Адреногенитальный синдром у младенца. Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром. Этиология, клиника, диагностика, лечение.

АГС является следствием врожденного дефицита фермент­ных систем, участвующих в синтезе стероидных гормонов надпочечников. Этот генетический дефект имеет рецессивный путь наследования, носителя­ми дефектного гена могут быть и мужчины и женщины.

Гиперпродукция андрогенов в коре надпочечников при врожденном АГС является следствием мутации гена, врожденного генетически обусловленного дефицита ферментной системы. При этом нарушается синтез кортизола - основного глюкокортикоидного гормона коры надпочечников, образование которого уменьшается. При этом по принципу обратной связи возрастает образование АКТГ в передней доле гипо­физа и усиливается синтез предшественников кортизола, из которых вследст­вие дефицита фермента образуются андрогены. В физиологических условиях андрогены синтезируются в женском организме в небольшом количестве.

В зависимости от характера дефицита ферментных систем АГС делится на 3 формы, общим симптомом которых является вирилизация.

АГС с синдромом потери соли : дефицит ЗР-дегидрогеназы приводит к рез­кому уменьшению образования кортизола, вследствие чего развивается час­тая рвота, обезвоживание организма с нарушением сердечной деятельности.

АГС с гипертензией : дефицит 11 (З-гидроксилазы приводит к накоплению кортикостерона и, как следствие, к развитию гипертензии на фоне нарушения водного и электролитного обмена.

АГС простая вирилизирующая форма : дефицит С21-гидроксилазы вызыва­ет увеличение образования андрогенов и развитие симптомов гиперандроге-нии без существенного снижения синтеза кортизола. Эта форма АГС наибо­лее частая.

АГС с потерей соли и гипертензией встречается редко: 1 на 20000-30000 родившихся. Обе эти формы нарушают не только половое развитие, но и функцию сердечно-сосудистой, пищеварительной и других систем орга­низма. Симптомы АГС с потерей соли проявляются в первые часы после рож­дения, а гипертензивной формы - в первое десятилетие жизни. Эти больные составляют контингент общих эндокринологов и педиатров. Что касается простой вирилизирующей формы АГС, то она не сопровождается соматичес­кими нарушениями развития.

Дефицит С21-гидроксилазы, несмотря на врожденный характер, может проявляться в различные периоды жизни; в зависимости от этого выделяют врожденную, пубертатную и постпубертатную формы. При врожденном адре-ногенитальном синдроме нарушение функции надпочечников начинается внутриутробно, почти одновременно с началом их функционирования как эн­докринной железы. Эта форма характеризуется вирилизацией наружных по­ловых органов: увеличением клитора (вплоть до пенисообразного), слиянием больших половых губ и персистенцией урогенитального синуса, представля­ющего собой слияние нижних двух третей влагалища и уретры и открываю­щегося под увеличенным клитором. При рождении ребенка нередко ошиба­ются в определении его пола - девочку с врожденным АГС принимают за мальчика с гипоспадией и крипторхизмом. Следует отметить, что даже при выраженном врожденном АГС яичники и матка развиты правильно, хромо­сомный набор женский (46 XX), так как внутриутробная гиперпродукция ан­дрогенов начинается в тот период, когда наружные половые органы еще не за­вершили половую дифференцировку.

Для этой формы АГС характерна гиперплазия коры надпочечников, в ко­торой синтезируются андрогены. Поэтому второе ее название - врожденная гиперплазия коры надпочечников. В случае выраженной вирилизации наруж­ных половых органов, отмечаемой при рождении, эту форму называют лож­ным женским гермафродитизмом. Это самая частая у женщин форма гермаф­родитизма среди нарушений половой дифференцировки).

В первом десятилетии жизни у девочек с врожденной формой АГС раз­вивается картина преждевременного полового развития по гетеросексуаль­ному типу.

В возрасте 3-5 лет у девочек под влиянием продолжающейся гиперандрогении развивается картина ППР по мужскому типу: начинается и прогрессирует вирильный гипертрихоз, в 8-10 лет появляются стержневые волосы на верх­ней губе и подбородке, "бакенбарды".

Гиперандрогения благодаря выраженному анаболическому действию андрогенов стимулирует развитие мышечной и костной тканей, происходит быс­трый рост трубчатых костей в длину, телосложение, распределение мышеч­ной и жировой тканей приобретает мужской тип. У девочек с врожденным АГС к 10-12 годам длина тела достигает 150-155 см, дети уже не растут более, т.к. происходит окостенение зон роста костей. Костный возраст детей в это время соответствует 20 годам.

Диагностика. Для диагностики используются данные семейного анамнеза (нарушение полового развития у родственников, сочетание низкорослости с бесплодием, рано умершие новорожденные с неправильным строением генита­лий). Существенную роль в диагностике играет клиническая картина заболева­ния. Возможна пренатальная диагностика путем определения концентрации 17-гидроксипрогестерона в амниотической жидкости, а также выявления мута­ции гена.

Из лабораторных данных следует обратить внимание на повышение экс­креции 17-КС с мочой, а в сыворотке крови - уровня 17-гидроксипрогестеро­на и АКТГ. При сольтеряющей форме АГС кроме перечисленных изменений выявляются рвота, обезвоживание, гипохлоремия и гиперкалиемия.

Дифференциальная диагностика. АГС необходимо дифференцировать с другими формами раннего полового созревания, ускорения роста, нанизма и интерсексуализма. Сольтеряющая форма дифференцируется также с пилоро-стенозом, несахарным диабетом, т. е. с заболеваниями, которые могут сопро­вождаться обезвоживанием. Также с СПКЯ.

Лечение и профилактика. Лечение зависит от формы АГС. При простой форме проводится лечение глюкокортикоидами в течение всей жизни больно­го. Преднизолон назначается в суточной дозе от 4 до 10 мг/м 2 тела в 3-4 при­ема. У девочек приходится прибегать к хирургической пластике наружных гениталий в 3-4-летнем возрасте. В остром периоде сольтеряющей формы за­болевания показаны солезамещающие растворы (изотонический раствор хло­ристого натрия, раствор Рингера и пр.) и 5-10% раствор глюкозы в соотно­шении 1: 1 внутривенно капельно в сутки до 150-170 мл на 1 кг массы тела. Как гормональный препарат предпочтительнее гидрокортизона гемисукцинат (Солукортеф) в суточной дозе 10-15 мг/кг, разделенной на 4-6 внутривен­ных или внутримышечных введений. В случаях возникновения стрессовых си­туаций (интеркурентное заболевание, травма, операция и т. п.) доза глюкокор-тикоидов повышается в 1,5-2 раза во избежание развития острой надпочеч-никовой недостаточности (гипоадреналового криза). Если терапию проводят преднизолоном, то одновременно внутримышечно вводят дезоксикортикосте-рона ацетат (ДОКСА) по 10-15 мг в сутки. В дальнейшем дозу ДОКСА сни­жают, вводят через день или два.

При рано начатом и регулярно проводимом лечении дети развиваются нормально. При сольтеряющей форме АГС прогноз хуже, дети нередко поги­бают на 1-м году жизни.

Адреногенитальный синдром (АГС) – наследственная патология, связанная с недостаточной выработкой ферментов корой надпочечников, сопровождающееся избытком половых гормонов и недостатком глюкокортикоидов. В среднем частота встречаемости в популяции составляет 1:5500.

Причины синдрома

Надпочечники – парный орган человека, который играет важнейшую роль в нормальном функционировании гормональных систем и регуляции обмена веществ. В надпочечниках синтезируются ряд жизненно важных гормонов, из которых наиболее известны адреналин и норадреналин. Надпочечники тесно связаны с гипоталамо-гипофизарной системой, образуя общую гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему гормональной регуляции. Нарушение на любом из этих звеньев неминуемо приводит к патологии на выше и нижележащих уровнях.

Анатомически и функционально надпочечники состоят из коркового и мозгового слоя («веществ»). В мозговом веществе вырабатывается основная масса катехоламиновых гормонов (адреналин и норадреналин). В корковом веществе, морфо-функционально разделенном на три части (клубочковая, пучковая и сетчатые зоны) активно продуцируются глюкокортикоиды, минералкортикоиды и половые гормоны. Для рассматриваемой нами темы важны два гормона. Кортизол – глюкокортикоидный гормон, продуцируемый пучковой зоной коры надпочечников, жизненно необходимый для обменных веществ (в частности регулирует энергообмен в организме, контролируя обмен глюкозы). Альдостерон – минералкортикоидный гормон человека, продуцируемый клубочковой зоной коры надпочечников, являющийся основным минералкортикоидным гормоном в крови, контролирующим такие важные обменные процессы как регуляция артериального давления и контроль объема циркулирующей крови. Именно с их дефицитом и связана рассматриваемая нами патология.

Причиной адреногенитального синдрома считают недостаточное производство кортизола и альдостерона корой надпочечников, ввиду врожденного дефицита ферментов: 21-гидроксилазы, 11-гидроксилазы, 18-гидроксилазы, 77-гидроксилазы, 20-22-десмолаз. Недостаточная продукция гормона активизирует работу внутри гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, при этом АКТГ гормон (гормон гипофиза, который контролирует выработку кортизола корой надпочечника) начинает активно стимулировать корковое вещество, пытаясь восполнить дефицит гормона. Происходит гиперплазия (увеличение ткани, за счет разрастания клеточного объема) коры надпочечников, не приводящее к увеличению синтеза кортизола и альдостерона, т.к. нет достаточного количества необходимых для этого ферментов. Однако для синтеза половых гормонов все ферменты есть, а избыточная стимуляция коры надпочечников приводит и к стимуляции данного синтеза. В результате уровень кортизола и альдостерона как был, так и остается невелик, тогда как уровень половых гормонов (андрогенов) резко увеличивается. Схематично это можно представить так:

Симптомы адреногенитального синдрома:

На сегодняшний день выделяют две принципиальные формы адреногенитального синдрома:

1. Вирильная форма – наиболее распространенная форма адреногенитального синдрома. Связана с недостаточностью 21-гидроксилазы. Данная форма поддается корректировке, при своевременном обнаружении и в среднем составляет 2/3 от всех пациентов с данной патологией.
2. Сольтеряющая форма – отличается более тяжелым течением, встречается на много реже, дети без правильного лечения погибают в первые месяцы жизни. К основным симптомам примешиваются симптомы диспепсии, снижением АД и т.д. По той причине, что симптомы неспецифичны, данная форма часто остается не диагностированной.
3. Гипертоническая форма – довольно редко встречающаяся форма, не всегда выделяемая в отдельную группу. Кроме стойкой вирилизации при данной форме рано начинает проявляться стойкая артериальная гипертензия, не купируемая приемом «сердечных» препаратов, которая, при отсутствии должного лечения, может привести к почечной недостаточности и нарушениям церебрального (мозгового) кровообращения.

Среди основных симптомов можно выделить следующие:

1. Отставанием в росте и массе тела – больные в раннем детском возрасте отличаются сравнительно высоким ростом и большой массой тела, однако в среднем к 12 годам жизни рост прекращается или замедляется, и, как следствие во взрослом возрасте больные отличаются небольшим ростом. Кроме того, в раннем детском возрасте появляются признаки ранней андрогенизации – у мальчиков сильное увеличение в размерах полового члена при сравнительно небольших размерах яичек, у девочек – увеличение в размерах клитора, женских половых органов, раннее оволосение (оволосение с возрастом приобретает черты, сходные с мужским типом), огрубение голоса, частичное изменение психического поведения.
2. Стойкая артериальная гипертензия – часто проявляется уже в раннем детском возрасте, однако сам по себе симптом не может считаться патогномоничным. Только сочетание данного клинического проявления с симптомами ранней андрогенизации и лабораторными данными может наталкивать на мысль о адреногенитальном синдроме.
3. Диспепсические проявления – неспецифичный симптом, может присутствовать при многих других патологиях.

Диагностика:

1. Первичный осмотр – обращает на себя внимание явная андрогенизация ребенка, оволесение, огрубение голоса, ярко выраженное увеличение в размерах половых органов.
2. Клинические анализы – отбрасывая многие другие методы лабораторной диагностики следует упомянуть такой популярный на сегодняшний день метод как определение уровня 17-ОПН (17-гидрокси-прогестерона), 17-КС в моче (17-кетостероидов), высокий уровень АКТГ, повышение уровня ДЭА (предшественник тестостерона). На сегодняшний день нормой принято считать:
0,6-0,8 нг/мл для 17-ОПН
от 7,8 до 9,0 мг/сут для 17-КС
от 7,2 - 63,3 пг/мл для АКТГ
ДЭА 0,9-11,7 и мкмоль/л
Далеко не все специалисты верят в специфичность данного метода, однако его все же крайне часто применяют для дифференциальной диагностики.
3. УЗИ – не самый информативный метод, можно оценить состояние надпочечников (крайне сложно на УЗИ).
4. Рентгенография – оценивают точки окостенения, соответствия их с возрастной нормой (как правило, наблюдается ускорение роста).
5. Необходимо проводить дифференциальную диагностику с другими патологиями: надпочечниковой недостаточностью другого генеза, вариантами преждевременного полового созревания, андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников.
6. МРТ и КТ – позволяет обследовать область надпочечников, определиться с имеющейся патологией, исключить опухолевый процесс.

Влияние адреногенитального синдрома на беременность:

Наступление беременности вполне возможно, особенно при своевременной диагностике и своевременно начатом лечении. Женщины с адреногенитальным синдромом имеют определенные проблемы с вынашиванием беременности (даже на поздних стадиях, вплоть до отслойки плаценты), однако при правильно подобранной глюкокортикоидной терапии вынашивание здорового ребенка возможно. Терапию во время беременности прерывать нельзя. Одной из главных проблем при адреногенитальном синдроме остается андрогенизация плода, т.к. материнские андрогены могут свободно проходить через маточно-плацентарный барьер. В результате подобного рода воздействия у девочек может быть увеличение клитора, в более тяжелых случаях возможно развитие sinus urogenitalis и женского псевдогермафродитизма. Во избежание данного необходимо продолжать и коррегировать имеющуюся терапию под контролем врача акушера-гинеколога-эндокринолога.

Лечение адреногенитального синдрома:

1. Чаще всего используются глюкокортикоидные препараты. В настоящее время назначают дексаметазон в дозе 0,5-0,25 мг. в день под контролем андрогенов крови и их метаболитов в моче.
2. При сольтеряющей форме необходимо добавление к терапии минералкортикоидов.
3. Порой приходиться прибегать к хирургическим методам лечения - пластике влагалища, клиторэктомии.

При своевременно начатом лечении прогноз, как правило, благоприятный, однако, к сожалению, не редки случаи некоррегируюемых вариантов течения.

Все лечение только под контролем высококвалифицированного специалиста!

Врач гинеколог-эндокринолог Купатадзе Д.Д.

В клинической практике в зависимости от степени дефицита С21-гидроксилазы и, соответственно, степени гиперандрогении выделяют классическую форму врожденного адреногенитального синдрома и легкие формы, называемые также неклассическими (пубертатная и постпубертатная формы). Избыточное выделение андрогенов надпочечниками тормозит выделение гонадотропинов, следствием чего является нарушение роста и созревания фолликулов в яичниках.

Классическая форма врожденного адреногенитального синдрома

Гиперпродукция андрогенов начинается внутриутробно с началом гормональной функции надпочечников - 9-10-я неделя внутриутробной жизни. Под влиянием избытка андрогенов нарушается половая дифференцировка плода женского хромосомного пола. В этот период внутриутробной жизни гонады уже имеют четкую половую принадлежность, внутренние половые органы также имеют присущее женскому полу строение, а наружные половые органы находятся в стадии формирования. Из так называемого нейтрального типа происходит формирование женского фенотипа. Под влиянием избытка тестостерона происходит вирилизация наружных половых органов женского плода: половой бугорок увеличивается, превращаясь в пенисообразный клитор, сливаются лабиосакральные складки, приобретая вид мошонки, урогенитальный синус не разделяется на уретру и влагалище, а персистирует и открывается под пенисообразным клитором. Такая вирилизация приводит к неправильному определению пола при рождении ребенка. Поскольку гонады имеют женское строение (яичники), эта патология получила еще одно название - ложный женский гермафродитизм. Гиперпродукция андрогенов во внутриутробном периоде вызывает гиперплазию надпочечников; эту форму адреногенитального синдрома называют классической формой врожденной гиперплазии надпочечников.

Такие дети являются пациентами детских эндокринологов, тактика их ведения и лечения разработана, что позволяет вовремя провести хирургическую коррекцию пола и направить дальнейшее развитие по женскому типу.

Контингент обращающихся к гинекологам-эндокринологам составляют пациентки с поздними формами адреногенитального синдрома.

Пубертатная форма адреногенитального синдрома (врожденная дисфункция коры надпочечников)

При этой форме адреногенитального синдрома врожденный дефицит С21-гидроксилазы проявляется в пубертатном периоде, в период физиологического усиления гормональной функции коры надпочечников, в так называемый период адренархе, по времени на 2-3 года опережающий менархе - наступление менструации. Физиологическое увеличение секреции андрогенов в этом возрасте обеспечивает пубертатный «скачок роста» и появление полового оволосения.

Клиническая картина характеризуется поздним менархе, первая менструация приходит в 15-16 лет, тогда как в популяции - в 12-13 лет. Менструальный цикл имеет неустойчивый или нерегулярный характер с тенденцией к олигоменорее. Интервал между месячными составляет 34-45 дней.

Гирсутизм имеет выраженный характер: рост стержневых волос отмечается по белой линии живота, на верхней губе, околососковых полях, внутренней поверхности бедер. Отмечаются множественные акне в виде нагноившихся волосяных фолликулов и сальных желез, кожа лица жирная, пористая.

Девушки характеризуются высоким ростом, телосложение имеет нерезко выраженные мужские или интерсексуальные черты: широкие плечи, узкий таз.

Молочные железы гипопластичны.

Основными жалобами, приводящими пациенток к врачу, являются гирсутизм, угревая сыпь и неустойчивый менструальный цикл.

Постпубертатная форма адреногенитального синдрома

Клинические проявления манифестируют в конце второго десятилетия жизни, часто после самопроизвольного выкидыша на раннем сроке беременности, неразвивающейся беременности или медицинского аборта.

Женщины отмечают нарушение менструального цикла по типу удлинения межменструального промежутка, тенденцию к задержкам и оскуднению месячных.

Поскольку гиперандрогения развивается поздно и имеет «мягкий» характер, гирсутизм выражен незначительно: скудное оволосение белой линии живота, околососковых полей, над верхней губой, голенях.

Молочные железы развиты соответственно возрасту, телосложение имеет чисто женский тип.

Следует отметить, что у пациенток с адреногенитальным синдромом не выявляются метаболические нарушения, характерные для синдрома поликистозных яичников.

Причины адреногенитального синдрома

Основной причиной возникновения является врожденный дефицит фермента С21-гидроксилазы, участвующего в синтезе андрогенов в коре надпочечников. Нормальное образование и содержание этого фермента обеспечивает ген, локализованный в коротком плече одной из пары 6-й хромосомы (аутосомы). Наследование этой патологии имеет аутосомно-рециссивный характер. У носителя одного патологического гена эта патология может не проявляться, она манифестирует при наличии дефектных генов в обоих аутосомах 6-й пары.

Диагностика адреногенитального синдрома

Помимо анамнестических и фенотипических данных (телосложение, оволосение, состояние кожи, развитие молочных желез), при установлении диагноза решающее значение имеют гормональные исследования.

При адреногенитальном синдроме синтез стероидов нарушен на этапе 17-ОНП. Следовательно, гормональными признаками является повышение уровня в крови 17-ОНП, а также ДЭА и ДЭА-С - предшественников тестостерона. В целях диагностики может быть использовано определение 17-КС в моче - метаболитов андрогенов.

Самым информативным является повышение уровня 17-ОНП и ДЭА-С в крови, что используется для дифференциальной диагностики с другими эндокринными нарушениями, проявляющимися симптомами гиперандрогении. Определение 17-ОНП, Т, ДЭА, ДЭА-С в крови и 17-КС в моче проводится до и после пробы с глюкокортикоидами, например дексаметазоном. Снижение уровня указанных стероидов в крови и моче на 70-75% указывает на надпочечниковое происхождение андрогенов.

Диагностическое значение имеет и УЗИ яичников. Поскольку при адреногенитальном синдроме имеет место ановуляция, эхоскопически отмечают наличие фолликулов различной степени зрелости, не достигающих преовуляторных размеров, так называемые мультифолликулярные яичники, размеры яичников могут быть несколько больше нормы. Однако в отличие от яичников при синдроме поликистозных яичников в них не увеличен объем стромы и нет типичного для этой патологии расположения мелких фолликулов в виде «ожерелья» под капсулой яичника.

Диагностическое значение имеет также измерение базальной температуры, для которой характерны растянутая первая фаза цикла и укороченная вторая фаза цикла (недостаточность желтого тела).

Дифференциальная диагностика адреногенитального синдрома

Дифференциально-диагностические признаки адреногенитального синдрома и синдрома поликистозных яичников

Показатели		СПКЯ
Тестостерон
ДЭА, ДЭА-С	Повышены	В норме или повышены
Проба с дексаметазоном	Снижение показателей
Проба с АКТГ	Положительная	Отрицательная
Базальная температура		Монофазная
Степень выраженности гирсутизма
Морфотип	Интерсексуальный
Генеративная функция	Невынашивание в 1-м триместре	Первичное бесплодие
Менструальная функция	Неустойчивый цикл с тенденцией к олигоменорее	Олиго-, аменорея, ДМК
	Фолликулы различной стадии зрелости, объем до 6 см 3	Увеличены за счет стромы, фолликулы диаметром до 5-8 мм, подкапсулярно, объем > 9 см 3

Лечение адреногенитального синдрома

С целью коррекции гормональной функции надпочечников используются глюкокортикоидные препараты.

В настоящее время назначают дексаметазон в дозе 0,5-0,25 мг. в день под контролем андрогенов крови и их метаболитов в моче. Об эффективности терапии свидетельствуют нормализация менструального цикла, появление овуляторных циклов, что регистрируется измерением базальной температуры, данными эхоскопии эндометрия и яичников в середине цикла, наступлением беременности. В последнем случае терапия глюкокортикоидами продолжается во избежание прерывания беременности до 13-й недели - срока формирования плаценты, обеспечивающей необходимый уровень гормонов для нормального развития плода.

В течение первых недель беременности необходимо тщательное наблюдение: до 9 недель - измерение базальной температуры, раз в две недели - УЗИ для выявления повышенного тонуса миометрия и эхоскопических признаков отслойки плодного яйца. При самопроизвольных выкидышах в анамнезе назначают эстрогенсодержащие препараты для улучшения кровоснабжения развивающегося эмбриона: микрофоллин (этинилэстрадиол) по 0,25-0,5 мг в день или прогинова по 1-2 мг в день под контролем состояния женщины и наличия у нее жалоб на боли внизу живота, кровянистые выделения из половых путей.

В настоящее время в лечении невынашивания при адреногенитальном синдроме в I-II триместре беременности эффективно использование аналога природного прогестерона - дюфастона по 20-40-60 мг в день. Являясь производным дидрогестерона, он не обладает андрогенным эффектом в отличие от прогестагенов норстероидного ряда, что проявляется признаками вирилизации у матери и маскулинизации у плода женского пола. Кроме того, применение дюфастона эффективно в лечении функциональной истмико-цервикальной недостаточности, часто сопутствующей адреногенитальному синдрому.

В случае отсутствия беременности (овуляции или недостаточности желтого тела, регистрируемых по данным базальной температуры) рекомендуется на фоне терапии глюкокортикоидами проводить стимуляцию овуляции кломифеном по общепринятой схеме: с 5-го по 9-й или с 3-го по 7-й день цикла по 50-100 мг.

В тех случаях, когда женщина в беременности не заинтересована, а основной жалобой являются избыточное оволосение, гнойничковые высыпания на коже или нерегулярные менструации, рекомендуется терапия препаратами, содержащими эстрогены и антиандрогены (см. Лечение гирсутизма при СПКЯ). Чаще всего назначают препарат Диане-35. Более действенно в отношении гирсутизма на фоне диане назначать в первые 10-12 дней его приема ципротерон ацетат в дозе 25-50 мг (препарат андрокур). Применение этих препаратов в течение 3- 6 месяцев дает выраженный эффект. К сожалению, по окончании приема препаратов симптомы гиперандрогении появляются вновь, поскольку причину патологии эта терапия не устраняет. Следует также отметить, что применение глюкокортикоидов, нормализующих функцию яичников, мало влияет на уменьшение гирсутизма. Антиандрогенным действием обладают оральные контрацептивы, в состав которых входят прогестины последнего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат). Из негормональных препаратов эффективен верошпирон, который в дозе 100 мг в день в течение 6 месяцев и более уменьшает гирсутизм.

При поздней постпубертатной форме адреногенитального синдрома, при нерезко выраженных кожных проявлениях гиперандрогении и неустойчивом менструальном цикле без длительных задержек, пациентки, если они не заинтересованы в беременности, в гормональной терапии не нуждаются.

При применении гормональных контрацептивов предпочтение отдается низкодозированным монофазным (мерсилон) и трехфазным с гестагенным компонентом последнего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат), которые не обладают андрогенным эффектом. Длительное применение однофазных гормональных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола типа марвелона или фемодена (более года без перерыва), может вызвать гиперторможение функции яичников и аменорею, обусловленную гипогонадотропными нарушениями, а не гиперандрогенией.

Адреногенитальный синдром, или врожденная гиперплазия коры надпочечников, - это генетически обусловленное наследственное аутосомно-рецессивное эндокринное заболевание, возникающие в результате нарушения синтеза в организме альдостерона, кортизола и андрогенов.

Примечание. При аутосомно-рецессивном типе наследования заболевание проявляется только в гомозиготном состоянии. Это значит, что болезнь развивается только в том случае, когда оба родителя являются носителями данного гена, и ребенок получает его и от отца, и от матери.

В большинстве случаев (более 95%) причиной нарушения синтеза в организме альдостерона, кортизола и андрогенов является дефицит 21-гидроксилазы. Данный фермент является предшественником в цепочке образования этих гормонов.

Патогенез адреногенитального синдрома

В результате недостатка данного фермента в организме возникает дефицит альдостерона и кортизола. Для того, чтобы компенсировать недостаток этих гормонов, начинает активно синтезироваться адренокортикотропный гормон (стимулятор). Действует он на всю кору надпочечника, однако т.к. дефицит CYP-21 не устранен, синтез идет по 3-му пути: образование андрогенов (21-гидроксилаза независимый путь).

Результатом таких нарушений является:

• Снижение уровня альдостерона и кортизола.
• Избыток андрогенов и тестостерона.

Примечание. Частота встречаемости адреногенитального синдрома у новорожденных варьируется в разных странах. Для европейцев эта цифра составляет 1 на 10000-15000 детей. У евреев до 20% (чаще поздняя форма). У эскимосов 1 на 200-300 новорожденных.

Существует 3 клинических варианта течения врожденной гиперплазии надпочечников (в основе лежит степень недостаточности 21-гидроксилазы):

• Сольтеряющая форма - характеризуется практически полным отсутствием синтеза данного фермента.
• Типичная вирильная форма - частичная недостаточность фермента.
• Нетипичная (поздняя) форма.

Простая или типичная вирильная форма

Данная форма адреногенитального синдрома ярче проявляется у девочек. Это связано с тем, что из-за дефицита 21-гидроксилазы возникает избыток андрогенов при нормальном уровне альдостерона и кортизола. В результате этого у девочек начинается процесс вирилизации (омужествления). Происходит это в эмбриональном периоде на 24-25 неделе. Поэтому первые признаки простой формы адреногенитального синдрома у новорожденных девочек можно заметить уже сразу после родов. К таковым относят:

• гипертрофию клитора;
• наличие сращения больших половых губ (мошоночный шов);
• урогенитальный синус.

Степень выраженности надпочечниковой гиперандрогении разнообразна от небольшого увеличения клитора до полного формирования наружных мужских половых органов (ложный гермафродитизм).

Важно! Несмотря на неправильное формирование наружных половых органов, при ультразвуковом обследовании внутренних (матка, яичники) патологии не выявляется.

При несвоевременной постановке диагноза врожденной гиперплазии надпочечников процессы вирилизации продолжаются:

• Отмечается раннее закрытие зон роста. Итог - низкорослость.
• Избыточное оволосение по мужскому типу, причем возможно его появление уже в 2-3 года.
• Формирование мужеподобной фигуры (узкий таз, широкие плечи).
• Аменорея.
• Бесплодие.

Адреногенитальный синдром у мальчиков имеет не столь выраженную клиническую картину. При рождении не наблюдается никаких аномалий развития. Внешние и внутренние половые органы сформированы правильно.

Первыми симптомами тревоги могут стать раннее появление вторичных половых признаков (увеличение в размерах пениса, появление оволосения). Начинается ложное преждевременное половое созревание. Возраст 3-4 года, иногда возможно и раньше. Зоны костного роста так же, как и у девочек, закрываются рано: к 9-10 годам. Репродуктивная функция чаще всего сохранена, однако возможно развитие олиго- или азооспермии.

Примечание. Постановка диагноза гиперандрогении надпочечникового генеза и, как следствие этого, развитие вирильной формы заболевания происходит у девочек до 2-х лет, у мальчиков в возрасте 3-4 лет.

Сольтеряющая форма адреногенитального синдрома

Эта форма является наиболее жизнеугрожающей из всех вариантов течения врожденной гиперплазии надпочечников, т.к. при отсутствии своевременной постановки диагноза и адекватного лечения ребенок гибнет в течение первого месяца жизни. В патогенезе заболевания лежит полное отсутствие фермента 21-гидроксилазы, в результате чего развивается недостаточность альдостерона и кортизола. Итог - отсутствие нормальной реабсорбции в канальцах почек, избыточное мочевыделение.

Первые симптомы тревоги могут появиться на 2-й неделе жизни ребенка. Это может быть вялость, сонливость, адинамия в поведении. Обильное мочевыделение, срыгивание, рвота. Снижение аппетита.

Гибель наступает от развития острой надпочечниковой недостаточности и шока.

Атипичная (поздняя) форма врожденной гиперплазии надпочечников

Наиболее распространенная форма адреногенитального синдрома. Клиническая картина весьма скудная. До начала полового созревания часто наблюдается полное отсутствие симптомов. Иногда отмечают:

• некоторое ускорение роста;
• костный возраст опережает биологический;
• у девочек - небольшое увеличение клитора;
• у мальчиков - рост полового члена без увеличения размеров яичек.

В период полового созревания проявляются следующие симптомы:

• относительно раннее начало: для девочек 8-9 лет, для мальчиков 9-10 лет;
• появление угревой болезни;
• гирсутизм (рост волос по мужскому типу) у девочек;
• нарушение менструальной функции;
• поликистоз яичников;
• бесплодие;
• невынашивание беременности.

Примечание. Частота встречаемости поздней формы врожденной гиперплазии надпочечников во многих странах Европы (Италия, Испания) и у некоторых национальностей составляет от 1 на 30 до 1 на 1000 населения.

Диагностика

Для диагностики адреногенитального синдрома проводится ряд исследований и анализов.

Начинается исследование со сбора анамнеза (были ли случаи возникновения данного заболевания у родителей, родственников, братьев, сестер).

Для подтверждения адреногенитального синдрома проводится ряд анализов на гормоны. К таковым относится анализ на 17-гидроксипрогестерон. Повышение уровня данного гормона выше 15 нмоль/л является диагностическим критерием врожденной гиперплазии надпочечников.

Для диагностики сольтеряющей формы проводится исследование уровня ренина в крови.

Примечание. Порой при нарушении формирования наружных половых органов возникает сложность с определением пола ребенка. Для этого делается генетический анализ на установление кариотипа.

Лечение

Лечение адреногенитального синдрома пожизненное. Цель - проведение заместительной терапии. Обычно используется гидрокортизон или преднизолон. Дозировки подбираются врачом индивидуально.

При возникновении сольтеряющей формы, кроме глюкокортикостероидов, назначаются и аналоги минералокортикоидных гормонов (флудрокортизон).

Кроме консервативного лечения, иногда применяют и хирургическое. Чаще всего это коррекция наружных половых органов у девочек - удаление увеличенного клитора, коррекция урогенитального синуса, формирование влагалища.

При своевременно начатом лечении прогноз относительно жизни таких пациентов благоприятный. Так как ранняя заместительная терапия позволяет стимулировать правильное развитие половых органов как у мальчиков, так и у девочек, благоприятен прогноз и в отношении сохранения репродуктивной функции.

Эта патологическая форма также известна под названием врожденной гиперплазии коры надпочечников, или врожденной дисфункции коры надпочечников (в противоположность приобретенному адреногенитальному синдрому , который обычно связан с наличием опухоли коры надпочечников). В прежние годы врожденная гиперплазия коры надпочечников трактовалась как псевдогермафродитизм (вирильный синдром) у девочек и macrogenitosomia praecox (ложное раннее половое созревание) у мальчиков.

Этиология

Этиология заболевания окончательно не установлена. Наследственный фактор подтверждается заболеванием нескольких детей у одной матери; при этом, по-видимому, рождение ребенка с врожденной дисфункцией коры надпочечников зависит от состояния матери. Наследственный фактор при данной патологии устанавливается приблизительно в 24% случаев.

Патогенез

Многочисленные исследования нарушения синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников у детей при врожденном адреногенитальном синдроме, которые проводились начиная с 1950 г., позволили выдвинуть общую концепцию патогенеза этого синдрома. В результате нарушения ряда ферментативных систем, обеспечивающих правильный синтез надпочечниковых гормонов, при адреногенитальном синдроме резко снижается выработка кортизола (гидрокортизола); вследствие снижения в крови уровня кортизола компенсаторно усиливается продукция гипофизом АКТГ. И действительно, у таких больных иногда в крови находят повышенный уровень АКТГ. Постоянная стимуляция надпочечников кортикотропином, с одной стороны, ведет к гиперплазии сетчатой зоны коры, а с другой - к гиперпродукции мужских половых гормонов (андрогенов), избыток которых в крови обусловливает вирилизацию организма.

Ряд исследований, проведенных в эти же годы, позволил установить, что различные клинические варианты адреногенитального синдрома определяются блоками ферментных систем на отдельных этапах синтеза кортикостероидов.

Первый из блоков на пути синтеза кортикостероидных гормонов был определен на этапе перехода холестерина в прегненолон. Такое поражение встречается исключительно редко. Нарушается образование всех видов гормонов и в результате наступает тотальная адренокортикальная недостаточность, несовместимая с жизнью. Младенец погибает или в утробе матери, или сразу же после рождения. Вследствие выпадения нормального воздействия андрогенов на урогенитальное развитие плода система мюллерова протока женского типа сохраняется недифференцированной даже при мужском генотипе. Поэтому родившийся ребенок с таким ферментативным нарушением имеет наружные половые органы женского типа, а в действительности является мужским псевдогермафродитом. Очень характерной особенностью такого варианта адреногенитального синдрома является липоидная гиперплазия коры надпочечников, яичников или яичек.

Наиболее обычным типом перинатального адреногенитального синдрома является состояние, вызываемое блокадой оксидации. При дефиците фермента 21-гидроксидазы нарушается нормальное образование 11-дезоксикортизола и кортизола из 17альфа-гидроксипрогестерона и 11-дезоксикортикостерона из прогестерона (с дефицитом образования также и альдостерона). Приблизительно в 2/3 случаев этот блок является частичным, и тогда достаточно образоваться альдостерону, чтобы свести до минимума потерю натрия, а образующийся в небольших количествах кортизол предупреждает серьезные симптомы надпочечниковой недостаточности. Вместе с тем свободно синтезирующиеся андрогены, постоянно стимулируемые избытком АКТГ, вызывают маскулинизацию детского организма со значительным увеличением полового члена у мальчиков и развитием ложного гермафродитизма у девочек.

Под влиянием гиперпродукции АКТГ усиленно образуются и производные прогестерона, из которых наиболее характерным является увеличение содержания прегнантриола, который выделяется в мочу за сутки в количестве более чем 2 мг (высший предел нормы). Примерно у 1/3 больных с адреногенитальным синдромом образование кортизола и альдостерона очень низкое, и тогда развертывается картина тяжелого, сольтеряющего типа адреногенитального синдрома.

Наконец, блокирование фермента, обеспечивающего 11-гидроксилирование, нарушает синтез кортизола и альдостерона. Но так как при этом образуется в избытке 11-дезоксикортикостерон (предшественник альдостерона), сам обладающий выраженной минералокортикоидной активностью, электролитное равновесие организма не нарушается и развивается гипертензия. Следовательно, при данном варианте врожденной гиперплазии коры надпочечников явления маскулинизации сочетаются с гипертензивным синдромом. Доказано, что при гипертензивной форме адреногенитального синдрома кора надпочечников секретирует также большое количество соединения "S-Рейхштейна" или 11-дезоксикортизола, которое выделяется в мочу как субстанция "тетрогидро-S". Прегнантриола в моче обычно мало.

Таким образом, при избыточной продукции андрогенных гормонов вследствие нарушения биосинтеза кортизола в суточной моче повышается содержание андрогенов, которые выделяются как 17-кетостероиды. Не выяснен еще окончательно вопрос, какое именно андрогенное соединение или группа соединений с андрогенной активностью играет роль при врожденной гиперплазии коры надпочечников.

Врожденный адреногенитальный синдром у девочки 11 месяцев. а - внешний вид ребенка, б - гипертрофия клитора

Симптомы врожденного адреногенитального синдрома

Клинические формы врожденной дисфункции коры надпочечников. Врожденная гиперплазия надпочечников может развиваться у детей обоего пола, но у девочек она встречается несколько чаще. Вместе с тем синдром потери соли чаще наблюдают у мальчиков. Наибольшее распространение получило предложенное Уилкинсом клиническое деление адреногенитального синдрома на вирильную (простую), сольтеряющую и гипертензивную формы; первую (вирильную) форму называют еще компенсаторной. Эти формы имеют четкую клиническую симптоматику и у детей проявляются в постнатальном и препубертатном периодах. Следует указать, что вирилизация организма в той или иной степени имеется при сольтеряющем синдроме и при наличии гипертензии.

Чаще всего встречается вирильная форма заболевания. Симптомы заболевания у девочек обычно проявляются уже при рождении, реже в первые годы постнатального периода. У мальчиков рост полового члена и оволосение развиваются на 2-3-м году жизни, что затрудняет раннюю диагностику заболевания.

Как указывалось выше, у девочек простой вирильный тип адреногенитального синдрома выражается в картине ложного гермафродитизма. Уже с рождения находят увеличенный клитор, который, постепенно увеличиваясь, начинает принимать вид мужского полового члена. Мочевыводящее отверстие открывается, однако у основания пенисообразного клитора. Может быть урогенитальный синус. Большие срамные губы имеют вид расщепленной мошонки. Изменения наружных половых губ иногда так выражены, что трудно определить пол ребенка. Если к этому добавить, что у девочки уже в возрасте 3-6 лет появляется избыточное оволосение на лобке, ногах, спине, ускоряется физическое развитие, повышается мышечная сила и усиленно подчеркивается мужская архитектоника, то не удивительно, что нередко ребенка принимают за мальчика с двусторонним крипторхизмом. Такая трансформация женского организма в мужской может быть только при отсутствии правильного лечения. Что же касается нарушения половых органов, то, согласно рекомендациям Уилкинса, следует выделять три степени этих изменений: I степень - заболевание развилось во второй половине внутриутробного периода, имеется только гипертрофированный клитор, II степень - конец первой половины беременности, помимо увеличенного клитора имеется урогенитальный синус, III степень - нарушение функции надпочечников произошло в первые месяцы внутриутробной жизни плода, наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Значит, чем раньше во внутриутробном периоде происходит гиперсекреция андрогенов, тем больше будут изменены половые органы. Чаще всего приходится иметь дело с III степенью изменения наружных половых органов.

Естественно, что у таких девочек в дальнейшем не происходит полового созревания , не появляются молочные железы и отсутствуют менструации .

У мальчиков, как отмечалось, адреногенитальный синдром начинает проявляться только с 2-3 лет. С этого времени происходит усиленное физическое и ложное половое созревание ребенка. Быстрый рост, усиленное развитие мускулатуры, увеличение полового члена, чрезмерное оволосение, появление волос на лобке делают такого ребенка похожим на взрослого мужчину. У рано развившихся мальчиков могут появиться эрекции, иногда возникает половое чувство, но при наличии детской психики. Естественно, что у таких детей яички находятся в инфантильном состоянии и в дальнейшем не развиваются.

Как у девочек, так и у мальчиков ускоренный рост со временем прекращается в связи с ранним закрытием эпифизарных зон роста. В итоге такие дети, несмотря на высокий темп роста в первые годы жизни, остаются в дальнейшем низкорослыми.

Несколько реже врожденный адреногенитальный синдром может сочетаться со значительным нарушением электролитного равновесия. Согласно классификации Уилкинса, это будет адреногенитальный синдром с потерей соли .

Наряду с симптомокомплексом вирилизма, указывающим на гиперпродукцию кортикостероидов с андрогенной активностью, у таких детей снижаются глюкокортикоидная и минералокортикоидная функции коры надпочечников. Происхождение нарушений электролитного баланса при адреногенитальном синдроме не вполне выяснено. Высказывают предположение о недостаточности (или отсутствии) гормона, задерживающего в организме соль, - альдостерона. Так, в 1959 г. Близзард и Уилкинс нашли, что при простой вирильной форме заболевания секреция альдостерона происходит нормально; при сольтеряющей форме адреногенитального синдрома уровень альдостерона в крови был понижен. Вместе с тем Прадер и Веласко в 1956 году отметили возможность секреции корой надпочечников гормонов, повышающих выделение натрия из организма. Эти гормоны, по-видимому, отличаются от альдостерона.

Макрогенитосомия у мальчика 3 лет с врожденным адреногенитальным синдромом.

Таким образом, сольтеряющий тип адреногенитального синдрома представляет собой типичный пример врожденной дисфункции коры надпочечников: с одной стороны, усиленное выделение в кровь андрогенов, с другой - дефицит продукции кортизола и минералокортикоидов.

Симптомы сольтеряющего синдрома обычно развиваются у детей в первые недели или в первый год жизни. Чаще эта форма встречается у мальчиков. Течение заболевания тяжелое и связано с усиленным выделением из организма натрия и хлоридов и одновременной гиперкалиемией. У больных развивается повторная рвота , наступает эксикоз, снижается вес. Ребенок сначала раздражительный, но может быстро впасть в состояние прострации: черты лица заостряются, кожа серовато-темная, наступает коллапс и, если не начато энергичное лечение, больной погибает. Такое состояние иногда развивается остро по типу аддисонического криза. Кроме того, смерть может наступить внезапно и без предшествующего коллапса. Видимо, в таких случаях она является результатом гиперкалиемии. Даже получая соответствующую терапию (кортизон, соль), ребенок с сольтеряющей формой адреногенитального синдрома не гарантирован от острого развития криза. Это возможно, например, при присоединении интеркуррентной инфекции. Введение кортизона дополнительно к ранее назначенной дозе и солевого раствора быстро выравнивает состояние больного.

В таких случаях педиатры нередко предполагают стеноз привратника или острую токсическую диспепсию. Парентеральное введение этим детям солевого раствора временно улучшает состояние больного, но без систематического назначения кортизона вновь наступает рецидив заболевания. Правильное распознавание характера болезни облегчается в тех случаях, когда у девочек одновременно имеется картина псевдогермафродитизма. У мальчиков диагноз затруднен тем обстоятельством, что у них вирилизация наступает позже, а на несколько гипертрофированный половой член у новорожденного не обращают должного внимания.

Диагноз решает повышенное для данного возраста содержание в моче 17-кетостероидов. Помогает в диагностике высокий уровень в плазме крови калия и пониженный натрия. Электрокардиограмма часто имеет типичный для гиперкалиемии вид.

Довольно редко встречается третий вид адреногенитального синдрома - гипертоническая его форма. Она обусловлена нарушением 11-С-гидроксилирования на последнем этапе синтеза кортизола с избыточным выделением в кровь дезоксикортикостерона, способным повышать артериальное давление. У этих больных, помимо гипертензии, имеются все симптомы вирильного синдрома. Терапия кортизоном способствует у больных снижению артериального давления.

Таким образом, адреногенитальный синдром у детей является врожденной дисфункцией коры надпочечников. Для всех форм характерен дефицит образования гидрокортизона (кортизола). При сольтеряющей форме, кроме того, нарушен синтез минералокортикоидов, а при гипертоническом типе усиленно образуется предшественник альдостерона - дезоксикортикостерон.

Несмотря на то что при врожденной дисфункции коры надпочечников нарушен синтез кортизола, расстройства углеводного обмена встречаются редко. Все же возможна гипогликемия с повторными гипогликемическими кризами (без нарушения регуляции электролитов).

Частичный гипокортицизм может выражаться в нередко наблюдаемой у таких больных пигментации кожи. Кроме того, у ряда детей даже с компенсированной формой адреногенитального синдрома под влиянием стресса относительная надпочечниковая недостаточность может проявиться в слабости, гипотонии, мышечных болях. Если у больных нарушение регуляции электролитов имелось хотя бы в скрытой форме, под влиянием стресса возникает типичный сольтеряющий криз.

Уже указывалось на то, что при врожденной гиперплазии коры надпочечников адреногенитальный синдром может выявиться только в постнатальном или препубертатном периоде. Вопрос этот изучен еще недостаточно. В таких случаях всегда следует проводить дифференциальную диагностику с приобретенным адреногенитальным синдромом, вызываемым андрогеноактивной опухолью надпочечника или яичника.

Диагностика

Диагноз врожденной дисфункции коры надпочечников нетруден, когда уже при рождении у ребенка обнаруживают аномальное развитие наружных половых органов, гирсутизм, ускоренное физическое развитие. Имеет значение правильно собранный анамнез: быстрое развитие вирилизации указывает скорее на наличие опухоли коры надпочечников, постепенное - более характерно для врожденного адреногенитального синдрома. В этом отношении большую помощь могут оказать данные супраренорентгенографии с введением кислорода через околопочечную клетчатку. Этим способом можно исследовать надпочечники сразу с двух сторон.

Из лабораторных методов исследования наибольшее распространение получило определение в суточной моче содержания нейтральных 17-кетостероидов. При врожденной гиперплазии и при опухолях коры надпочечников, как правило, количество их значительно повышено, причем в прямом соответствии со степенью вирилизации. В 10-12 лет в суточной моче может содержаться до 30-80 мг 17-кетостероидов, что значительно превышает возрастную норму (до 10 мг в сутки).

Как правило, при адреногенитальном синдроме значительно повышена адренокортикотропная активность плазмы.

Уровень в моче суммарных 17-оксикортикостероидов при врожденном адреногенитальном синдроме и при опухолях коры надпочечников бывает различным. При опухолях показатели чаще бывают повышенными (но не всегда), при врожденной дисфункции коры надпочечников - нормальные или пониженные.

Частичное нарушение синтеза кортизола при адреногенитальном синдроме приводит к выделению с мочой, его продуктов метаболизма - тетрагидропроизводных. Однако чаще отмечается более грубое нарушение синтеза кортизола, что ведет к выделению метаболитов промежуточных продуктов синтеза кортизола - прогестерона и 17-оксипрогеетерона. Это происходит при нарушении 21-гидроксилации, а потому в диагностике врожденного адреногенитального синдрома имеет значение определение именно продуктов прогестерона и 17-оксипрогестерона. Такими продуктами являются прегнандиол (метаболит прогестерона) и прегнантриол и прегнантриолон (метаболиты 17-оксипрогестерона).

Все эти метаболиты появляются в моче в значительном количестве уже в ранних стадиях заболевания, причем наличие их указывает на блокаду 21-гидроксилирования. Установлено, что прегнандиол, прегнантриол и прегнантриолон могут накапливаться в моче и при вирилизирующих аденомах надпочечников, что следует учитывать при дифференциальной диагностике вирильного синдрома.

Как видно из изложенного выше, иногда трудно провести дифференциальный. диагноз между опухолью коры надпочечников и их гиперплазией. Особенно это затруднительно при позднем развитии вирилизации. Очень облегчает задачу супраренорентгенография. Но опухоль может возникнуть и очень рано и, кроме того, она иногда бывает столь малых размеров, что не выявляется на рентгенограммах. В настоящее время важное значение придают кортизоновой пробе. Если больному с адреногенитальным синдромом вводить по 50-100 мг кортизона в день в течение 5 дней (или в соответствующей дозе преднизон, преднизолон или дексаметазон), то выделение за сутки с мочой 17-кетостероидов значительно и стойко снизится. При наличии вирилизирующей опухоли коры надпочечников экскреция в мочу 17-кетостероидов не падает. Это указывает на то, что продукция андрогенов в коре надпочечников не зависит от повышенной секреции в кровь АКТГ. Назначением кортизона больным с врожденным адреногенитальным синдромом можно добиться также уменьшения выделения с мочой и прегнантриола.

Врожденный адреногенитальный синдром следует дифференцировать со всеми видами преждевременного полового развития: церебрально-гипофизарным, овариального или тестикулярного генеза. Преждевременное половое созревание конституционального типа или зависящее от поражения межуточно-гипофизарной области будет всегда истинным, изосексуального типа. Повышение содержания в моче 17-кетостероидов умеренное и никогда не превышает подросткового уровня. В моче обнаруживают повышенное содержание гонадотропинов. Яички у мальчиков увеличиваются до размеров взрослых, в то время как при адреногенитальном синдроме они недоразвиты. В сомнительных случаях большое значение имеет биопсия яичек. При адреногенитальном синдроме находят незрелые канальцы и отсутствие клеток Лейдига, а при других типах раннего полового развития - большое количество клеток Лейдига и сперматогенез. Преждевременное половое созревание у мальчиков изредка связано с наличием интерстициально-клеточной опухоли яичка. В этих случаях имеется одностороннее увеличение размеров яичка; при пальпации оно плотное и бугристое; второе яичко может быть гипоплазировано. Биопсия с последующей гистологией тестикулярной ткани решает диагноз.

У девочек преждевременное половое развитие исключительно редко может быть вызвано гранулезоклеточной опухолью яичника. Однако эта опухоль является эстрогеноактивной и преждевременное половое развитие происходит по женскому типу (при адреногенитальном синдроме - по мужскому). Арренобластома - опухоль яичника - с андрогенной активностью у девочек практически не встречается.

Лечение врожденного адреногенитального синдрома

В настоящее время твердо установлено, что наиболее рациональной терапией врожденной дисфункции (гиперплазии) коры надпочечника является назначение больному кортикостероидных препаратов (кортизон и его производные). Это в полном смысле является заместительной терапией, поскольку в основе врожденного адреногенитального синдрома лежит дефицит продукции кортизола (гидрокортизона) и минералокортикоидов. При этом лечение и зависимости от формы заболевания проводится дифференцированно.

При простой (вирильной) форме синдрома кортизон (преднизон или преднизолон) заметно снижает выделение с мочой 17-кетостероидов и биологически активных андрогенов. При этом процесс подавления может неограниченно, долго поддерживаться относительно малыми дозами препарата, не оказывающими отрицательного действия на обмен.

Лечение начинают с относительно больших доз кортизона или его производных (так называемая шоковая терапия), которые могут подавлять андрогенную функцию надпочечников. Степень подавления функции надпочечников определяют по суточной экскреции 17-кетостероидов и прегнантриола. Этим способом можно снизить уровень экскреции 17-кетостероидов у детей раннего возраста до 1,1 мг в сутки, у детей старшего" возраста - до 3-4 мг в сутки. Продолжительность "шоковых доз" кортикостероидов - от 10 до 30 дней. Предпочтительно внутримышечно вводить кортизон-ацетат по 10-25 мг в сутки детям грудного возраста, 25-50 мг детям 1-8 лет и 50-100 мг в сутки подросткам.

Можно назначить кортизон (и его производные в соответствующих дозах) и внутрь.

После достижения определенного эффекта переходят на длительную поддерживающую терапию, причем нужная дозировка кортикостероида устанавливается по уровню экскреции в мочу 17-кетостероидов. Кортизон назначают и внутримышечно (например 2-3 раза в неделю половину "шоковой дозы") или внутрь (дробно равными дозами в количестве, примерно вдвое превышающем суточное количество препарата, вводимого внутримышечно). Преднизон или преднизолон имеет преимущество перед кортизоном, поскольку они более активно угнетают продукцию АКТГ передней долей гипофиза и, кроме того, мало задерживают соль в организме. Для поддерживающей терапии доза этих препаратов в 10-20 мг в сутки угнетает выделение с мочой 17-кетостероидов продолжительное время.

При сольтеряющем синдроме, который чаще возникает у детей с врожденной гиперплазией коры надпочечников в возрасте до 4-5 лет, требуется срочное введение поваренной соли, кортизона и дезоксикортикостерона (ДОК), причем дозы назначают в соответствии с остротой заболевания. При острой потере соли (протекающей по типу аддисонического криза) внутривенно вводят из расчета 5 мг (кг) в сутки гидрокортизон и 0,5-1 мг (кг) в сутки ДОК- Внутривенно (капельным способом) вводят раствор (5%) глюкозы около 1000 мл с добавлением 20% раствора поваренной соли на 1 кг веса тела. Скорость введения - 100 мл жидкости за час. При постепенном развитии синдрома можно рекомендовать 5 мг кортизона на 1 кг веса. При необходимости добавляют ДОК по 2 мг в сутки с постепенным увеличением дозы препарата. Хороший эффект оказывают подкожные подсадки кристаллов (по 100-125 мг) ДОК, который очень медленно всасывается в кровь и поддерживает электролитное равновесие организма. При гипертензивных формах заболевания не следует давать больному ДОК и другие гормоны, усиливающие задержки натрия и воды. Достигается хороший эффект от применения кортизона или преднизолона. Нужно указать, что, если больные заболевают, или подвергаются хирургическому вмешательству, дозы гормонов рекомендуется увеличить, что особенно важно при сольтеряющих формах адреногенитального синдрома.

Приводим 2 случая врожденной дисфункции коры надпочечников: у девочки 6 лет с картиной ложного гермафродитизма и у мальчика 5 лет с macrogenitosomia praecos.

Первый случай:

Валя P., 6 лет, врожденный адреногенитальный синдром.
а - вид спереди; б - вид сбоку; в - резко гипертрофированный пенисообразный клитор

Валя P., 6 лет, поступила в детское отделение Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН 26/XII 1964 г. У ребенка неправильное строение половых органов, преждевременное оволосение в области лобка. Девочка родилась дома от второй нормально протекавшей беременности. При. рождении вес нормальный, клитор несколько увеличен. Девочка начала ходить с 18 месяцев; с 3 лет отмечен быстрый рост.

При поступлении рост 131 см, вес 25 кг 700 г. На коже имеются аспае vulgaris. На лобке - выраженное оволосение по мужскому типу. Изменений в строении скелета нет. Сердце - без особенностей, пульс 92 удара в минуту, хорошего наполнения, тоны сердца ясные. Артериальное давление 110/65 мм. Изменений внутренних органов не обнаружено. Клитор пенисообразный, длиной 3 см, эригированный. Уретра открывается в урогенитальный синус у корня клитора. Имеются labioruni scrotulae, в толще которых тестикулы не определяются. Ректально прощупана матка размером с чечевицу. Опухолей в малом тазу не определяется.

Данные рентгенологического исследования: форма и величина турецкого седла не изменены, костный возраст соответствует 12 годам.

После пробы с кортизоном, вводимым внутримышечно в течение 7 дней, суточное количество 17-кетостероидов снизилось до 5,5 мг, дегидроэпиандростерона - до 0,4 мг, 17-оксикортикостероидов - до 26,6 мг.

Больной был назначен преднизолон но 5 мг 2 раза в день и еще раз исследован гормональный профиль. Суточное количество 17-кетостероилов составляло 2,4 мг, 17-оксикортикостероидов - 3-2 мг, прегнандиола-1,7 мг, прегнантриола - 2,2 мг, дегидроэпиандростерона - 0,7 мг.

Девочка выписана 15 февраля 1965 г. Предписано постоянно принимать преднизолон по 5 мг 2 раза в день под контролем общего состояния, веса, артериального давления, содержания 17-кетостероидов в моче

Диагноз: врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром), простая вирильная форма.

Второй случай:
Вова Р., 5 с половиной лет, поступил 16/ХII 1964 г в детское отделение Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН с жалобами на ускоренное физическое и половое развитие. Мальчик родился крупным - вес 4550 г. До 4 лет ребенок развивался нормально, но в росте опережал своих сверстников, В возрасте 5 лет мать обратила внимание на увеличение половых органов; вскоре после этого появилось оволосение на лобке, значительно ускорился рост. За последний год вырос на 15 см.

При поступлении рост 129,5 см, что соответствует росту 9-летнего мальчика, вес 26 кг 850 г. Правильного телосложения. Артериальное давление 105/55 мм. Половой член большой, имеется нерезкое оволосение на лобке. Половые железы в мошонке. Левое яичко размером с грецкий орех, правое - с вишню. Дифференцировка костей кисти соответствует 12 годам.

Выделение с мочой за сутки 17-кетостероидов достигало 26,1 мг, 17-оксикортикостероидов - 2,4 мг, дегидроэпиандростерона - 1 мг.

Мальчику была проведена кортизоновая проба, которая показала снижение содержания 17-кетостероидов в моче до 9,2 мг за сутки.

На основании исследований был поставлен диагноз врожденной дисфункции коры надпочечников и назначено лечение преднизолоном. При лечении преднизолоном выделение 17-кетостероидов снизилось до 7 мг в сутки. Мальчик выписан с рекомендацией принимать преднизолон по 5 мг 1 раз в день под контролем веса, роста, артериального давления и гормонального профиля. Повторная консультация через 4 месяца.

Вниманию родителей! На нашем сайте открыт форум об адреногенитальном синдроме.