоидные гормоны, при всех стадиях заболевания. Дозировка и длительность зависит от тяжести течения болезни. Если плохой терапевтический эффект то практикуется гормонально- цитостатическая терапия. Она заключается в добавлении к основному лечению плаквинила или делагила.

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ №2

Дифференцированная терапия.

Последний Римский III консенсус в 2006 году явился результатом работы 87 экспертов из 18 стран, на котором были определены Римские III критерии для функциональных гастродуоденальных расстройств.

Итак, согласно последним рекомендациям ведущих специалистов, к проявлениям функциональной диспепсии относятся эпигастральная боль, эпигастральное жжение, чувство полноты после еды и раннее насыщение (см. таблицу 1,2), при этом необходимо исключить органическую патологию.

Симптомы диспепсии и их определение (Римский III консенсус)

Симптом	Определение
Эпигастральная боль	Эпигастрием считается область между пупком и нижним отделом грудины, сбоку отграничивающаяся среднеключичными линиями. Боль определяется как субъективное неприятное ощущение; некоторые пациенты могут ощущать боль как повреждение ткани
Эпигастральное жжение	Жжение воспринимается как неприятное субъективное ощущение жара
Чувство полноты после еды	Неприятное ощущение, подобное длительному ощущению нахождения пищи в желудке
Раннее насыщение	Ощущение быстрого наполнения желудка после начала еды, непропорционально объему съеденной пищи, в связи с чем невозможно съесть пищу до конца.

Диагностические критерии 1 Функциональной диспепсии

Должны включать

1. Один или более из:

a. Беспокоящее (неприятное) чувство полноты после еды

b. Раннее насыщение

c. Эпигастральная боль

d. Эпигастральное жжение

2. Отсутствие данных об органической патологии (включая ФГДС), которая могла бы объяснить возникновение симптомов

1 – Соответствие критериям должно соблюдаться в течение не менее 3-х последних месяцев с началом проявлений не менее 6 месяцев перед диагностикой

Единственным доказанным механизмом развития функциональной диспепсии сегодня может считаться нарушение моторики желудка и двенадцатиперстной кишки.

Факторами риска возникновения функциональной диспепсии являются курение, алкоголь, прием некоторых лекарственных препаратов (к примеру, аспирин).

В качестве возможной причины развития данной патологии рассматривается желудочная гиперчувствительность (т.е. чрезмерная реакция на нормальной интенсивности раздражители). При этом как центральная, так и периферическая часть нервной системы может играть роль. У пациентов с функциональной диспепсией тревожность, беспокойство и депрессия встречаются чаще.

Типов.

К методам используемых в диагностики сахарного диабета относятся следующие критерии:

1. Характерные симптомы диабета (подробнее о симптомах можно проитать здесь...):

· Увеличение образования мочи;

· Постоянная жажда;

· Увеличение аппетита и потеря массы тела или наоборот быстрое значительное увеличение веса;

· Общая слабость;

· Головные боли;

· Нарушения сна;

· Утомляемость;

· Потливость; постоянный зуд кожи; тошнота;

· Инфекционные заболевания.

2. Лабораторные показатели уровней глюкозы, инсулина, гормонов.

3. Проводится с заболеваниями сопровождаемыми сходными симптомами, например несахарный диабет

4. Проводится для установления формы диабета

Задача

Больная М, 21 год.

Анамнез: 16.11.08 нормальные роды без осложнений. На 9-е сутки

кровотечение из половых путей. Abrasio cavi uteri – остатки плацентарной

ткани. В течение месяца рецидивы кровотечения, 5 гистероскопий с

выскабливанием полости матки, лапароскопическая перевязка внутренних

подвздошных артерий, релапароскопия по поводу внутрибрюшного

кровотечения.

Проводилась гемостатическая терапия: СЗП, трансамин, НовоСэвен 4,8 мгх2.

При исследовании гемостаза: АЧТВ 63 сек, ПИ 108%, ФГ 3,2%, А-III113%,

РФМК отр, D-димер 174 мкг/л, число и функция Тр–N

Переведена из акушерской клиники в отделение гематологии 17.12.08 с

диагнозом: 31 сутки после самопроизвольных родов. Состояние после

многократных хирургических вмешательств. Послеродовый эндометрит.

Постгеморрагическая анемия. ДВС-синдром. Выраженная гипокоагуляция

При обследовании: FVIII 1%, ингибитор 2ВЕ

Лечение и результаты

НовоСэвен 7,2 мг (100мкг/кг) и 4,8 мг через 2 часа – кровотечение

остановлено; рецидив кровотечения через 2 суток – 4,8 мг однократно.

Трансамин.

Антибиотики. Лечение анемии.

Иммунсупрессивная терапия не проводилась в связи с метроэндометритом,

низким титром ингибитора и высокой вероятностью спонтанной ремиссии.

Выписана на 25-е сутки без геморрагического синдрома. АЧТВ 100 сек, FVIII

0,8%, ингибитор 4ВЕ.

1. Ваш предполагаемый диагноз?

2. Интерпретация исследований гемостаза.

Председатель КМС ПДО

1. Приобретенная гемофилия, тяжелая форма.

2. Выраженная гипокоагуляция по тесту АПТВ, что свидетельствует о дефиците факторов внутреннего звена гемостаза (XII, XI, IX, VIII). Дефицит фактора VIII/

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ №3

Состояния).

Факторы риска	Поражение органов- мишеней
- величина пульсового АД (у пожилых) - возраст (мужчины > 55 лет; женщины > 65 лет) - курение - ДЛП: общий ХС >5,0 ммоль/л (190 мг/дл) или ХС ЛНП > 3,0 ммоль/л (115 мг/дл) или ХС ЛВП < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и < 1,2 ммоль/л (46 мг/дл) для женщин или ТГ > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) - глюкоза плазмы натощак 5,6-6,9 ммоль/л (102 - 125 мг/дл) - нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) - семейный анамнез ранних ССЗ (у мужчин < 55 лет; у женщин < 65 лет) - АО (ОТ > 102 см для мужчин и > 88 см для женщин) при отсутствии МС	ГЛЖ - ЭКГ: признак Соколова-Лайона > 38мм; ЭхоКГ: ИММЛЖ > 125 г/м 2 для мужчин и > 110 г/м 2 для женщин
Сосуды - УЗ признаки утолщения стенки артерии или атеросклеротические бляшки магистральных сосудов - скорость пульсовой волны от сонной к бедренной артерии > 12 м/с - лодыжечно/плечевой индекс < 0,9
Почки - небольшое повышение сывороточного креатинина: 115 - 133 мкмоль/л (1,3-1,5 мг/дл) для мужчин или 107 - 124 мкмоль/л (1,2 - 1,4 мг/дл) для женщин - низкая СКФ < 60 мл/мин/1,73м 2 (MDRD формула) или низкий клиренс креатинина менее 60 мл/мин (формула Кокрофта-Гаулта) - МАУ 30 - 300 мг/сутки; - отношение альбумин/креатинин в моче ≥ 22 мг/г (2,5 мг/ммоль) для мужчин и ≥ 31 мг/г (3,5 мг/ммоль) для женщин
Сахарный диабет	Ассоциированные клинические состояния
- глюкоза плазмы натощак > 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) при повторных измерениях - глюкоза плазмы после еды или через 2 часа после приема 75г глюкозы > 11,0 ммоль/л (198 мг/дл)	- ишемический МИ - геморрагический МИ - ТИА
Метаболический синдром Основной критерий - АО (ОТ > 94 см для мужчин и > 80 см для женщин) Дополнительные критерии: АД ≥ 140/90 мм ртст., ХСЛНП более 3,0 ммоль/л, ХС ЛВП менее 1,0 ммоль/л для мужчин или < 1,2 ммоль/л для женщин, ТГ более 1,7 ммоль/л, гипергликемия натощак ≥ 6,1 ммоль/л, НТГ - глюкоза плазмы через 2 часа после приема 75г глюкозы ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л Сочетание основного и 2-х из дополнительных критериев указывает на наличие МС	Заболевания сердца - ИМ - стенокардия - коронарная реваскуляризация - ХСН
Заболевания почек -диабетическая нефропатия - почечная недостаточность: сывороточный креатинин > 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) для мужчин и > 124 мкмоль/л (1,4 мг/дл) для женщин
Заболевания периферических артерий - расслаивающая аневризма аорты - симптомное поражение периферических артерий
Гипертоническая ретинопатия - кровоизлияния или экссудаты - отек соска зрительного нерва

Стратификация риска у больных АГ*

ФР, ПОМ и СЗ	АД (мм рт. cт.)
Высокое нормальное 130 - 139/85 - 89	АГ 1 степени140 - 159/90 - 99	АГ 2 степени160 - 179/100 - 109	АГ 3 степени> 180/110
Нет ФР	Незначимый	Низкий дополнительный риск	Средний дополнительный риск	Высокий дополнительный риск
1-2 ФР	Низкий дополнительный риск	Средний дополнительный риск	Средний дополнительный риск
≥ 3 ФР, ПОМ, МС или СД	Высокий дополнительный риск	Высокий дополнительный риск	Высокий дополнительный риск	Очень высокий дополнительный риск
АКС	Очень высокий дополнительный риск	Очень высокий дополнительный риск	Очень высокий дополнительный риск	Очень высокий дополнительный риск

Неотложная помощь.

Гипогликемия - состояние, при котором содержание сахара (глюкозы) в крови ниже нормы. В норме организм поддерживает уровень сахара в крови в до­вольно узком диапазоне (приблизительно от 4 до 6 ммоль/л). Если при сахарном диабетесодержание сахара в крови становится слишком высоким, то при гипогликемии оно, наоборот, ниже нормы. Снижение уровня сахара в крови вызывает расстройство функций многих систем организма. Особенно чувствителен в этом отношении мозг, так как глюкоза является основным источником энергии для клеток мозга. Мозг реагирует на понижение уровня сахара в крови и через нервную систему посылает сигнал в надпочечники, в ответ на это они выделяют адреналин. Благодаря адреналину накопленный гликоген начинает перерабатываться в глюкозу, и уровень ее в крови повышается. При резком падении уровня сахара могут нарушаться функции мозга.

Симптомы

Первая реакция организма на падение содержания сахара в крови - выделение адреналина из надпочечников и нервных окончаний. Адреналин стимулирует высвобождение сахара из запасов организма, одновременно вызывая симптомы тревоги: потоотделение, нервозность, дрожь, головокружение, сердцебиение и иногда чувство голода. При более тяжелой гипогликемии уменьшается поступление глюкозы в мозг, что приводит к головокружению, спутанному сознанию, утомляемости, слабости, головным болям, изменению поведения (его можно ошибочно принять за алкогольное опьянение), неспособности концентрировать внимание, расстройствам зрения, эпилептиформным судорогам и коме. Длительная гипогликемия вызывает необратимое повреждение мозга. И симптомы тревоги, и нарушения функций мозга могут начинаться медленно или внезапно, в течение нескольких минут, прогрессируя от легкого дискомфорта до тяжелой спутанности сознания или приступа паники. Наиболее часто это состояние встречается у людей, получающих инсулин или пероральные сахароснижающие препараты для лечения диабета. При наличии инсулинпродуцирующей опухоли поджелудочной железы такие симптомы обычно возникают рано утром, после ночного голодания, особенно если человек делает зарядку перед завтраком - и тем самым исчерпывает запасы сахара в крови. Сначала при такой опухоли бывают только случайные эпизоды гипогликемии, но в течение нескольких месяцев или лет они становятся более частыми и тяжелыми.

Все симптомы: утомляемость, головная боль, слабость, судороги,головокружение, дрожание рук (тремор), повышенная потливость

Причины

Гипогликемия наступает по разным причинам, в числе которых - чрезмерная секреция инсулина поджелудочной железой, слишком высокая доза инсулина или других препаратов у больного диабетом, расстройство функции гипофиза или надпочечников, нарушение углеводного обмена в печени. Достаточно тяжелой гипогликемией (вплоть до ступора) может сопровождаться алкогольное опьянение, как правило, у людей, давно злоупотребляющих алкоголем и пренебрегающих нормальным питанием, так как при таком режиме исчерпываются запасы углеводов в печени. Очень редко гипогликемия наступает у практически здоровых людей после длительной и напряженной физической нагрузки. Особая разновидность реактивной гипогликемии, встречающаяся у детей первого года жизни, вызывается продуктами, которые содержат фруктозу или галактозу (молочный сахар) либо аминокислоту лейцин. Фруктоза и галактоза препятствуют высвобождению глюкозы из печени; лейцин стимулирует избыточную выработку инсулина поджелудочной железой. В обоих случаях результатом является снижение уровня сахара в крови через некоторое время после употребления пищевых продуктов, содержащих эти вещества. У взрослых к реактивной гипогликемии может привести употребление алкоголя в сочетании с сахаром, например джин-тоника. Причиной гипогликемии бывает также чрезмерная выработка инсулина, что в свою очередь может быть следствием развития опухоли инсулинпродуцирующих клеток поджелудочной железы (инсулиномы) или, в редких случаях, увеличения общего количества этих клеток. Опухоли вне поджелудочной железы, вырабатывающие инсулиноподобный гормон, довольно редко вызывают гипогликемию. Гипогликемия может также возникать вследствие почечной или сердечной недостаточности, злокачественной опухоли, неадекватного питания, нарушения функции гипофиза или надпочечников, шока и тяжелой инфекции. Обширное поражение печени - например при вирусном гепатите, циррозе или злокачественной опухоли - также может сопровождаться гипогликемией.

Диагностика

Симптомы гипогликемии в редких случаях наблюдаются при уровне сахара в крови выше 2,8 ммоль/л; иногда, наоборот, для развития симптомов требуется очень значительное падение уровня сахара. Низкое содержание сахара в крови и наличие симптомов гипогликемии подтверждают диагноз. Если при повышении уровня сахара в крови в течение нескольких минут после приема внутрь сахара симптомы смягчаются, это тоже подтверждает диагноз. Чтобы исключить наличие инсулинпродуцирующей опухоли, бывает необходимо провести несколько измерений (каждые 4-8 часов) содержания инсулина в крови во время голодания (иногда до 72 часов

Список методов диагностик: компьютерная томография (кт),магнитно-резонансная томография (мрт),анализ крови на уровень глюкозы (сахара), глюкозотолерантный тест,гликогемоглобин

Лечение

Симптомы гипогликемии исчезают в течение нескольких минут после употребления сахара в любой форме - будь то леденец, таблетки глюкозы, стакан фруктового сока, молока (которое содержит лактозу, молочный сахар) или воды с несколькими столовыми ложками сахара. Тем, кто подвержен тяжелым эпизодам гипогликемии, рекомендуется на всякий случай иметь при себе глюкагон. Глюкагон - белковый гормон, образуемый островковыми клетками поджелудочной железы, который стимулирует выработку глюкозы из запасов углеводов (гликогена) в печени. Инъекция глюкагона обычно восстанавливает содержание сахара в крови в течение 5-15 минут.

Методы лечения: хирургическое вмешательство,лекарственная терапия, гормональная терапия, диета

Задача

Больная З., 36 лет, библиотекарь. При госпитализации предъявляла жалобы

на слабость, потливость, умеренную одышку, незначительный кашель со

скудной слизистой мокротой.

Анамнез заболевания: заболела 5 месяцев назад. Дважды лечилась у

терапевта по поводу острого бронхита. После кратковременного улучшения

самочувствия вновь появились те же симптомы, но стали более выраженными.

При R-логическом обследовании органов грудной клетки выявлены

изменения.

Анамнез жизни: в подростковом возрасте перенесла туберкулез легких.

Страдает хроническим холециститом. Аллергологический анамнез – на

цитрусовые зуд кожи. Гинекологом осмотрена 3 мес. назад – б/о.

Флюорографию проходит ежегодно – б/о.

Объективно: состояние удовлетворительное, ожирение I-II ст. Кожные

покровы чистые, влажные. Грудная клетка правильной формы, обе половины

сторон. При перкуссии легочный звук, аускультативно - дыхание ослаблено, в

нижних отделах единичные влажные мелкопузырчатые хрипы. При

пальпации живота болезненность в правом подреберье. По другим системам –

б/о.Общий анализ мокроты: слизистая, вязкая, лейкоциты в небольшом

количестве, эпителиальные и альвеолярные клетки.

Исследование мокроты на ВК методом флотации (3 анализа): микобактерии

туберкулеза не найдены.

Общий анализ крови: Эр – 4,4 х 1012/л; НВ – 134 г/л; Л – 7,7 х 109/л; Э – 1 %; П

– 3 %; С – 76 %; Л – 15 %; М – 5 %; СОЭ – 23 мм/ч.

Проба Манту с 2 ТЕ – реакции нет.

На обзорной R-грамме органов грудной клетки:c обеих сторон определяется

мелкосетчатая деформация легочного рисунка и тяжистые тени по ходу

сосудов, очаговоподобные тени. Незначительное двустороннее увеличение

бронхопульмональных лимфоузлов. В корнях определяются кальцинаты.

Сердце б/о.

Ответ: Саркоидоз легких.

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ №4

Диагноз болезни Бехтерева.

Утренние боли и скованность в пояснице и спине, следует исключить болезнь Бехтерева. Для ранней диагностики болезни Бехтерева мы выполняем рентгеновские снимки в специальных проекциях и лабораторные исследования, включая генетические.

Симптомы поражения позвоночника:

1. Важным ранним симптомом является боль и скованность в поясничном отделе позвоночника; часто, возникая ночью и усиливаясь к утру, это может длиться более 2 часов после пробуждения и уменьшается после физических упражнений, горячего душа. Днем боль и скованность в позвоночнике при болезни Бехтерева отмечаются в состоянии покоя, в утренние часы и уменьшаются при движении, иногда исчезая во второй половине дня. Поражение позвоночника - обязательный симптом.

2. С течением болезни воспалительный процесс с болями и скованностью распространяется на вышележащие отделы позвоночника.

3. Постепенно происходит сглаживание физиологических изгибов позвоночника и формирование патологического кифоза (сутулости) грудного отдела, так что в ряде случаев правильный диагноз можно поставить «на расстоянии», по характерной позе больного. Течение этой формы болезни обычно медленное, многолетнее, с периодами обострений и улучшений.

4. Как реакция на воспалительный процесс в области позвоночника возникает болезненное напряжение мышц спины.

5. В поздних стадиях, при отсутствии лечения, ограничение подвижности в позвоночнике усугубляется за счёт сращения суставов позвонков и окостенения межпозвонковых дисков, с формированием межпозвонковых "мостиков", хорошо заметных на рентгеновских снимках.

Симптомы поражения суставов:

1. Важным проявлением болезни Бехтерева является воспаление суставов крестца - сакроилеит. При этом боль может ощущаться глубоко в ягодицах. Боль часто принимают за симптом радикулита или грыжи межпозвонкового диска, воспаление седалищного нерва.

2. Более чем у половины больных с болезнью Бехтерева отмечается поражение суставов конечностей, чаще всего тазобедренных и плечевых. Боли и скованность в суставах, также как и в позвоночнике, интенсивнее в первой половине дня.

3. Реже встречается воспаление и припухлость мелких суставов кистей и стоп. Период воспаления суставов ко

Catad_tema Вирусные гепатиты - статьи

Клиническое значение и трудности диагностики латентной HBV инфекции

Опубликовано в:

Информационный бюллетень

Д. Т. Абдурахманов, Кафедра терапии и профессиональных болезней ММА им. И. М. Сеченова

Как известно, при хронической вирусной инфекции для персистирования вирусы используют различные механизмы, среди которых наиболее важными являются нецитопа тический способ репликации в клетках организма хозяина и возможность формирования латентного состояния, позволяющего вирусу избегать иммунного надзора . В последние годы благодаря достижениям молекулярной биологии латентная вирусная инфекция привлекает все большее внимание. Классическим примером латентной инфекции является вирус простого герпеса, который, как установлено, может длительное время сохраняться в клетках нервной системы, не экспрессируя свои антигены, что делает его недоступным для иммунной системы . В настоящее время возможность формирования латентной инфекции установлена и для вируса гепатита В (HBV). Клинико-биологическое значение и механизмы формирования латентной HBV инфекции, а также трудности ее диагностики изучаются в настоящее время достаточно интенсивно и являются предметом дискуссий. В данном обзоре мы попытались представить современное состояние этой проблемы.

До настоящего времени хроническая HBV инфекция определялась как наличие в сыворотке крови поверхностного антигена HBV (HBsAg) в течение более 6 мес. после инфицирования, при этом термин "хроническая инфекция" включает в себя различные варианты сосуществования микро- и макроорганизмов. При HBV инфекции спектр и выраженность клинических проявлений зависят от взаимоотношений вируса и иммунной системы хозяина, варьируя от бессимптомного носительства вируса до тяжелого поражения различных органов и систем, прежде всего печени, но при всех формах хронической HBV инфекции обязательным ее условием являлось наличие в сыворотке крови HBsAg. Исчезновение HBsAg и появление антител к нему рассматривалось как признак освобождения организма от вируса, т.е. прекращения инфекции.

Однако в последние годы установлено, что у ряда больных, несмотря на отсутствие HBs-антигенемии и наличие anti-HBs, в ткани печени и сыворотке крови может обнаруживаться ДНК вируса (HBVDNA) . При этом в сыворотке либо выявляли маркеры перенесенной HBV инфекции (антитела к антигенам вируса, прежде всего "изолированные" anti-HBc), которые, как теперь считают, могут быть признаком хронической латентной HBV инфекции, либо имело место отсутствие всех маркеров HBV (серонегативная инфекция) . Клинико-морфологические исследования более ранних лет свидетельствовали об идентичности активности и стадии печеночного процесса у больных хроническими заболеваниями печени с наличием "изолированных" anti-HBc и у больных с HBs-антигенемией . Отсутствие сывороточных маркеров персистирования вирусной инфекции (HBsAg и/или HBeAg) при сохранении вируса в организме объясняют двумя основными причинами: очень низкой репликативной активностью вируса, вследствие чего экспрессия вирусных антигенов значительно подавлена ; и наличием мутаций в геноме вируса, ведущих к нарушению синтеза вирусных антигенов, а также изменению их структуры, прежде всего HBsAg (HBsAg-мутантный штамм), что препятствует выявлению антигенов в крови доступными тест-системами . Механизмы развития низкоуровневой репликации HBV остаются неизученными, хотя известно, что суперинфекция вирусом гепатита D и/или С может оказывать ингибирующее влияние на репликацию HBV, что приводит к снижению уровня виремии HBV и клиренсу HBeAg, а в случае с HCV клиренсу не только HBeAg, но и HBsAg . Также отмечено, что алкоголь может вмешиваться в механизмы репликации вируса, и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, часто единственным маркером хронической HBV инфекции являются anti-HBc . Аналогичное влияние на HBV характерно, в ряде случаев, и для вируса иммунодефицита человека (HIV). Так, в одном из исследований у 43% HIV-инфицированных в крови выявлялись anti-HBc, как единственный маркер сопутствующей HBV инфекции, при этом у 90% из них в сыворотке определялась HBVDNA .

В отсутствие других факторов большое значение в формировании низкоуровневой репликации HBV отводят мутациям в различных участках генома вируса, прежде всего в области перекреста С и Х генов, ответственных за репликацию вируса .

В связи с этим возникает вопрос о роли латентной HBV инфекции в развитии хронических диффузных поражений печени. Ряд авторов отмечают, что наличие латентной HBV инфекции у больных хроническим гепатитом С связано с более тяжелым течением болезни и низким ответом на противовирусную терапию . Улиц с алкогольным поражением печени наличие "изолированных" anti-HBc обусловливает неблагоприятный прогноз вследствие повышенного риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы .

Несомненным фактом является то, что больные латентной HBV инфекцией могут быть источниками вируса и отвечать за развитие посттрансфузионного гепатита и инфицирование реципиентов донорских органов, особенно печени. Так, отмечены случаи, когда переливание крови и трансплантация органов от anti-HBc/anti-HBs позитивных доноров приводит к инфицированию реципиентов . Это связано с тем, что скрининг на HBV основывается на выявлении HBsAg, который не обнаруживается в случаях латентной инфекции, а также с тем, что обычные методы ПЦР не способны выявлять низкий уровень виремии. Широко обсуждается роль латентной HBV инфекции в развитии цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Установлено, что, несмотря на клиренс HBsAg, возможно прогрессирование болезни вплоть до гепатоцеллюлярной карциномы . Если развитие гепатоцеллюлярной карциномы объясняют интеграцией генома вируса в геном клеток печени с последующей активацией про-онкогенов и подавлением опухоль-супрессорных генов, главным образом р53 (один из возможных механизмов развития рака печени), то патогенез повреждений печени при латентной вирусной инфекции остается неясным. В ряде исследований у больных с поражением печени неизвестной этиологии, имеющих признаки умеренной и высокой активности воспалительного процесса и далеко зашедшего фиброза в отсутствие серологических маркеров HBV инфекции, при использовании высокочувствительных методов ПЦР - "nested" PCR - в сыворотке выявлялась HBVDNA, а при иммунногистохимическом исследовании в ткани печени - антигены HBV . Это позволяет обсуждать роль латентной HBV инфекции в развитии криптогенных поражений печени, хотя сами авторы не исключают этиологическое значение еще неизвестных гепатотропных вирусов.

Известно, что длительная иммунносупрессивная терапия (химиотерапия опухолей, лечение аутоиммунных заболеваний, профилактика реакции отторжения трансплантата), прежде всего применение глюкокортикостероидов, может привести к реактивации латентной HBV инфекции, вплоть до развития фульминантного гепатита с летальным исходом . В патогенезе реактивации латентной HBV инфекции на фоне иммунносупрессивной терапии основное значение придают действию глюкокортикостероидов. Так, известно, что геном HBV содержит глюкокортикоид-чувствительные участки, активация которых усиливает репликацию вируса, продукцию и экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов . При этом поражение печени в ходе терапии глюкокортикостероидами обусловлено прямым цитопатическим действием вируса - усиленный синтез вирусных антигенов, прежде всего HBsAg, приводит к их избыточному накоплению в цитоплазме клеток печени, с последующей дистрофией, некрозом гепатоцитов и развитием тяжелого холестатического поражения печени. В качестве примера можно привести особую клиническую форму хронического гепатита В - фиброзирующий холестатический гепатит, развивающийся у лиц, которым после трансплантации печени длительно проводят иммунносупрессивную терапию глюкокортикостероидами . Эта форма хронического" гепатита В по своим клинико-морфологическим признакам похожа на поражение печени при дефиците а l-антитрипсина, что, по-видимому, связано с общностью генеза поражения гепатоцитов: в первом случае в клетке накапливается HBsAg, во втором а l-антитрипсин. Поражение печени возможно и при резкой отмене глюкокортикостероидов, когда на фоне прекращения иммунносупрессивного действия глюкокортикостероидов и в ответ на повышенную экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов, прежде всего HBcAg, происходит иммунноопосредованный цитолиз гепатоцитов цитотоксическими лимфоцитами - так называемый синдром "рикошета".

"HBsAg-мутантная" инфекция (при которой в крови циркулирует структурно-измененный поверхностный антиген) представляет серьезную опасность для населения. Во-первых, она является потенциальным источником заражения реципиентов крови и донорских органов, так как во многих странах мира HBsAg является основным и единственным скрининговым маркером HBV-инфекции. Во-вторых, "HBsAg-мутантный" штамм является серьезной проблемой для программ вакцинации, так как вакцин-индуцированные антитела не обеспечивают иммунитет от инфицирования HBsAg-мутантным штаммом ("вакцин-ускользающий штамм"). У таких пациентов, несмотря на наличие в сыворотке anti-HBs, инфицирование такими штаммами может вызвать гепатит В. Данный штамм может также привести к реинфицированию печени в посттрансплантационном периоде, несмотря на профилактику специфичным иммуноглобулином (HBIg), который представляет собой поликлональные антитела к основным эпитопам поверхностного антигена HBV. Вследствие изменения структуры поверхностного антигена у HBsAg-мутантного штамма, антитела неспособны нейтрализовать вирус и предотвратить развитие инфекции.

Таким образом, анализ результатов исследований, посвященных этой проблеме, позволяет охарактеризовать латентную HBV инфекцию как гепатит В с наличием показателей репликации вируса (обнаружение HBV DNA в сыворотке крови и/или ткани печени) при отсутствии других серологических маркеров, указывающих на персистирование вируса (прежде всего негативный результат выявления HBsAg). Можно выделить два варианта латентной HBV инфекции. При первом, низкий уровень репликации HBV и, как следствие, пониженный синтез и экспрессия вирусных антигенов обусловлены влиянием ряда факторов: адекватного ответа иммунной системы; ингибирующего влияния на HBV других вирусов /HCV, HDV, HIV/; мутаций в определенных участках генома вируса, ответственных за его репликативную активность. При втором варианте репликация вируса не подавлена, HBsAg синтезируется и экспрессируется, но не выявляется современными коммерческими тест-системами вследствие мутаций, изменяющих структуру его основных детерминант.

роль HBsAg как единственного и главного скринингового маркера хронической HBV инфекции требует пересмотра;

наличие anti-HBs не является абсолютным признаком освобождения организма от вируса;

больные с латентной HBV инфекцией могут быть источниками вируса при посттрансфузионном гепатите и поражении печени у реципиентов донорских органов. Определение HBsAg в службе переливания крови и в трансплантологии как единственного маркера наличия HBV не гарантирует полного исключения случаев гепатита В у реципиентов. Целесообразно применение тестов для выявления anti-HBc и тестирования DNA HBV, включая современные высокочувствительные варианты ее детекции;

латентная HBV инфекция может ухудшать течение хронических диффузных заболеваний печени, вызванных другими причинами, прежде всего алкоголем и HCV инфекцией, и связана с более плохим ответом на противовирусную терапию у последних;

длительная иммунносупрессивная терапия может привести к активации латентной инфекции с развитием тяжелого поражения печени вплоть до фульминантного гепатита; поэтому перед началом такой терапии необходимо тщательное вирусологическое обследование, а при выявлении латентной HBV инфекции, необходим постоянный мониторинг уровня виремии (количественное определение HBVDNA в сыворотке крови) и биохимических печеночных тестов в ходе и после лечения;

не исключается онкогенный потенциал латентной HBV инфекции; при ее наличии больные требуют длительного, возможно, пожизненного наблюдения на предмет выявления гепатоцеллюлярной карциномы (динамический УЗИ-контроль и определение уровня альфа-фетопротеина);

у больных криптогенным гепатитом, имеющих латентную HBV инфекцию и признаки активного поражения печени (по данным биохимического и морфологического исследований), может обсуждаться применение противовирусной терапии;

актуальной проблемой современной медицинской науки являются исследования по усовершенствованию существующих вакцин для профилактики вирусного гепатита В и тест-систем для выявления HBsAg.

До настоящего времени остаются неясными патогенетические механизмы развития поражений печени при латентной HBV инфекции. Каким образом столь низкая репликативная активность вируса может вызывать воспалительные изменения в печени? Служит ли выявление латентной HBV инфекции у больных с криптогенными заболеваниями печени доказательством ее этиологической роли или она лишь фон, пусть и неблагоприятный, на котором реализует свое действие какой-либо еще неизвестный агент? Кроме того, требует своего изучения и возможная триггерная роль латентной HBV инфекции в развитии аутоиммунного гепатита, при котором могут выявляться антитела к HBV, в том числе "изолированные" anti-HBc.

Учитывая возросшее значение и роль латентной HBV инфекции в развитии поражений печени, весьма актуальной становится разработка доступных, воспроизводимых и чувствительных способов ее диагностики. Появление в широкой клинической практике диагностических препаратов, способных выявлять мутантные формы вируса гепатита В и его антигены, способствовало бы более углубленному изучению патогенетических механизмов формирования латентной HBV инфекции и ее роли в развитии болезней печени.

Литература:
1. Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н., Яковенко Э.П. и др. Характеристика хронических заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров вируса гепатита В. // Тер. архив.-1988.-№ 11 .-С.23-28.
2. Сюткин В.Е. Клиническая характеристика хронических заболеваний печени, обусловленных сочетанной инфекцией вирусами гепатита В, С и/или дельта. // Автореферат дисс. канд. мед. наук, Москва, 1999.
3. Танащук Е.Л., Апросина З.Г, Секамова С.М., Попова И.В. Клинико-морфологическая характеристика, особенности течения хронических заболеваний печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2001.- Т. 11, №1, прил. №12.-С.38,№120.
4.BennerK.G., Lee R.G., Keefe E.B. etal. Fibrosing cytolitic liver failure secondary to recurrent hepatitis В after liver transplantation. // Gastroenterology.- 1992. -Vol. 103.-P.1307-12.
5. Borrow P. Mechanisms of viral clearance and persistence. //J Viral Hepatitis, 1997, 4 (Sup 2), 16-24.
6. Brechot С., Degos R, Lugassy С. et al. Hepatitis В DNA virus in patients with chronic liver disease and negative tests for hepatitis В surface antigen. // N EngiJ Med.- 1985.-Vol.312.-p.270.76.
7. Cacciola I., Pollicino Т., Squadrito G. et al. Occult hepatitis В virus infection in patients with chronic hepatitis С liver disease. // N Engi J Med.-1999.-Vol.341,NL-p.22-26.
8. Cacciola I., Pollicino Т., Squadrito G. et al. Quantification ofintrahepatic hepatitis В virus DNA in patients with chronic HBV infection. // Hepatology.-2000.-Vol.31,N2.-p.508-11.
9. Carman W.F. The clinical significance of surface antigen variants of hepatitis В virus. // J Viral Hepatitis.-1997.-Vol.4(Suppl).-p.l 1-20.
10. Chazouilleres 0., Mamish D., Kim M. et al. "Occult" hepatitis В virus as a source of infection in liver transplant recipients. // Lancet.-1994.-Vol.343.-p. 142-46.
11. Chemin 1., Zoulim F., Merle P. et al. High incidence of hepatitis В infections among chronic hepatitis cases of unknown aetiology. // J Hepatology. -2001.-Vol.34,N3.-p.447-54.
12. Chou C-K., Wang L-H., Lin H-M., Chi C-W. Glucocorticoid stimulates hepatitis В viral gene expression in cultured human hepatoma cells. // Hepatology-1992.-Vol.l6.-p.l3-18.
13. Davies S.E., Portmann B.C., Grady J.G. et al. Hepatic histological findings after transplantation for chronic hepatitis В virus infection, including a unique pattern of fibrosing cholestatic hepatitis. // Hepatology.-1991.-Vol. 13.-p. 150-07.
14. Dickson R.C., Everhart J.E., Lake J.R. et al. Transmission of hepatitis В by transplantation of livers from donors positive for antibody to hepatitis В core antigen. // Gastroenterology.-1997.-Vol.ll3.-p. 1668-74.
15. Fukuda R., Ishimura N., Niigaki M. et al. Serologically silent hepatitis В virus coinfection in patients with hepatitis С virus-associated chronic liver disease: clinical and virological significance. // J Med Virol.- 1999.- Vol.58.-p.201-07.
16. Grumayer E.R., Panzer S., Ferenci P., Gadner H. Reccurrence of hepatitis В in children witn serologic evidence of past hepatitis В infection undergoing antileukemic chemotherapy. // J Hepatology.-1989.-Vol.8.-p.232-35.
17. Hofer M., Joller-Jemelka H.I., Grob P.J. et al. Frequent chronic hepatitis В virus infection in H1V-infected patients positive for antibody to hepatitis В core antigen only. Swiss H1V cohort study. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis.- 1998.-Vol.l7.NI.-p.6-13.
18. Hoofnagle J.H., Seeff L.D., Bales Z.B., Zimmerman H.J. Type В hepatitis after transfusion with blood containing antibody to hepatitis core antigen./,/N EngiJ Med.-1978.-Vol.298.-p.1379-83.
19. Huo T.I., Wu J.C., Lee PC. et al. Sero-clearance of hepatitis В surface antigen in chronic carriers does not necessarily imply a good prognosis. // Hepatology-1998.-Vol.28.-p.231-36.
20. Krogsgaard К., Marcellin P., Trepo C. et al. Prednisolon withdrawal therapy enhances the effect of human lymphoblastoid interferon in chronic hepatitis B.//J Hepatology. -1996.-Vol.25.-p.803-13.
21. Liaw Y-F. Role of hepatitis С virus in dual and triple hepatitis virus infection. // Hepatology.-1995.-Vol.22.N4.-p. 1101-08.
22. Lok A.F, Liang R.S., Chiu E.W. et al. Reactivation of hepatitis В virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. // Gastroenterology.-1991. -Vol. 100. -p. 182-88.
23. Loriot M.A., Marcellin P., Bismuth E. et al. Demonstration of hepatitis В vims DNA by polymerase chain reaction in the serum and the liver after spontaneous or therapeutically induced HbeAg to anti-Hbe or HbsAg to anti-HBs seroconversion in patients with chronic hepatitis B. // Hepatology. -1992.-Vol.l5.-p.32-36.
24. Marusawa H., Uemoto S., Hijikata M. et al. Latent hepatitis В virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis В core antigen. // Hepatology.-2000.-Vol.31.-p.488-495.
25. Nalpas В., Pol S., Trepo V. et al. Relationship between excessive alcohol drinking and viral infections. // Alcohol Alcoholism.-1998.-Vol.33.-p.202-06.
26. Paterlini P., Gerken G., Nakajima E. et al. Polymerase chain reaction to detect hepatitis В virus DNA and RNA sequences in primary livers cancers from patients negative for hepatitis В surface antigen. //N EngiJ Med.-1990.-Vol.323.-p.80-85.
27. Pessoa M.G., Terrault N.A., Ferell L.D. et al. Hepatitis after liver transplantation: the role of the known and unknown viruses. // Liver Transpl Surg.-1998.-Vol.6.-p.461-68.
28. Scaglioni P.P., Melegari M., Wands J.R. Characterization of hepatitis В virus core mutants that inhibit viral replication. // Virology.-1994.-Vol.205.-p.! 12-20.
29. Schories M., Peters T, Rasenack J. Isolation, characterization and biological significance of hepatitis В virus mutants from serum of a patient with immunologically negative HBV infection. // J Hepatology.-2000.-Vol.33.-p.799-811.
30. Schreiber G.B., Busch M.P, Kleinman S.H., Korelitz J.J. The risk of transfusion-transmitted viral infections. // N Engi J Med.-1996.-Vol.334.-p. 1685-89.
31. ScullyL.J., SungH., Pennie R., Gill P. Detection of hepatitis В virus DNA in serum of Canadian hepatitis В surface antigen negative, anti-HBc positive individuals, using the polymerase chain reaction. // J Med Virol.-1994.-Vol.44.-p.293-97.
32. Sheen I.S., Liaw Y.F, Chu C.M., Pao C.C. Role of hepatitis С vims infection in spontaneous hepatitis В surface clearance during chronic hepatitis В virus infection.//J Infect Dis.-1992.-Vol.l65.-p.831-34. 33. Sheu J.C., Huang G.T, Shih L.N. et al. Hepatitis С and В virus in hepatitis В surface antigen-negative hepatocellular carcinoma. // Gastroenterology.-1992.-Vol.l03.-p.1322-27.
34. Shih C.M., Lo S.J., Miyamura T. et al. Suppression of hepatitis В vims expression and replication by hepatitis С virus core protein in HuH-7 cells. //J Virol.-1993.-Vol.67.-p.5823-32.
35.SteinbergJ.L.,YeoW.,ZhongS.etal. Hepatitis В virus reactivation in patients undergoing cytotoxic chemotherapy for solid tumors: precore/core mutation may play an important role. // J Med Virol.-2000.-Vol.60.N3.-p.249-55.
36. Stevens J.G. Overview ofherpesvirus latency. // Sem Virol., 1994,5, 191-196.
37. Tur-Kaspa R., Burk R.D., Shaul Y, Shafritz D.A.Hepatitis В virus DNA contains a glucocorticoid-responsive element. // Proc Nati Acad Sci USA.-1986.-Vol.83.-p.l627-31.
38. Uemoto S., Sugiyama K., Marusawa H. et al. Transmission of hepatitis В virus from hepatitis В core antibody-positive donors in living related liver

Обновлено: 23 ноября 2017 Просмотров: 3522

HBV - инфекция, вызванная вирусом гепатита B

Как известно, при хронической вирусной инфекции для персистирования вирусы используют различные механизмы, среди которых наиболее важными являются нецитопатический способ репликации в клетках организма хозяина и возможность формирования латентного состояния, позволяющего вирусу избегать иммунного надзора. В последние годы благодаря достижениям молекулярной биологии латентная вирусная инфекция привлекает все большее внимание. Классическим примером латентной инфекции является вирус простого герпеса, который, как установлено, может длительное время сохраняться в клетках нервной системы, не экспрессируя свои антигены, что делает его недоступным для иммунной системы. В настоящее время возможность формирования латентной инфекции установлена и для вируса В (HBV). Клинико-биологическое значение и механизмы формирования латентной HBV инфекции, а также трудности ее диагностики изучаются в настоящее время достаточно интенсивно и являются предметом дискуссий. В данном обзоре мы попытались представить современное состояние этой проблемы.

До настоящего времени хроническая HBV инфекция определялась как наличие в сыворотке крови поверхностного антигена HBV (HBsAg) в течение более 6 мес. после инфицирования, при этом термин «хроническая инфекция» включает в себя различные варианты сосуществования микро- и макроорганизмов. При HBV инфекции спектр и выраженность клинических проявлений зависят от взаимоотношений вируса и иммунной системы хозяина, варьируя от бессимптомного носительства вируса до тяжелого поражения различных органов и систем, прежде всего печени, но при всех формах хронической HBV инфекции обязательным ее условием являлось наличие в сыворотке крови HBsAg. Исчезновение HBsAg и появление антител к нему рассматривалось как признак освобождения организма от вируса, т.е. прекращения инфекции.
Однако в последние годы установлено, что у ряда больных, несмотря на отсутствие HBs-антигенемии и наличие anti-HBs, в ткани печени и сыворотке крови может обнаруживаться ДНК вируса (HBV DNA). При этом в сыворотке либо выявляли маркеры перенесенной HBV инфекции (антитела к антигенам вируса, прежде всего «изолированные» anti-HBc), которые, как теперь считают, могут быть признаком хронической латентной HBV инфекции, либо имело место отсутствие всех маркеров HBV (серонегативная инфекция). Клинико-морфологические исследования более ранних лет свидетельствовали об идентичности активности и стадии печеночного процесса у больных хроническими заболеваниями печени с наличием «изолированных» anti-HBc и у больных с HBs-антигенемией. Отсутствие сывороточных маркеров персистирования вирусной инфекции (HBsAg и/или HBeAg) при сохранении вируса в организме объясняют двумя основными причинами: очень низкой репликативной активностью вируса, вследствие чего экспрессия вирусных антигенов значительно подавлена; и наличием мутаций в , ведущих к нарушению синтеза вирусных антигенов, а также изменению их структуры, прежде всего HBsAg (HBsAg-мутантный штамм), что препятствует выявлению антигенов в крови доступными тест-системами. Механизмы развития низкоуровневой репликации HBV остаются неизученными, хотя известно, что суперинфекция вирусом гепатита D и/или С может оказывать ингибирующее влияние на репликацию HBV, что приводит к снижению уровня виремии HBV и клиренсу HBeAg, а в случае с клиренсу не только HBeAg, но и HBsAg. Также отмечено, что алкоголь может вмешиваться в механизмы репликации вируса, и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, часто единственным маркером хронической HBV инфекции являются anti-HBc. Аналогичное влияние на HBV характерно, в ряде случаев, и для вируса иммунодефицита человека (HIV). Так, в одном из исследований у 43% HIV-инфицированных в крови выявлялись anti-HBc, как единственный маркер сопутствующей HBV инфекции, при этом у 90% из них в сыворотке определялась HBV DNA.
В отсутствие других факторов большое значение в формировании низкоуровневой репликации HBV отводят мутациям в различных участках генома вируса, прежде всего в области перекреста С и Х генов, ответственных за репликацию вируса.
В связи с этим возникает вопрос о роли латентной HBV инфекции в развитии хронических диффузных поражений печени. Ряд авторов отмечают, что наличие латентной HBV инфекции у больных хроническим гепатитом С связано с более тяжелым течением болезни и низким ответом на противовирусную терапию. Улиц с алкогольным поражением печени наличие "изолированных" anti-HBc обусловливает неблагоприятный прогноз вследствие повышенного риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Несомненным фактом является то, что больные латентной HBV инфекцией могут быть источниками вируса и отвечать за развитие посттрансфузионного гепатита и инфицирование реципиентов донорских органов, особенно печени. Так, отмечены случаи, когда переливание крови и трансплантация органов от anti-HBc/anti-HBs позитивных доноров приводит к инфицированию реципиентов. Это связано с тем, что скрининг на HBV основывается на выявлении HBsAg, который не обнаруживается в случаях латентной инфекции, а также с тем, что обычные методы ПЦР не способны выявлять низкий уровень виремии. Широко обсуждается роль латентной HBV инфекции в развитии цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Установлено, что, несмотря на клиренс HBsAg, возможно прогрессирование болезни вплоть до гепатоцеллюлярной карциномы. Если развитие гепатоцеллюлярной карциномы объясняют интеграцией генома вируса в геном клеток печени с последующей активацией про-онкогенов и подавлением опухоль-супрессорных генов, главным образом р53 (один из возможных механизмов развития рака печени), то патогенез повреждений печени при латентной вирусной инфекции остается неясным. В ряде исследований у больных с поражением печени неизвестной этиологии, имеющих признаки умеренной и высокой активности воспалительного процесса и далеко зашедшего фиброза в отсутствие серологических маркеров HBV инфекции, при использовании высокочувствительных методов ПЦР - "nested" PCR - в сыворотке выявлялась HBV DNA, а при иммунногистохимическом исследовании в ткани печени - антигены HBV. Это позволяет обсуждать роль латентной HBV инфекции в развитии криптогенных поражений печени, хотя сами авторы не исключают этиологическое значение еще неизвестных гепатотропных вирусов.
Известно, что длительная иммунносупрессивная терапия (химиотерапия опухолей, лечение аутоиммунных заболеваний, профилактика реакции отторжения трансплантата), прежде всего применение глюкокортикостероидов, может привести к реактивации латентной HBV инфекции, вплоть до развития фульминантного гепатита с летальным исходом. В патогенезе реактивации латентной HBV инфекции на фоне иммунносупрессивной терапии основное значение придают действию глюкокортикостероидов. Так, известно, что геном HBV содержит глюкокортикоид-чувствительные участки, активация которых усиливает репликацию вируса, продукцию и экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов. При этом поражение печени в ходе терапии глюкокортикостероидами обусловлено прямым цитопатическим действием вируса - усиленный синтез вирусных антигенов, прежде всего HBsAg, приводит к их избыточному накоплению в цитоплазме клеток печени, с последующей дистрофией, некрозом гепатоцитов и развитием тяжелого холестатического поражения печени. В качестве примера можно привести особую клиническую форму хронического гепатита В - фиброзирующий холестатический гепатит, развивающийся у лиц, которым после трансплантации печени длительно проводят иммунносупрессивную терапию глюкокортикостероидами. Эта форма хронического гепатита В по своим клинико-морфологическим признакам похожа на поражение печени при дефиците а l-антитрипсина, что, по-видимому, связано с общностью генеза поражения гепатоцитов: в первом случае в клетке накапливается HBsAg, во втором а l-антитрипсин. Поражение печени возможно и при резкой отмене глюкокортикостероидов, когда на фоне прекращения иммунносупрессивного действия глюкокортикостероидов и в ответ на повышенную экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов, прежде всего HBcAg, происходит иммунноопосредованный цитолиз гепатоцитов цитотоксическими лимфоцитами - так называемый синдром «рикошета».
«HBsAg-мутантная» инфекция (при которой в крови циркулирует структурно-измененный поверхностный антиген) представляет серьезную опасность для населения. Во-первых, она является потенциальным источником заражения реципиентов крови и донорских органов, так как во многих странах мира HBsAg является основным и единственным скрининговым маркером HBV-инфекции. Во-вторых, «HBsAg-мутантный» штамм является серьезной проблемой для программ вакцинации, так как вакцин-индуцированные антитела не обеспечивают иммунитет от инфицирования HBsAg-мутантным штаммом («вакцин-ускользающий штамм»). У таких пациентов, несмотря на наличие в сыворотке anti-HBs, инфицирование такими штаммами может вызвать гепатит В. Данный штамм может также привести к реинфицированию печени в посттрансплантационном периоде, несмотря на профилактику специфичным иммуноглобулином (HB Ig), который представляет собой поликлональные антитела к основным эпитопам поверхностного антигена HBV. Вследствие изменения структуры поверхностного антигена у HBsAg-мутантного штамма, антитела неспособны нейтрализовать вирус и предотвратить развитие инфекции.
Таким образом, анализ результатов исследований, посвященных этой проблеме, позволяет охарактеризовать латентную HBV инфекцию как гепатит В с наличием показателей репликации вируса (обнаружение HBV DNA в сыворотке крови и/или ткани печени) при отсутствии других серологических маркеров, указывающих на персистирование вируса (прежде всего негативный результат выявления HBsAg). Можно выделить два варианта латентной HBV инфекции. При первом, низкий уровень репликации HBV и, как следствие, пониженный синтез и экспрессия вирусных антигенов обусловлены влиянием ряда факторов: адекватного ответа иммунной системы; ингибирующего влияния на HBV других вирусов /HCV, HDV, HIV/; мутаций в определенных участках генома вируса, ответственных за его репликативную активность. При втором варианте репликация вируса не подавлена, HBsAg синтезируется и экспрессируется, но не выявляется современными коммерческими тест-системами вследствие мутаций, изменяющих структуру его основных детерминант.
В настоящее время можно считать установленными следующие факты, имеющие значение для клинической практики:
роль HBsAg как единственного и главного скринингового маркера хронической HBV инфекции требует пересмотра;
наличие anti-HBs не является абсолютным признаком освобождения организма от вируса;
больные с латентной HBV инфекцией могут быть источниками вируса при посттрансфузионном гепатите и поражении печени у реципиентов донорских органов. Определение HBsAg в службе переливания крови и в трансплантологии как единственного маркера наличия HBV не гарантирует полного исключения случаев гепатита В у реципиентов. Целесообразно применение тестов для выявления anti-HBc и тестирования DNA HBV, включая современные высокочувствительные варианты ее детекции;
латентная HBV инфекция может ухудшать течение хронических диффузных заболеваний печени, вызванных другими причинами, прежде всего алкоголем и HCV инфекцией, и связана с более плохим ответом на противовирусную терапию у последних;
длительная иммунносупрессивная терапия может привести к активации латентной инфекции с развитием тяжелого поражения печени вплоть до фульминантного гепатита; поэтому перед началом такой терапии необходимо тщательное вирусологическое обследование, а при выявлении латентной HBV инфекции, необходим постоянный мониторинг уровня виремии (количественное определение HBVDNA в сыворотке крови) и биохимических печеночных тестов в ходе и после лечения;
не исключается онкогенный потенциал латентной HBV инфекции; при ее наличии больные требуют длительного, возможно, пожизненного наблюдения на предмет выявления гепатоцеллюлярной карциномы (динамический УЗИ-контроль и определение уровня альфа-фетопротеина);
у больных криптогенным гепатитом, имеющих латентную HBV инфекцию и признаки активного поражения печени (по данным биохимического и морфологического исследований), может обсуждаться применение противовирусной терапии;
актуальной проблемой современной медицинской науки являются исследования по усовершенствованию существующих вакцин для профилактики вирусного гепатита В и тест-систем для выявления HBsAg.
До настоящего времени остаются неясными патогенетические механизмы развития поражений печени при латентной HBV инфекции. Каким образом столь низкая репликативная активность вируса может вызывать воспалительные изменения в печени? Служит ли выявление латентной HBV инфекции у больных с криптогенными заболеваниями печени доказательством ее этиологической роли или она лишь фон, пусть и неблагоприятный, на котором реализует свое действие какой-либо еще неизвестный агент? Кроме того, требует своего изучения и возможная триггерная роль латентной HBV инфекции в развитии аутоиммунного гепатита, при котором могут выявляться антитела к HBV, в том числе «изолированные» anti-HBc.
Учитывая возросшее значение и роль латентной HBV инфекции в развитии поражений печени, весьма актуальной становится разработка доступных, воспроизводимых и чувствительных способов ее диагностики. Появление в широкой клинической практике диагностических препаратов, способных выявлять мутантные формы вируса гепатита В и его антигены, способствовало бы более углубленному изучению патогенетических механизмов формирования латентной HBV инфекции и ее роли в развитии болезней печени.

Д. Т. Абдурахманов, Кафедра терапии и профессиональных болезней ММА им. И. М. Сеченова